Журнал «Внутренняя медицина» 3(9) 2008

Лейкоз (лейкемія) характеризується заміщенням нормального кістковомозкового кровотворення клональними проліфератами, що складаються з менш диференційованих і функціонально неактивних клітин. За перебігом захворювання лейкози традиційно поділяють на гострі й хронічні, а за морфологією злоякісних клітин — на мієло- та лімфолейкози.

Хронічний мієлолейкоз, або хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ), — пухлинний процес, що виникає з клітин — попередників мієлопоезу, проліферація та диференціювання яких спричинює розширення паростків кровотворення, представлених переважно зрілими й проміжними формами. Захворюваність на ХМЛ становить 1–1,5 випадка на 100 000 населення на рік (15–20 % від усіх випадків гемобластозів у дорослих) [1]. Хворіють переважно люди середнього віку: пік захворюваності припадає на вік 30–50 років, близько 30 % становлять хворі віком понад 60 років. Чоловіки хворіють дещо частіше за жінок (співвідношення 1 : 1,5) [2].

Пусковим моментом у розвитку ХМЛ є мутація, що виникає в поліпотентній гемопоетичній стовбуровій клітині. Основу мутації становить перехресна транслокація хромосомного матеріалу між 9-ю та 22-ю хромосомами з утворенням філадельфійської хромосоми (Ph-хромосоми). У результаті перенесення генетичного матеріалу на 22-й хромосомі утворюється злитий ген BCR-ABL, продукт якого — білок р210, що є тирозинкіназою з підвищеною активністю [3]. Тирозинкінази — ензими, що каталізують перенесення фосфату від АТФ до тирозину на специфічних клітинних білках, які беруть участь у передачі регулюючих сигналів до ядра клітини [4].Отже, вони беруть участь у регуляції сигнальних шляхів, відповідальних за клітинний ріст, активацію, диференціювання, адгезію та апоптоз. Поява BCR-ABL-тирозинкінази в гемопоетичних попередниках призводить до порушення нормального функціонування клітини та її злоякісної трансформації. З часом клітини, що містять патологічний білок р210, витісняють нормальні стовбурові клітини.

Діагностика. Ознаки, що дозволяють установити попередній діагноз ХМЛ, — гіперлейкоцитоз і спленомегалія. У мазках периферичної крові спостерігається переважання зрілих гранулоцитів, еозинофілія, базофілія (еозинофільно-базофільна асоціація); анемія легкого ступеня; тромбоцитоз у хронічній фазі. Діагноз підтверджують такі ознаки: мієлоїдна гіперплазія кісткового мозку в початковій стадії та бластоз у стадії бластного кризу (при дослідженні мієлограми); наявність аномальної хромосоми-маркера (Ph-хромосоми) в кістковомозкових клітинах-попередниках та виявлення низького рівня лужної фосфатази нейтрофілів (2–4 од. при нормі 8–80 од., за Keploy) периферичної крові [5].

В основі класифікації ХМЛ лежать клініко-гематологічні ознаки, що визначаються у хворого в період встановлення діагнозу [6].

Виокремлюють 3 стадії ХМЛ:

— хронічну (розгорнуту), що характеризується проліферацією переважно гранулоцитарного паростка гемопоезу з частковим порушенням дозрівання клітин: у периферичній крові — лейкоцитоз (50–100 × 10⁹/л) зі зсувом лейкоцитарної формули вліво до мієлоцитів та метамієлоцитів; часто збільшена кількість базофілів та еозинофілів;

— перехідну (фаза акселерації), що характеризується розвитком резистентності до монотерапії, що проводиться, і появою ознак прогресування лейкозу (зростання лейкоцитозу, збільшення відсотка незрілих форм гранулоцитів, зокрема бластних клітин, підвищення кількості тромбоцитів або не пов’язана з лікуванням тромбоцитопенія, базофілія, прогресуюча спленомегалія, анемія, наростання симптомів інтоксикації, зокрема гарячки нез’ясованого генезу). До цього часу немає єдиних критеріїв оцінки фази акселерації. Найчастіше використовуються критерії, запропоновані Н. Kantarjian et al. [7]. Фаза акселерації встановлюється за наявності у хворого хоча б однієї з наступних ознак: наявність у периферичній крові/кістковому мозку бластних клітин до 10–29 %; сума бластів та промієлоцитів > 30 %; кількість базофилів у крові > 20 %; тромбоцитопенія < 100 × 10⁹/л, не пов’язана з терапією; збільшення розмірів селезінки в процесі терапії (більше ніж на 10 см); додаткові хромосомні аномалії (додаткова Ph-хромосома, трисомія 8-ї пари, ізохромосома 17 та ін.). Тривалість фази акселерації становить 6–8 місяців;

— термінальну (фаза бластної трансформації, або бластний криз), що встановлюється за наявності в периферичній крові або в кістковому мозку бластних клітин більше 30 % або за умови появи екстрамедулярних вогнищ кровотворення (окрім печінки й селезінки). Середня тривалість цієї стадії — 3–6 місяців.

