Журнал «Внутренняя медицина» 3(9) 2008

Рак печінки є однією з найбільш поширених форм злоякісних пухлин і характеризується невпинним зростанням захворюваності — 10–30 нових випадків на 100 тис. населення на рік [15].

Захворюваність на рак печінки серед чоловіків посідає 5-те місце після раку легень, шлунка, передміхурової залози й колоректального раку і складає 13,06 на 100 тис. чоловік. Захворюваність на рак печінки серед жінок посідає 8-ме місце після раку молочної залози, шийки матки, колоректального раку, раку легень, шлунка, яєчника, тіла матки і складає 5,52 на 100 тис. населення.

Дуже складно діагностувати рак печінки, захворюваність на який в останні роки значно підвищилась i досягла 3 % від числа всіх розтинів. Це захворювання спричинює підвищення зловживання алкоголем, спадкові захворювання печінки, зростання частоти вірусних гепатитів В, С, D, хiмiзацiя народного господарства. Співвідношення метастатичного раку печінки й первинного становить 10 : 1. Первинний рак печінки розподіляється:

— на гепатоцелюлярний (гепатома), що виникає з печінкових клітин;

— холангiоцелюлярний, що розвивається з епітелію жовчних шляхів (холангiома);

— змішаний, що має клітини обох типів (холангiогепатома).

Гепатома зустрічається в 5 разів частіше за холангiому.

Класифікація пухлин печінки наведена в табл. 1 [8].

Гепатоцелюлярна карцинома

Епідеміологія. Частота гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК) в економічно розвинених країнах світу складає 1–5 %. Надзвичайно висока захворюваність (5 випадків на 100 тис. населення) на ГЦК спостерігається в Центральній і Північній Африці, Південно-Східній Азії та Китаї з максимальним її рівнем у республіці Мозамбік (50–60 випадків на 100 тис. населення на рік). Найменша поширеність ГЦК (менше 3 випадків на 100 тис. населення) встановлена в Північній Європі, Північній Америці та Австралії [5].

Відносна частота, за даними вітчизняних прозектур, коливається від 0,1 до 2,9 %. У 80 % випадків ГЦК — це цироз-рак печінки. Чоловіки хворіють у 4–10 разів частіше, ніж жінки. Середній вік хворих 30–50 років.

Етіологія і патогенез. Особливо висока ймовірність виникнення ГЦК:

— у хворих на цироз печінки, що сформувався на фоні хронічного вірусного гепатиту (ХВГ) С (60 % упродовж життя);

— у хворих на цироз печінки, що сформувався на фоні ХВГ В (50 % упродовж життя);

— у хворих на гемохроматоз (40 % упродовж життя);

— у хворих на цироз печінки, зумовлений алкоголем (30 % упродовж життя).

Патогенез ГЦК на молекулярному рівні до кінця не вивчений.

Виділяють такі патогенетичні механізми:

— мутація генів, що беруть участь у мутаційному контролі ДНК (множинні мутації р53-гена — супресора пухлини), клітинного циклу (р16, ген ретинобластоми-1), апоптозі або гальмуванні клітинного росту [11];

— інтеграція вірусу гепатиту В, що призводить до надлишкового синтезу НВх деформованого Pre S2/S протеїну [13];

— епігенетичні модифікації туморсупресорних генів — «глушіння генів» шляхом гіперметилювання [14, 17];

— НСV-інфекція, на фоні якої білок НСV-соrе підвищує проліферацію клітин [12];

— поєднання НВV- та НСV-інфекції, що за умов додаткового впливу алкоголю сприяє канцерогенезу [9];

— вплив афлотоксину — продукту обміну жовтого плісеневого грибка, що є канцерогеном [16].

Виділяють вузлові й дифузні форми росту первинного раку печінки, що на розтині має вигляд вузла чи конгломерату з декількох вузлів. Дифузний рак виникає на фоні цирозу печінки: ракові вузли при цій формі численні й розсіяні в паренхімі циротично видозміненої печінки.

Класифікація ГЦК

Згідно з морфологічною класифікацією, виділяють такі форми ГЦК:

— вузлову;

— масивну;

— дифузну.

