Журнал «Внутренняя медицина» 3(9) 2008

Час монотерапії закінчився, принаймні
для пацієнтів із групи високого ризику.
У XXI сторіччі комбінації змагаються
між собою.
G.L. Bakris

Незважаючи на великий досвід спостереження, значні досягнення в дослідженні механізмів патогенезу і, відповідно, велику кількість способів корекції, проблема артеріальної гіпертензії (АГ) на сьогодні не втрачає гостроти. За даними МОЗ 2006 року, в Україні зареєстровано 22 648 688 хворих на серцево-судинні захворювання, з них 7 600 000 — на ішемічну хворобу серця, 10 300 000 — на гіпертонічну хворобу, 48 564 — на гострий інфаркт міокарда, 117 199 — на інсульт.

Головна небезпека, пов’язана з АГ, полягає в ураженні головного мозку, серця й нирок. Ризик серцево-судинних ускладнень значною мірою визначається рівнем АТ і не залежить від інших факторів ризику. Відомо, що чим вищий АТ, тим більший ризик виникнення інфаркту міокарда, серцевої недостатності, інсульту. Все це спонукає до пошуку абсолютного розв’язання проблеми корекції АТ, що понад 100 років не дає спокою лікарям усього світу.

В історії вивчення АГ можна виділити кілька етапів:

І етап — 1905–1972 рр. Визначення небезпеки АГ і необхідності зниження АТ.

ІІ етап — 1972–1993 рр. Вивчення ефективності й безпечності способів лікування АГ. Встановлення бажаних цифр зниження АТ.

ІІІ етап — 1993 р. — теперішній час. Цільові рівні АТ. Якою є тактика лікування сьогодні?

Першими препаратами, що почали застосовуватися для зниження АТ, були похідні раувольфії. У 1931 р. індійські хіміки С. Сідікі і Р. Сідікі виділили з кореня рослини ряд алкалоїдів, а в 1944 р. інші учені, Г. Сен і Ч. Бозе, виявили в корені речовини, що знижують кров’яний тиск. Зацікавленість цією рослиною у клініцистів з’явилася в 1952 р. після повідомлення доктора Уїлкінса в Бостонському університеті про те, що зниження тиску відбувається в результаті зняття збудження з центральної нервової системи, що зазвичай супроводжує гіпертонічну хворобу.

Історія практичного застосування сечогінних препаратів нараховує понад 50 років. Перший тіазидний діуретик був синтезований у 1952 р. і вже через 4 роки був уведений у клінічну практику. Після інтенсивних лабораторних досліджень у 1963 р. був уперше застосований петльовий діуретик фуросемід. Останні десятиріччя в історії діуретиків ознаменовані появою тіазидоподібних діуретиків з новими фармакологічними властивостями (індапамід).

Еру β-блокаторів відкрив пропранолол, що увійшов до клінічної практики у 1964 р., коли B. Prichard і P. Gillam представили перші результати його використання у лікуванні АГ. І вже через чверть сторіччя J. Black був нагороджений Нобелівською премією за відкриття в цій області. β-блокатори пройшли тернистий шлях визнання, а сьогодні залишаються препаратами, що використовуються практично при всіх захворюваннях серця й судин.

Першим антагоністом кальцію (АК) став верапаміл, що був синтезований у 1961 р., а в кінці 1960-х років Fleckenstein описав механізм його дії. У той же час з’явилась і назва для нової групи лікарських препаратів — «антагоністи кальцію». У 1969 р. був синтезований ніфедипін, потім з’явився ділтіазем. У 1980-х роках популярність АК суттєво зросла, у першу чергу за рахунок упровадження форм АК тривалої дії.

Історія застосування інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) у лікуванні серцево-судинних захворювань нараховує близько чверті сторіччя. Її початок був пов’язаний із застосуванням каптоприлу. Вперше каптоприл був використаний для лікування АГ. У наступні роки були розроблені і впроваджені в клінічну практику інші ІАПФ.

У 1982 р. японські дослідники Y. Furukawa і співавт. показали, що похідні імідазолу можуть діяти як антагоністи пресорної дії ангіотензину II. У кінці 80-х — на початку 90-х років минулого сторіччя були синтезовані лікарські засоби, що мають специфічний вплив на ефекти активації РАС. Це блокатори АТ₁-ангіотензинових рецепторів, що діють як антагоністи ангіотензину II щодо AT₁-рецепторів. Це наймолодша група антигіпертензивних препаратів, яка ще шукає свою нішу в лікуванні серцево-судинної патології.