Встановлено, що найбільш значущими несприятливими ознаками для прогнозування виживаності при ХМЛ є: розміри селезінки > 5 см з-під краю реберної дуги; частка бластних клітин у крові > 3 % та/або кістковому мозку > 5 %; рівень гемоглобіну < 100 г/л; частка еозинофілів у крові > 4 % [6].

Прогноз перебігу ХМЛ визначається за числом несприятливих ознак: 0 ознак — низький, 1–2 ознаки — проміжний, 3 і більше ознак — високий ризик [1]. Медіана виживаності залежить не тільки від кількості несприятливих ознак, але й від відповіді на терапію та методу лікування (моно- та поліхіміотерапія, інтерферон-α у різних дозах).

Методи терапії в ранній хронічній стадії ХМЛ:

I. Нетрансплантаційні методи лікування (розташовані в порядку зниження ефективності):

— іматиніб мезилат (глівек);

— інтерферон-α;

— хіміотерапія (бусульфан/гідроксисечовина).

II. Трансплантація кісткового мозку.

Усі існуючі методи лікування та препарати (іматиніб мезилат, інтерферон-α), хіміотерапія, а також трансплантація автологічного та алогенного кісткового мозку є максимально ефективними в пацієнтів із ранньою хронічною фазою ХМЛ (менше 12 місяців від моменту виявлення захворювання) [8]. Мета терапії — отримання повної цитогенетичної відповіді та досягнення мінімального рівня залишкової хвороби, що визначаються на підставі цитогенетичних і молекулярних методів дослідження.

Критерії гематологічної ремісії (оцінюється за кількістю лейкоцитів у периферичній крові й вираженістю спленомегалії): повна — кількість лейкоцитів менша за 9 × 10⁹/л, нормалізація формули, відсутність спленомегалії; часткова — кількість лейкоцитів менша за 20 × 10⁹/л, спленомегалія персистує; відсутність ремісії — рівень лейкоцитів понад 20 × 10⁹/л, стійка спленомегалія [9]. Критерії цитогенетичної відповіді (визначається за відсотком Ph-позитивних клітин, що виявляються в кістковому мозку): повна — Ph-позитивні клітини відсутні; велика — Ph- позитивних клітин менше ніж 35 %; мала — Ph-позитивні клітини на рівні 35–95 %; відсутність відповіді — Ph-позитивних клітин понад 95 % [10].

Хіміотерапія при ХМЛ. Перевага надається гідроксисечовині, оскільки цей препарат має значно менш виражену мутагенну дію, ніж інші [11]. Гідроксисечовина (гідреа, літалір) призначається як перший препарат практично всім хворим на ХМЛ для зменшення маси пухлини на період обстеження (дослідження каріотипу) та вирішення питання про подальшу тактику лікування (планується трансплантація кісткового мозку, терапія іматинібом або інтерфероном-α). При лікуванні гідроксисечовиною кількість лейкоцитів знижується поступово й повільно, відповідно зменшується селезінка. При зниженні кількості лейкоцитів у крові дозу гідроксисечовини зменшують: при лейкоцитозі 40–100 × 10⁹/л призначають 40 мг/кг, при 20–40 × 10⁹/л — 30 мг/кг, при 5–20 × 10⁹/л — 20 мг/кг щодня. Приймання препарату повинно бути регулярним, оскільки навіть при короткочасній його відміні рівень лейкоцитів у циркуляції знову швидко підвищується. З огляду на передумови необхідності збереження мінімальної пухлинної маси кількість лейкоцитів у крові доцільно підтримувати на рівні 3–7 × 10⁹/л, для чого доречно використовувати підтримуюче лікування гідреа в дозі 10 мг/кг щодня (1–2 капсули на день).