Класифікація за системою TNM (1997)

Класифікація стосується лише ГЦК і холангіоцелюлярного раку.

Клінічна класифікація

T — первинна пухлина

Tx — недостатньо даних для оцінки первинної пухлини;

T0 — первинна пухлина не визначається;

T1 — солітарна пухлина до 2 см у найбільшому вимірі без інвазії в судини;

T2 — солітарна пухлина до 2 см у найбільшому вимірі з інвазією в судини або множинні пухлини;

T3 — солітарна пухлина понад 2 см у найбільшому вимірі з інвазією в судини або множинні пухлини, що обмежені однією долькою, будь-яка з них розміром понад 2 см у найбільшому розмірі з інвазією в судини або без неї;

T4 — численні пухлини більше ніж в одній печінковій дольці; або пухлина, що ушкоджує основну судину ворітної або печінкової вени; або пухлина(и), що безпосередньо поширюється на сегменти печінки, крім жовчного міхура; або пухлина(и) з перфорацією вісцеральної очеревини.

N — регіонарні лімфовузли

Nx — недостатньо даних для оцінки стану реґіонарних лімфовузлів;

N0 — відсутні ознаки ураження регіонарних лімфовузлів;

N1 — наявність метастазів у регіонарні лімфовузли.

M — віддалені метастази

Mx — недостатньо даних для визначення віддалених метастазів;

M0 — віддалені метастази не визначаються;

M1 — наявні віддалені метастази.

Патоморфологічна класифікація pTMN

Категорії pT, pN, pM відповідають категоріям T, N, M.

pN0 — матеріал для гістологічного дослідження після регіонарної лімфаденектомії повинен включати не менше 3 лімфовузлів.

G — гістологічна градація

Gx — ступінь диференціації не може бути визначений;

G1 — високий ступінь диференціації;

G2 — середній ступінь диференціації;

G3 — низький ступінь диференціації;

G4 — недиференційована пухлина.

Клінічна картина. Типовий первинний рак печінки характеризується прогресуючою слабкістю, значним схудненням. На початку захворювання з’являються відчуття тягаря й тиску в епiгастральнiй ділянці, часто постійний біль у правому підребер’ї. При прогресуванні хвороби біль підсилюється внаслідок розтягнення капсули, проростання пухлиною серозного покриву, навколишніх тканин i органів. Печінка швидко збільшується. Гепатомегалія й пухлина, що пальпується, належать до постійних ознак раку печінки. Збільшення печінки прогресує, її нижній край може знаходитися на рівні пупка. Він значно ущільнений, нерівний. На поверхні печінки часто пальпується невід’ємна від неї й рухома разом із нею при диханні пухлина. Жовтяниця, асцит i розширення поверхневих вен живота є віддаленими симптомами первинного раку печінки. Причиною жовтяниці є проростання пухлиною воріт печінки чи стиснення загальної жовчної протоки метастазами. Асцит розвивається внаслідок стиснення гілок ворітної вени пухлиною або її метастазами, тромбозу ворітної вени або дисемінації раку по черевній порожнині [4].

Цироз-рак печінки зумовлює раптову зміну клінічної картини цирозу з доброякісного перебігу в злоякісний. Виникає різкий біль у ділянці печінки, що значно збільшується за розмірами. З’являються жовтяниця, часті носові кровотечі, асцит, які резистентні до лікування.

А.I. Хазанов (1988) виділяє шість варіантів клінічного перебігу раку печінки: типовий гепатомегалiчний, цирозоподiбний, абсцесоподібний (гепатонекротичний), кiстозний, iктерообтурацiйний i замаскований [6].

1. Гепатомегалічний варіант (50 %). Спостерігається швидке збільшення печінки, значне її ущільнення, поява горбистості на ділянках, що доступні для пальпації. Хворих турбує біль у правому підребер’ї з іррадіацією в поперек, субфебрильна температура, метеоризм, зниження апетиту, незначна жовтяниця шкіри i слизових оболонок. Від появи яскравої клінічної картини до смерті хворого проходить у середньому 4,5 міс.