Перш ніж перейти до питань лікування, хочеться в кількох словах згадати про етіологію й патогенез захворювання. Основні патогенетичні механізми АГ демонструє мозаїчна теорія Ірвіна Пейджа, що розглядає захворювання не лише як хронічне підвищення АТ, але й як складний комплекс взаємопов’язаних гемодинамічних,  метаболічних і нейрогуморальних порушень. Практична цінність цієї теорії полягає в тому, що вона демонструє складність підбору єдиного, навіть найбільш сучасного препарату, що коригує порушення в усіх цих механізмах. Ситуація залишається складною, оскільки відсутні прогностичні критерії, що дозволяють визначити шлях розвитку АГ у конкретного пацієнта.

Для визначення загального ризику хворого враховуються такі клінічні показники (2007 Guidelines for the management of AH):

— наявність факторів ризику;

— субклінічне ураження органів;

— наявність цукрового діабету (ЦД);

— підтверджена патологія серцево-судинної системи або нирок (табл. 1).

Усе це має велике значення для визначення тактики лікування.

 Цільовий АТ — це те нове, що суттєво відрізняє сучасні стандарти антигіпертензивної терапії (табл. 2).

Визначення цільового АТ є результатом детального обстеження і врахування факторів ризику в конкретного пацієнта. Метою лікування хворих є досягнення нормальних показників АТ (нижче 140/90 мм рт.ст.). Найбільш доведена користь подальшого зниження АТ (нижче 130/80 мм рт.ст.) у хворих на цукровий діабет. У проспективному дослідженні MRFIT було доведено, що ризик розвитку фатальної ІХС найменший при вихідному діастолічному тиску нижче 75 мм рт.ст. і систолічному АТ нижче 115 мм рт.ст.

Зміна тактики терапії при її добрій переносимості рекомендується не раніше ніж через 4–6 тижнів. Тривалість періоду досягнення цільового АТ складає 6–12 місяців. Не допускається досягнення жорстких значень цільового АТ у короткий термін в осіб похилого віку з наростанням симптомів регіонарної недостатності, які раніше не отримували лікування, у хворих на ІХС та з церебральною патологією.

Основним методом виявлення підвищеного тиску залишається традиційне визначення АТ за методом М.С. Короткова, запропонованим ще в 1905 році. Домашнє вимірювання АТ має прогностичне значення, покращує прихильність хворого до лікування, дає додаткову інформацію про ефективність лікування, а також дозволяє виключити гіпертензію «білого халата». Щоденний контроль за АТ знижує ризик серцево-судинних захворювань на 20 %. Домашнє вимірювання АТ попереджає ризик раптової смерті значно надійніше, ніж вимірювання АТ у лікарнях і клініках. Ряд досліджень показали, що АТ, виміряний у домашніх умовах, на 10–15 мм рт.ст. нижчий від офісних показників.

У 80-х роках у клінічну практику було впроваджено амбулаторне моніторування АТ, що дозволяє визначити його рівень протягом робочого дня пацієнта і в нічний час. Важливим є той момент, що ураження органів-мішеней у хворих на АГ тісніше корелює з добовим чи середньоденним рівнем АТ, ніж із його одноразовим вимірюванням в умовах клініки. Недостатнє зниження АТ у нічний час є предиктором розвитку інсульту та інфаркту міокарда у хворих на АГ.

У табл. 3 наведені норми АТ залежно від способу вимірювання.

Головна мета лікування хворих на АГ — досягнення максимального зниження ризику серцево-судинних захворювань і смертності, що полягає в усуненні всіх ідентифікованих факторів ризику (зниження маси тіла, фізична активність, припинення паління, корекція ліпідного профілю, компенсація цукрового діабету, лікування асоційованих клінічних станів) та зниженні АТ до рівня цільового.

Згідно з рекомендаціями Європейського товариства гіпертензії і Європейського товариства кардіологів 2007 р., до препаратів І лінії у лікуванні АГ належать;

— тіазидні діуретики;

— антагоністи кальцію;

— ІАПФ;

— антагоністи рецепторів ангіотензину II;

— β-блокатори.

Слід відзначити, що порівняно з рекомендаціями 2003 року β-блокатори з ІІ позиції перемістилися на останню.