Дозування протипухлинних препаратів залежно від стадії ХМЛ

I стадія: за відсутності симптомів на фоні стабільного лейкоцитозу, що не перевищує 40–50 × 10⁹/л, гідроксисечовина призначається в дозі 10–20 мг/кг маси тіла. Можливо призначення бусульфану (мієлосану) — 4 мг/добу всередину з подальшою корекцією дози до досягнення вмісту лейкоцитів у крові 20 × 10⁹/л; підтримуюча доза — 2–4 мг/добу один раз на 7–10 днів.

II стадія: доза гідроксисечовини — 40–50 мг/кг маси тіла на 2–3 приймання щодня до зниження вмісту лейкоцитів; підтримуюча доза — 10–15 мг/кг/добу.

III стадія: використовують комбінацію препаратів, що застосовуються при гострому лейкозі (вінкристин та преднізолон, цитарабін та даунорубіцин).

У фазі акселерації призначається комбінація 6-меркаптопурину й метотрексату. При неефективності хіміотерапії або при вираженій спленомегалії в пацієнтів у термінальній стадії проводиться променева терапія селезінки. Лікування бластних кризів проводять подібно до лікування гострого мієлобластного лейкозу. Термінальну стадію слід лікувати активно, оскільки в деяких хворих навіть на цій стадії при сучасних методах терапії вдається домогтися ремісії й подовжити життя на 10–12 місяців [12].

Упровадження у 80-х роках минулого сторіччя до клінічної практики препаратів інтерферону-α (ІФ-α) відкрило еру біологічного (нецитостатичного) лікування ХМЛ. Уперше при застосуванні нетрансплантаційного підходу з’явилася можливість у значній кількості випадків досягти вираженого пригнічення Ph-noзитивного клона. Після початку широкого використання рекомбінантних інтерферонів проведено безліч досліджень, у тому числі й сім рандомізованих, що підтвердили перевагу ІФ-α перед хіміотерапією в ранній хронічній стадії. Метааналіз усіх рандомізованих досліджень чітко показав, що застосування ІФ-α дозволяє збільшити терміни виживаності порівняно з хіміотерапією: рівень п’ятирічної виживаності при монохіміотерапії становив 46 і 34 % для гідроксисечовини та бусульфану відповідно, при терапії інтерфероном — 57 % (р = 0,0001).

На підставі багаторічного досвіду застосування ІФ-α зроблено такі висновки [13]:

— Найбільша ефективність препаратів ІФ-α відзначаться при їх призначенні в ранній хронічній стадії ХМЛ, що визначається за частотою отримання цитогенетичної відповіді. У фазі акселерації та бластного кризу ефективність терапії ІФ-α не доведена.

— При терапії ІФ-α встановлений тісний взаємозв’язок рівня цитогенетичної відповіді з виживаністю, що дозволило вважати цитогенетичну відповідь первинним маркером ефективності терапії.

— Оптимальною є доза ІФ-α 5 млн МО щодня. При застосуванні нижчих доз частота досягнення великої цитогенетичної відповіді вірогідно нижча.

Лікування продовжують при отриманні повної гематологічної відповіді до 6 місяців, часткової цитогенетичної відповіді — до 12 місяців і повної цитогенетичної відповіді — через 2 роки терапії. Оптимальна тривалість лікування не з’ясована [14, 15]. З метою підвищення частоти, якості й термінів тривалості відповіді та виживаності в клінічній практиці використовується лікування ІФ-α в поєднанні з малими дозами цитозару.

Опис методу сполученої терапії інтерфероном-α і малими дозами цитозару. Після зниження рівня лейкоцитів у крові менше ніж 10 × 10⁹/л на фоні приймання гідроксисечовини (гідреа) починається підшкірне введення ІФ-α в поступово зростаючих дозах: у 1–3-й день вводиться 3 млн MО/добу, 4–6-й день — 6 млн MО/добу, 7–8-й день — 9–10 млн MО/добу щодня підшкірно не менше 8 тижнів. Із збільшенням дози ІФ-α поступово відміняється гідреа. Терапію ІФ-α продовжують до досягнення повної гематологічної ремісії, не більше 18 місяців [16]. При повній гематологічній ремісії лікування продовжують у дозі 9 млн MО/добу (оптимальна доза) або 9 млн MО тричі на тиждень (мінімальна доза) до досягнення цитогенетичної ремісії [17].