2. Цирозоподібний варіант (25 %). Відрізняється від гепатомегалiчного більш повільним прогресуванням без значного збільшення печінки. Біль у правому підребер’ї менший, нiж при гепатомегалiчному варіанті. У багатьох хворих відзначається резистентний до терапії асцит. До цирозоподiбного варіанту належать випадки, коли рак печінки не перевищує розмірів вузла 3х3х3 см. Незважаючи на малі розміри, пухлина тисне на великі гілки ворітної вени, спричинюючи значне порушення портального кровообігу. Середня тривалість життя з моменту виражених ознак захворювання — 10–11 міс.

3. Кістозний варіант (3–5 %). За клінічними проявами мало чим відрізняється від гепатомегалiчного варіанту, але перебігає значно повільніше. Характерна поява округлих дефектів накопичення при скануванні, комп’ютерній та ультразвуковій томографії. Середня тривалість життя з моменту виражених ознак захворювання — 10 міс.

4. Гепатонекротичний (абсцесоподібний) варіант (6–10 %). У хворих спостерігається висока температура, інколи тяжкий біль у правому підребер’ї, лейкоцитоз у периферичній крові. Гепатомегалія виражена. На розтині знаходять зони некрозу як у вузлах пухлин, так i поза межами їх у тканині печінки. Середня тривалість життя із моменту клінічних ознак захворювання — 4 міс.

5. Іктерообтураційний варіант (6–10 %). До особливостей цього варіанту належать ранній розвиток обтурацiйної жовтяниці, викликаної пухлиною, що повільно росте в межах воріт печінки, стискуючи загальну жовчну протоку. Через 2–3 міс. розвивається картина, характерна для гепатомегалiчної форми захворювання. Середня тривалість життя — 5 міс.

6. Замаскований варіант (6–10 %). Перші клінічні прояви пов’язані з ознаками, які викликані віддаленими метастазами пухлини печінки. Гепатомегалія, асцит, жовтяниця з’являються лише в термінальному періоді i не в усіх хворих. Середня тривалість життя — 3,5 міс. При ретельному спостереженні за хворим на цироз печінки діагноз раку печінки можна встановити на ранньому етапі, що призводить до зменшення частоти замаскованих форм.

Лабораторні дослідження. Дані функціонального обстеження хворих на гепатоцелюлярну карциному майже однакові для різних варіантів захворювання. Гіпохромна анемія й токсигенна зернистість еритроцитів, лейкоцитоз зі зсувом вліво, різко збільшена ШОЕ. У більшості хворих підвищується рівень α₁- і γ-глобулінів, фібриногену, активність лужної фосфатази (ЛФ) сироватки крові (I і II фракції ізоферментів підвищується при холангіоцелюлярному, а II і III фракції — при гепатоцелюлярному раку печінки).

При цирозі-раку печінки характерне прогресуюче наростання активності гамма-глутамілтранспептидази (ГГТП), загальної лактатдегідрогенази (ЛДГ) і ЛДГ-5 сироватки крові. У 78–88 % хворих підвищена активність ЛФ i амінотрансфераз. Сканографiя показує дефекти накопичення ізотопу у 80 % хворих.

Значну діагностичну цінність дає дослідження α-фетопротеїну (АФП вище 1000 нг/мл, у нормі відсутній) — специфічний імунологічний тест для первинного раку печінки. Рівень АФП значно підвищений у хворих на первинну ГЦК у 80 % випадків і корелює з розміром пухлини [2].

Метастази раку печінки часто з’являються в самій печінці, лімфатичних вузлах, легенях, плеврі, очеревині, нирках, підшлунковій залозі. Їх знаходять у 50–70 % хворих. Метастазування здійснюється по кровоносних судинах, через лімфу i завдяки прямому інфільтративному росту.

Критерії діагностики ГЦК (Х.Е. Блюм, 2005)

1. Гістологічні зміни.

2. Неінвазивні критерії (лише у хворих на цироз печінки):

а) методи променевої діагностики — збіг результатів двох методів (ультрасонографії (УСГ), спіральної комп’ютерної томографії, магнітно-резонансної томографії  або ангіографії);

б) комбінація критеріїв — встановлення при променевій діагностиці осередкового утворення діаметром понад 2 см з артеріальною гіперваскуляризацією.