G. Mancia (Мілан, 2007) рекомендує перед початком антигіпертензивної терапії ідентифікувати хворих, схильних до діабету, використовувати діуретики в невеликих дозах і не комбінувати з β-блокаторами. Також зазначає, що діуретики і β-блокатори мають діабетогенну дію.

Показання для призначення певних класів антигіпертензівних препаратів (АГП) наведені в табл. 4.

Доведено, що монотерапія ефективна лише у 40–50 % хворих на м’яку форму АГ, у разі призначення двох препаратів результат досягається в 70 %, трьох — у 90 % випадків. Практично в усіх великих клінічних дослідженнях (SHEP, MAPHY, ALLHAT, INVEST, LIFE) цільовий рівень досягався при використанні двох і більше препаратів, особливо в разі поєднаної патології. Актуальність комбінованої терапії АГ обумовлена й іншими факторами, до яких можна зарахувати:

— нейтралізацію контррегуляторних механізмів, спрямованих на підвищення АТ;

— зменшення кількості візитів до лікаря;

— можливість більш швидкої нормалізації АТ без збільшення, а нерідко зі зниженням частоти небажаних явищ;

— часта потреба у групі високого ризику зниження АТ до низьких цільових значень;

— розширення показань для застосування.

Уперше комбінована терапія АГ застосовувалась у 1960 році. Це поєднання резерпіну, гіпотіазиду і гідралазину (ser-ap-es) і запропонований А.Л. Мясніковим депресин (резерпін 0,1 г + дізол 0,02 г + нембутал 0,05 г + гіпотіазид 25 мг).

У настановах JNC-I 1977 року антигіпертензивну терапію рекомендували починати з тіазидних діуретиків, а при їх недостатній ефективності — призначати засоби ІІ (резерпін, клонідин, пропранолол), ІІІ (гідралазин) і ІV (гангліоблокатори) кроків. Ця стратегія комбінованої терапії, підтверджена у класичних дослідженнях Адміністрації ветеранів (1967, 1970) уперше довела доцільність тривалого лікування АГ для запобігання її ускладненням. Пізніше зі збільшенням кількості препаратів І лінії тактика їх призначення стала більш вільною, і рекомендації щодо комбінованої антигіпертензивної терапії переважно обмежувалися визначенням доцільності поєднання двох препаратів із різних фармакологічних груп. Згідно з рекомендаціями Європейського товариства з гіпертензії і Європейського товариства кардіологів 2007 року, перевага надається діуретикам або їх поєднанню з іншими препаратами.

В еволюції підходів до комбінованої терапії АГ (А.Є. Багрій, 2006) можна виділити кілька кроків:

— крок I — комбінована терапія — другий (після монотерапії) етап лікування АГ. «Ранні» фіксовані комбінації;

— крок II — уточнення й розширення позицій комбінованої терапії. Фіксовані комбінації антигіпертензивних препаратів «нових» груп (ІАПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II з тіазидними діуретиками);

— крок III — сучасна комбінована антигіпертензивна терапія. Розквіт різноманітних фіксованих комбінацій. Фіксовані низькодозові комбінації.

Можливі комбінації різних АГП наведені на рис. 1.

У 2004 р. був опублікований алгоритм послідовного застосування антигіпертензивних препаратів залежно від віку, запропонований Британським кардіологічним товариством (табл. 5). У пацієнтів молодого й середнього віку (до 55 років) антигіпертензивну терапію рекомендують починати з ІАПФ або бета-блокаторів, а у пацієнтів віком від 55 років і більше — з антагоністів кальцію або діуретиків. На другому етапі лікування у хворих на АГ ІІ–ІІІ ступеня поєднують інгібітор АПФ або β-адреноблокатор з антагоністом кальцію або діуретиком. За необхідності на наступному етапі призначають інгібітор АПФ або β-адреноблокатор разом із діуретиком і антагоністом кальцію. У випадку рефрактерності до трикомпонентного лікування можна додати α-адреноблокатор або спіронолактон.

Комбінована терапія може проводитися в кількох варіантах:

— довільна комбінація двох і більше антигіпертензивних препаратів;

— фіксована комбінація двох АГП в одній таблетці (повнодозова комбінація);

— фіксована низькодозова комбінація двох АГП в одній таблетці.