Через 3 тижні після початку лікування ІФ-α призначається цитозар по 10 мг/м² двічі на день підшкірно протягом 10 днів поспіль кожного місяця [2]. При недостатній ефективності комбінованої терапії (відсутність повної ремісії — лейкоцитоз > 10 × 10⁹/л) частка цитозару може бути збільшена до 15 мг/м² двічі на день або препарат вводиться по 14 днів кожного місяця. Терапію цитозаром відміняють після досягнення повної цитогенетичної відповіді, а також при розвитку негематологічної токсичності 2-го або 3-го ступеня за шкалою NCI/NIH (Центр клінічних досліджень Національного інституту Канади з вивчення раку) тривалістю більше 2 міс. При поганій переносимості цитозару для збереження повної клініко-гематологічної ремісії (кількість лейкоцитів менша за 8 × 10⁹/л) припустимим є приймання гідреа (1–2 г на добу) [16].

Побічні ефекти ІФ-α поділяють на ранні — грипоподібний синдром (гарячка, озноб, м’язові болі, головний біль, анорексія, нудота, болі в попереку) і пізні, що виникають при тривалому лікуванні (різні типи невропатії, зміна свідомості, порушення функціональних проб печінки, алопеція). Немолоді хворі гірше переносять інтерферонотерапію, що вимагає зменшення дози препарату. При тривалому лікуванні ІФ-α часто спостерігається так звана психоастенічна тріада: депресія, підвищена стомлюваність і безсоння (у 15 % хворих). У таких ситуаціях хворим показано призначення невеликих доз амітриптиліну (12,5–50,0 мг) на ніч. При збереженні поганої нейропсихологічної переносимості, особливо у випадках появи суїцидальних думок, лікування повинно бути перерване. Необхідно відзначити, що в окремих хворих описано розвиток ревматоїдного артриту, системного червоного вовчака, гіпотиреозу та порушення функції нирок.

Частота розвитку побічних ефектів при лікуванні ІФ-α, як і ефективність лікування, залежить від дози препарату. При зниженні дози відзначається швидке припинення зазначених побічних явищ.

Допоміжна терапія при лікуванні ІФ-α. У разі розвитку у хворого грипоподібного синдрому може бути рекомендоване приймання парацетамолу або інших антипіретиків (виняток становлять блокатори синтезу простагландинів: аспірин, ібупрофен, індометацин). Для профілактики та/або зменшення гарячки парацетамол призначають у дозі 0,5–1 г за 1 годину до і через 1 годину після введення ІФ-α аж до вироблення толерантності до нього.

З урахуванням виникнення у 2–4 % хворих бронхоспазму, артеріальної гіпотонії або різних алергічних реакцій при первинному застосуванні ІФ-α рекомендується перші 3–5 ін’єкцій препарату здійснювати під наглядом лікаря-куратора з подальшим двогодинним контролем за станом пацієнта.

Для вирішення питання про ефективність і своєчасну корекцію терапевтичної тактики оцінка кістковомозкового кровотворення з цитогенетичним дослідженням проводиться кожні 6 місяців лікування.

Вибір ІФ-α. До цього часу в літературі немає відомостей про те, що застосування препаратів реаферон (Росія) і реальдирон (Литва) сприяє отриманню великої й повної цитогенетичної відповіді, що є запорукою підвищення тривалості життя у хворих на ХМЛ.

Інтрон А (рекомбінантний ІФ α-2b, і роферон-А (рекомбінантний ІФ α-2а — найбільш часто використовувані у світовій практиці препарати ІФ-α. Проте при призначенні роферону-А частіше відзначено утворення нейтралізуючих антитіл, що може сприяти зниженню його ефективності. Це пов’язано з тим, що ген ІФ α-2а не входить до складу генома людини на відміну від гена ІФ α-2b, присутнього в ньому [16, 17].

Критерії резистентності до ІФ-α. Первинна резистентністъ:

— Гематологічна: відсутність повної ремісії до 3 міс. лікування.

— Цитогенетична: Рh+-клітини > 35 % через 12 міс. лікування, відсутність повної відповіді до 24 міс. терапії.

Вторинна резистентністъ (рецидив на фоні лікування):

— Гематологічна: збільшення кількості лейкоцитів > 20 × 10⁹/л, поява мієлоцитів або бластних клітин у циркуляції, збільшення селезінки.

— Цитогенетична: втрата повної або великої цитогенетичної відповіді, а також збільшення відсотка Рh⁺-клітин більше ніж на 30 %.