3. Показники АФП > 400 нг/мл [1].

Згідно з рекомендаціями Європейської асоціації з вивчення печінки (2000), стратегія скринінгу ГЦК включає визначення рівня АФП і проведення ультразвукового дослідження печінки кожні 6 місяців [10].

Із позиції сучасних підходів до діагностики необхідна інтегральна оцінка функції печінки у хворих на гепатоцелюлярну карциному, що включала б набори «знакових» тестів біохімічного ряду або поєднувала б їх із клінічними даними щодо стану пацієнта. Найбільш оптимальною є шкала CLIP (The Cancer of the Liver Italian Program) (табл. 3), що включає клінічні, ультрасонографічні, біохімічні та морфологічні критерії [7].

Шкала CLIP є прогностичною і заснована на ряді клінічних і морфологічних критеріїв, включає в себе шкалу Child-Pugh. Низькі бали характеризують кращий стан хворих.

Диференціальна діагностика проводиться із вторинними метастазами пухлини печінки. За клінічними ознаками вторинна злоякісна пухлина в більшості випадків подібна до первинної. Діагностика значно полегшується, якщо знайдено первинний осередок. Вторинні ураження печінки можуть викликати проростання в неї злоякісних пухлин сусідніх органів — жовчного міхура, шлунка, ободової кишки. При розпаді проростаючих у печінку ракових вузлів клінічна картина подібна до абсцесу печінки. Метастатичне пухлинне ураження печінки спочатку викликає незначні зміни функціональних проб печінки, але чим більша пухлина i чим довше існують метастази в печінці, тим значиміші зміни функціональних тестів. Виникнення при цьому різних форм холестазу й судинні розлади значно змінюють функціональні характеристики печінки. Метастатичні ураження печінки за клiнiко-функцiональною характеристикою розподіляються на малі (дрібні поодинокі метастази), середні (за об’ємом та масою печінка збільшена приблизно в 1,5 раза) i значні (за об’ємом та масою печінка збільшена в 2 рази і більше) ураження печінки.

При метастатичному раку печінки показники активності ГГТП, ЛФ, аспартатамінотрансферази (АсАТ), ЛДГ не відрізняються від даних, установлених у хворих на ГЦК, однак висока концентрація АФП спостерігається як виняток [3]. З метою встановлення діагнозу метастатичної карциноми печінки хворих необхідно ретельно обстежити, призначивши фіброезофагогастродуоденоскопію, ректороманоскопію, іригоскопію, колоноскопію, рентгенографію органів грудної клітини, УСГ підшлункової залози та нирок, огляд молочних залоз та мамографію в жінок, консультацію уролога та гінеколога.

Виражені зміни функціональних проб спостерігаються при середніх i значних об’ємах ураження. Значна гiпербiлiрубiнемiя за наявності жовтяниці більш характерна для пухлин воріт печінки i позапечінкових жовчних шляхів, ніж для ураження самої печінки. При ураженні тканини самої печінки частіше спостерігається незначна й постійна гiпербiлiрубiнемiя (у 1,8–2 рази вища за норму) з періодичним переважанням кон’югованої фракції. Можливо, цією легкою й нестійкою гiпербiлiрубiнемiєю й пояснюється жовтий відтінок шкіри, що спостерігається у хворих із розвинутою карциномою печінки. Приблизно в половини хворих зафіксовані цитолiтичний та гепатодепресивний синдроми. У 90 % хворих із метастатичним ураженням печінки II та III ступенів спостерігається імунозапальний синдром. Різко збільшується α-фракцiя, потiм γ-фракцiя, при появі жовтяниці спостерігається підвищення рівня β-глобулiнів. Зростання осадових проб, величина яких дуже рухома i може змінюватися протягом кількох днів, досягає інколи 140 одиниць. Підвищення активності лужної фосфатази вважається патогномонічним як для первинного, так i для метастатичного раку.

Отже, рання діагностика ГЦК та її скринінг базуються на трьох головних складових: методах променевої діагностики, результатах лабораторних досліджень, гістологічних даних.

Лікування. Основним методом лікування раку печінки є комбінована терапія, яку складає радикальне хірургічне втручання й хiмiотерапiя.