Залежно від вихідного рівня АТ, наявності або відсутності ускладнень експерти Європейського товариства з гіпертензії (2007) пропонують починати лікування або з низької дози одного препарату, або з низькодозової комбінації двох препаратів. Якщо при обраній низькодозовій монотерапії не було досягнуто контролю рівня АТ, наступним етапом може бути перехід на низьку дозу іншого препарату, збільшення дози першого препарату (з більшою ймовірністю виникнення побічних ефектів) або перехід на комбіновану терапію. Якщо терапію почали з низькодозової комбінації, можна далі використовувати комбінацію препаратів у більших дозах або додати третій препарат у низькій дозі.

При виборі тактики лікування може допомогти правило 20/10: при перевищенні цільового рівня систолічного/діастолічного АТ на 20/10 мм рт.ст. і більше як стартову терапію необхідно розглядати комбінації двох препаратів. За наявності більш високого ризику цільових показників АТ слід досягати швидше, для чого починають з комбінованої терапії та скоріше збільшують дози засобів. Повнодозову комбіновану терапію АГ слід рекомендувати при АТ > 160/100 мм рт.ст. або у пацієнтів з АТ > 150/100 мм рт.ст. із супутнім ЦД, протеїнурією і хронічною нирковою недостатністю.

У лікаря часто виникає запитання: що краще — використовувати два гіпотензивних препарати (2 таблетки) чи фіксовані комбінації (2 компонента в одній таблетці)? Однозначно відповісти на це запитання не можна. Рішення потрібно приймати в кожному конкретному випадку. Відомими є такі переваги й недоліки комбінацій АГП (Ж.Д. Кобалава, 2005):

Переваги:

— простий і зручний режим прийому;

— спрощення рецептурного пропису;

— високий комплайєнс;

— зниження ризику використання нераціональних комбінацій;

— впевненість в оптимальному й безпечному дозовому режимі;

— зниження вартості.

Недоліки:

— фіксованість (незмінність) доз компонентів;

— обмеження в підборі компонентів;

— складність в ідентифікації небажаних явищ;

— незнання компонентів препарату.

Перші фіксовані низькодозові комбінації АГП з’явилися в кінці 90-х років, що стали новим етапом у розвитку комбінованої терапії. Це були комбінації, що не містили діуретика (АК + ІАПФ; дигідропіридиновий антагоніст Са²⁺ (ДГП АК) + ББ) або містили його в низьких дозах. Уже в 1997 році в переліку АГП у доповіді Об’єднаного національного комітету США (VI) було представлено 29 фіксованих комбінацій. У табл. 6 наведені торговельні назви й компоненти фіксованих АГП, що зареєстровані в Україні.

Згідно з сучасними даними, комбінації, що містять тіазидний діуретик (у дозі 12,5 мг для гідрохлортіазиду й вище) у «проблемних» хворих на АГ (з ЦД і метаболічним синдромом) повинні використовуватися з дуже великою обережністю.

При виборі АГП не слід забувати про вплив на фактори ризику.

Комбінована терапія не лише сприяє зниженню АТ, а й проявляє позитивний вплив на органи і системи, про що не слід забувати.

Незважаючи на прогрес у кардіології за останні 10 років, вихід Рекомендацій ЄТГ і ЄТК 2007 з лікування АГ, величезну кількість конференцій, можливість роботи з Інтернетом для отримання найсучасніших тенденцій у лікуванні, ситуація щодо застосування різних класів АГП в Україні залишається скрутною (табл. 7).

Останні клінічні дослідження, що завершилися, дають можливість зробити такі висновки:

— зниження підвищеного АТ до оптимального рівня важливіше за вибір препарату(ів), що для цього використовуються. Встановлений лінійний взаємозв’язок між зниженням систолічного АТ і зменшенням захворюваності і смертності від інсульту, ІХС та інших серцево-судинних захворювань;

— АГП 5 класів знижують смертність. До них належать діуретики, бета-блокатори, інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину II, антагоністи кальцію пролонгованої дії;

— можливі переваги АГП стосуються комбінованих і вторинних кінцевих точок. У цілому захворюваність і смертність залежать від рівня АТ;

— питання про індивідуальний вибір АГП залишається відкритим. Різниця залежить від віку, етнічної приналежності і супутніх захворювань. Можливо, є різниця серед препаратів за здатністю попереджувати інсульт, ХСН та ІХС;

— для досягнення цільового АТ необхідно використовувати 2 або 3 АГП!