Останнім часом застосовується новий препарат іматиніб (глівек STI-571) — інгібітор протеїнтирозинкінази (BCR-ABL-тирозинкінази) — аномального ферменту, продукованого Ph-хромосомою при ХМЛ. Препарат інгібує проліферацію та індукує апоптоз BCR-ABL-позитивних пухлинних клітин [18]. Застосування препарату призводить до повної ремісії захворювання без ерадикації пухлинного клона [6]. Іматиніб призначається всередину в хронічній фазі — 400 мг/добу; у фазі акселерації та бластного кризу ХМЛ — 600 мг/добу. Підвищення дози до 800 мг/добу (по 400 міліграмів двічі на добу) можливе при прогресуванні захворювання, недостатньому гематологічному ефекті протягом 3 міс. терапії та відсутності побічних ефектів [19]. Зниження дози іматинібу менше ніж 300 мг недоцільне, оскільки в крові концентрація препарату нижча за терапевтичну, але це може сприяти появі резистентних клонів. При розвитку ускладнень доцільно робити перерви в прийманні препарату до ліквідації ускладнень та повертатися до початкової дози 400–600 міліграмів [12].

Терапія іматинібом ефективна при всіх стадіях ХМЛ [7]. Максимальна результативність препарату за ступенем пригнічення Рh⁺-клона клітин показана при призначенні його в ранній хронічній стадії захворювання. При призначенні іматинібу як терапії першої лінії частота повних цитогенетичних відповідей через 12 міс. лікування значно більше (79–95 %), ніж у хворих, резистентних до ІФ-α (40–60 %) [14].

Порівняльна оцінка результатів монотерапії іматинібом і комбінованої терапії ІФ-α та цитозаром у хронічній фазі ХМЛ у міжнародному рандомізованому дослідженні IRIS (International Randomized Study of Interferon versus STI571) [20], до якого було залучено 1106 хворих, показала перевагу монотерапії іматинібом порівняно з лікуванням ІФ-α та цитозаром за частотою гематологічних (98 проти 76 %), повних цитогенетичних (76 проти 14 %) і великих молекулярних (39 проти 2 %) ремісій. Доведено вірогідне збільшення виживаності без прогресії в пацієнтів, які отримували іматиніб, порівняно з комбінованою терапією ІФ-α та цитозаром (93 проти 76 %). Через 42 міс. терапії іматинібом по 400 мг загальна виживаність становила 91 %. Безрецидивна виживаність у групі хворих, що досягли повної цитогенетичної й великої молекулярної відповіді, становить 98 проти 75 % у хворих без повної цитогенетичної відповіді.

Отже, до початку терапії іматинібом проводиться цитогенетичне дослідження кісткового мозку та підтвердження діагнозу Ph+ ХМЛ, і лише після отримання результатів каріологічного дослідження починається лікування іматинібом. До отримання результатів дослідження кісткового мозку та вирішення питання про забезпечення іматинібом доцільно проводити лікування гідроксисечовиною (гідреа). Наступне питання, яке необхідно вирішити, — можливість тривалого забезпечення препаратом (постійне приймання препарату!).

Перспективні напрямки в лікуванні ХМЛ — застосування препаратів дазатиніб (BMS-354825) і нілотиніб (AMN 107) — представників класу інгібіторів тирозинкіназ. Дазатиніб (BMS-354825) не тільки зв’язується з активною (відкритою) частиною ABL-тирозинкінази, але й інгібує родину SRC-кіназ. У доклінічних дослідженнях виявлено, що його активність у 300 разів перевищує активність іматинібу [21]. Терапія дазатинібом у хворих у хронічній фазі ХМЛ при резистентності або непереносимості іматинібу дозволила одержати повну гематологічну ремісію в 90 % випадків [22].

Нілотиніб (AMN 107) має більшу спорідненість з ABL-кіназою та більшу вибірковість щодо неї, ніж іматиніб. Він також у 20–50 разів активніший проти чутливих до іматинібу клітинних ліній і в 3–7 разів — проти резистентних [8]. Попередні підсумки II фази міжнародного багатоцентрового дослідження, до якого було залучено 67 хворих у хронічній фазі ХМЛ, у яких терапія іматинібом була неефективною: у 83 % хворих досягнута повна гематологічна ремісія, а цитогенетична відповідь — у 43 % хворих [23]. У фазі акселерації з 22 пацієнтів, що одержали лікування AMN 107, гематологічна й цитогенетична відповіді одержані в 64 і 25 % хворих відповідно [24].