1. Хірургічні способи лікування включають резекцію у формі сегментектомії, часткової гепатектомії, гемігепатектомії, трансплантації печінки. Ортотопічна трансплантація печінки має переваги, однак обмежується недостатністю донорів. У період очікування трансплантації пухлина в пацієнта може прогресувати. 5-річна виживаність після трансплантації складає 70 % при частоті рецидивів — 15 %.

Основні критерії відбору для трансплантації:

— один осередок пухлини розміром менше 5 см або три осередки пухлини розміром менше 3 см;

— відсутність позапечінкових проявів.

2. Черезшкірні ін’єкції етанолу. Ефективність складає 80 % і більше за умов спеціального відбору пацієнтів (наявність не більше трьох осередків пухлини з максимальним діаметром до 3 см). Крім етанолу, застосовуються ін’єкції оцтової кислоти, гарячого розчину натрію хлориду.

3. Методи термічного впливу:

— радіочастотна термоабляція;

— індукована високочастотними хвилями термотерапія (НіТТ);

— лазеріндукована термотерапія (LiTT).

4. Трансартеріальна хіміотерапевтична емболізація.

З огляду на переважно артеріальний тип кровопостачання ГЦК, після селективної катетеризації a.hepatica вводиться ліпіодол — масляна контрастна речовина, що накопичується пухлинними клітинами, змішаний із хіміотерапевтичними засобами (мітоміцин, епірубіцин).

5. Внутрішньоартеріальне введення ¹³¹J і ліпіодолу.

6. Медикаментозна терапія:

— застосування IFN-α неефективне;

— тимостимулін (α₁-тимозин) стимулює Т-клітини й ефективний у комбінації з трансартеріальною хіміотерапевтичною емболізацією;

— талідомід і мегестрол.

7. Променева терапія неефективна.

8. Генна терапія (генетична імунотерапія, генна заміна і пригнічення онкогенів).

Холангіокарцинома

Відносна частота складає 7–10 % (на Далекому Сході — 20 %) від злоякісних пухлин. Віковий пік — 60–70 років.

Етіологія

1. Паразитарні захворювання та глистові інвазії (амебіаз, шистосомоз, опісторхоз).

2. Уродженні захворювання (фіброз печінки, полікістоз).

3. Вторинний біліарний цироз.

Виділяють 2 варіанти росту пухлини:

— периферичний — уражуються обидві частки печінки. Клінічна картина: біль у верхніх відділах живота, анорексія, загальна слабкість, схуднення;

— центральний — якщо пухлина локалізується в ділянці воріт печінки, одними з перших симптомів є жовтяниця, гепатомегалія, спленомегалія.

Діагностика. Гіпербілірубінемія, значне підвищення активності ЛФ та інших ферментів холестазу. АФП негативний. Сцинтиграфія з технецієм, золотом не інформативна. Ангіографія малоінформативна, оскільки пухлина аваскулярна. Середня тривалість життя хворих — 4–6 місяців.

Лікування при холангіокарциномі периферичного типу аналогічне гепатоцелюлярній карциномі. Радіотерапія покращує симптоматику, тривалість життя збільшується лише до 1–2 років.

Профілактика раку печінки

1. Первинна:

— виключення токсичних речовин (алкоголь, особливо у хворих на ХВГ С);

— універсальна вакцинація проти гепатиту В;

— попередження інфікування HCV;

— своєчасне розпізнавання спадкових захворювань печінки (гемохроматозу і т.п.);

— раннє та ефективне лікування усіх форм хронічної гепатопатії;

— оцінка ефективності терапії IFN-α у хворих на ХВГ В і ХВГ С. У хворих на ХВГ С без ознак цирозу печінки або з наявністю цирозу класу А за Чайдом — Пью IFN-α знижує частоту ГЦК на 50 % (V.F. Weizsdcker et al., 2002).

2. Вторинна — попередження рецидивів ГЦК:

— внутрішньоартеріальне введення ліпіодолу, міченого радіоактивним йодом;

— пероральне приймання ациклічного ретиноїду поліпренової кислоти;

— застосування IFN-β;

— імунотерапія із застосуванням аутологічних лімфоцитів, активованих ex vivo IL-2.