У розгорнутій стадії ХМЛ доцільна трансплантація кісткового мозку. Використовується алогенна трансплантація кісткового мозку від сумісного донора, переважно від родича хворого. Оптимальним терміном мієлотрансплантації є перший рік від початку захворювання [3] . У деяких роботах описано досягнення ремісії при проведенні трансплантації кісткового мозку в фазі акселерації, а також у термінальній стадії при сполученні з інтенсивною терапією [1]. Разом з алогенною трансплантацією кісткового мозку досить часто застосовують автотрансплантацію стовбурових клітин крові, одержаних від даного хворого в стадії ремісії [2].

Хронічний лімфолейкоз, або хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ), — пухлинне захворювання, що виникає з CD5’-позитивних В-клітин (експресують CD19, CD20, CD22, CD23) і первинно уражає кістковий мозок. Засновники клонів пухлинних клітин в 96 % випадків — попередники В-лімфоцитів. Основна функція В-лімфоцитів — забезпечення гуморального імунітету. Кінцева стадія розвитку В-лімфоцита в організмі — імуноглобулінсекретуюча плазматична клітина. В-лімфоцити при ХЛЛ унаслідок змін у клітинному геномі не розвиваються до плазматичних клітин. Це спричинює різке зменшення в організмі хворого вироблення імуноглобулінів, до яких належать усі антитіла.

Щорічна захворюваність на ХЛЛ становить 3–3,5 випадка на 100 000 осіб, збільшуючись для осіб віком понад 65 років до 20, а віком понад 70 — до 50 випадків на 100 000 осіб [2, 25]. Чоловіки захворюють на ХЛЛ удвічі частіше за жінок [26].

Діагностика ХЛЛ. У мазку периферичної крові — лімфоцитоз. Якщо абсолютна кількість лімфоцитів сягає 5 × 10⁹/л, діагноз ХЛЛ стає дуже вірогідним. При цьому абсолютна кількість лімфоцитів 5 × 10⁹/л — це 55 % при загальній кількості лейкоцитів 9 × 10⁹/л. Іноді впродовж 2–3 років при нормальній кількості лейкоцитів спостерігається поступово наростаючий лімфоцитоз — 55–60–70 % лімфоцитів у формулі крові [27]. Для ХЛЛ характерні: тіні Боткіна — Гумпрехта (напівзруйновані ядра лімфоцитів), нормоцитарна нормохромна анемія, ретикулоцитоз, тромбоцитопенія.

У кістково-мозковому пунктаті: лімфоцитоз (40 % і більше), навіть до тотальної лімфатичної метаплазії. При аутоімунному гемолізі — розширення червоного паростка, іноді парціальна червоноклітинна аплазія.

Згідно з сучасними критеріями, діагноз ХЛЛ може вважатися встановленим тільки після імунологічного дослідження [28]. Лімфоцити при ХЛЛ мають абсолютно характерний імунофенотип. Вони експресують на своїй поверхні антигени CD19, CD5, CD23, також відзначається слабка експресія на поверхні клітин імуноглобулінів (експресуються IgM, нерідко одночасно з IgD) та антигенів CD20 і CD22 [29].

Диференціювання В- і Т-варіантів ХЛЛ проводиться на підставі даних імунофенотипування пухлинних клітин або даних реаранжировки генів Ig і генів рецепторів Т-клітин.

Класифікація ХЛЛ. Виокремлюють такі форми ХЛЛ: доброякісна; прогресуюча; пухлинна (форма з ізольованим збільшенням окремих груп лімфатичних вузлів); спленомегалічний варіант; пролімфоцитарна; кістковомозкова; шкірна форма і злоякісний варіант.

Існують дві сучасні класифікації ХЛЛ, що виділяють його стадії залежно від клінічних проявів. Одна з них запропонована в 1975 р. американськими вченими K. Rai і співавт., вона використовується переважно в США (табл. 1).

Інша класифікація, що опублікована в 1981 р. французькими вченими J.L. Binet і співавт., одержала поширення в Європі й у нашій країні. Згідно з нею, виокремлюють такі стадії ХЛЛ:

— 0 — обмежена лімфоцитозом; середня тривалість життя — 10–12 років;

— стадії I–II — приєднання клінічних проявів (тривалість життя — 4–7 років): стадія I — лімфаденопатія; стадія II — спленомегалія;

— стадії III–IV — виникнення аутоімунної патології (тривалість життя — менше 18 міс.): стадія III — автоімунна гемолітична анемія; стадія IV — автоімунна тромбоцитопенія.

Лікування ХЛЛ. Початок активної терапії ХЛЛ визначається не тільки кількістю лейкоцитів в одиниці об’єму крові, але й наявністю ознак вісцеральної лейкемічної патології. Лікування ХЛЛ проводиться амбулаторно. Госпіталізація до стаціонару потрібна при появі інфекційних і автоімунних ускладнень.

На ранніх стадіях ХЛЛ (0–I) лікування не проводять, показано тільки спостереження, періодичний (раз на 3–6 міс.) контроль крові. При перших ознаках прогресування процесу показано призначення специфічної хіміотерапії [2]. Показанням до призначення хіміотерапії є перехід захворювання в стадію ІІІ або настання будь-якої з таких подій [25]:

— поява гарячки, схуднення, пітливість;

— наростання лейкоцитозу (вище 50 × 10⁹/л).

— наявність гепатоспленомегалії;

— поява автоімунних феноменів;

— почастішання й тяжкість інфекційних ускладнень;

— трансформація в злоякісну лімфоїдну пухлину.

Алкілуючі хіміотерапевтичні засоби (хлорамбуцил, циклофосфамід) застосовують при прогресуючій, пухлинній і пролімфоцитарній формах. Хлорамбуцил (лейкеран, хлорбутин) призначають по 10–15 мг усередину: початкова доза — 0,15 мг/кг/добу доти, поки кількість лейкоцитів не знизиться до 10 тис./мкл (4–6 тижнів). Циклофосфамід (ендоксан) застосовують вусередину по 200–400 мг щодня, курсова доза 8–12 г.

Після досягнення ремісії необхідно проводити підтримуючу терапію одним із цитостатиків через 2–4 тижні з метою стабілізації процесу. Наприклад, через 4 тижні після закінчення першого курсу призначають хлорамбуцил в дозі 0,1 мг/кг/добу.

Аналог пурину флударабін — високоактивний препарат при ХЛЛ, призводить до ремісій у хворих із тяжко прогресуючою патологією та пухлинними формами. Застосовують за відсутності ефекту від лікування хлорамбуцилом, а також при появі автоімунних феноменів [27]. Флударабін (флудара) призначають у вигляді в/в інфузій по 25 мг/м² поверхні тіла/добу 5 днів поспіль, через кожні 28 днів до досягнення максимального ефекту (звичайно 6 циклів) [30]. Тривалість в/в інфузії 30 хв. При порушенні функції нирок та в осіб літнього віку необхідна корекція режиму дозування. При кліренсі креатиніну, нижчому за 30–70 мл/хв — зниження дози вдвічі.

Показання до призначення глюкокортикостероїдів [27]:

— сублейкемічний варіант ХЛЛ, що перебігає із значним збільшенням лімфовузлів, печінки, селезінки, коли неможливо використовувати променеву або цитостатичну терапію або захворювання резистентне до цих методів лікування;

— розвиток автоімунної гемолітичної анемії та тромбоцитопенії;

— панцитопенія унаслідок лікування цитостатиками;

— проведення курсів поліхіміотерапії, що включають преднізолон.

Поліхіміотерапевтичні схеми. Показання до призначення поліхіоміотерапії ХЛЛ [1]:

— збільшення лімфовузлів, гепатоспленомегалія;

— пухлинний варіант ХЛЛ, пухлинна прогресія;

— синдром Ріхтера (швидке збільшення розмірів одного або декількох лімфовузлів і селезінки на фоні відносно спокійного або, навпаки, прогресуючого перебігу ХЛЛ);

— пролімфоцитарний варіант ХЛЛ;

— бластний криз.

Поліхіміотерапевтичні схеми проводяться за програмою ЦОП: циклофосфамід 750 мг/м² в/в у 1-й день, вінкристин (онковін) 1,4 мг/м² в/в у 1-й день, преднізолон у дозі 40 мг/м² усередину протягом 5 днів. У результаті проведення декількох курсів у 30–50 % хворих одержали навіть повні ремісії, які, проте, завжди виявляються короткочасними.

Інші поліхіміотерапевтичні схеми — ЦВП (вінбластин 10 мг/м² замість вінкристину), ЦОДП (ЦОП + доксорубіцин 50 мг/м²). Останню схему застосовують у випадках перетворення пухлини на злоякісну.

Найбільш ефективним і таким, що викликає найменш серйозні побічні явища, виявилося сполучення флударабіну з циклофосфамідом [27]. Ця комбінація препаратів дозволяє одержати ремісії в 70–80 % раніше лікованих і в 90–95 % раніше нелікованих пацієнтів із ХЛЛ, при цьому в багатьох ремісії, особливо повні, мають тривалість 20–28 міс. [29] Ця комбінація виявилася ефективною також у хворих, рефрактерних до попередньої комбінованої терапії, і при повторному використанні в разі виникнення рецидиву [28].

Новим і найважливішим етапом у лікуванні ХЛЛ стало застосування моноклональних антитіл — ритуксимаб і Campath-1H та їх інтеграція в поліхіміотерапевтичні схеми [31]. Ритуксимаб — моноклональні антитіла до антигена CD20. Антиген CD20 — це фосфопротеїн, частина молекули якого розташовується на поверхні клітини, інша — у цитоплазмі. Він бере участь у транспортуванні кальцію до ядра клітини [32]. Антитіла до антигена CD20 — це химерні антитіла, що мають варіабельний мишачий і константний людський регіон IgG. З’єднання антитіл з антигеном CD20 індукує в клітині сигнали апоптозу [33]. При ХЛЛ відзначається мала щільність молекул антигена CD20 на лімфоцитах, тому антитіла до цього антигену при ХЛЛ в монорежимі виявилися ефективними лише у великих дозах [34]. Ритуксимаб вводиться у вигляді в/в інфузій (поволі) у дозі 375 мг/м² 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів. Початкова швидкість інфузії — 50 мг/год, надалі її можна збільшувати на 50 мг/год кожні 30 хв, доводячи до максимальної швидкості 400 мг/год. Подальші інфузії можна починати зі швидкості 100 мг/год і збільшувати на 100 мг/год кожні 30 хв до максимальної швидкості 400 мг/год [30]. Можливе повторне застосування препарату при рецидиві в пацієнтів, які відповіли на перший курс терапії, при цьому частота ремісій у повторно лікованих хворих порівнянна з такою при першому курсі [27].

Високоефективним є сполучення ритуксимабу та флударабіну як у раніше лікованих, так і в нелікованих хворих: частота ремісій у раніше лікованих становить 60–70 %, у нелікованих — 90–95 %, у половини хворих досягаються повні ремісії [35]. Після такого лікування в більшості раніше нелікованих хворих ремісії зберігаються 2 роки й довше. Сполучення флударабіну, циклофосфаміду та ритуксимабу дозволяє одержати ефект у 95–100 % раніше нелікованих хворих і в тих, що раніше одержували терапію хлорамбуцилом або в сполученні з програмою ЦОП, а у 70–75 % хворих досягаються повні ремісії [36].

Campath-1H (Alemtuzumab) — антитіла до антигена CD52. Антиген CD52 — це глікопротеїн, що експресований на мембрані більшості зрілих нормальних і пухлинних Т- і В-лімфоцитів, еозинофілів, моноцитів і макрофагів, але не виявлений на мембрані стовбурових клітин, еритроцитів і тромбоцитів. Його функція в клітині дотепер не з’ясована. У той час як антиген CD20 експресований на патологічних лімфоцитах при ХЛЛ з щільністю приблизно 8000 молекул на клітину, щільність молекул антигена CD52 дуже висока — приблизно 500 000 молекул на клітину [37]. Campath-1H — це гуманізовані антитіла, у яких тільки маленька ділянка, що безпосередньо зв’язується з антигеном, є щурячим IgG2a, решта ж частини молекули антитіла — людський IgG1 [34].

Застосування Campath-1H часто виявляється ефективним навіть у хворих, які одержали декілька курсів лікування флударабіном і стали до нього резистентними [38]. Застосування препарату в раніше нелікованих хворих дозволяє одержати ефект в 80 % випадків, у 2/3 хворих можна одержати повну кістковомозкову ремісію [39]. При комбінації Campath-1H з флударабіном (FluCam) у хворих на ХЛЛ, які раніше одержували флударабін із ритуксимабом або ритуксимаб у сполученні з комбінацією препаратів, що включає алкілуючі агенти, ефект був досягнутий у 83 % хворих, при цьому у 30 % була одержана повна ремісія [40].

У декількох дослідженнях Campath-1H був використаний як консолідуюча терапія у хворих, що ефективно лікуються флударабіном [31, 35]. У дослідженні [28], до якого було залучено 56 хворих, після флударабіну повні ремісії відзначені у 4 %, часткові — у 52 % хворих, після додаткового лікування Campath-1H число повних ремісій зросло до 42 %, число часткових ремісій становило 50 %.Отже, загальний ефект збільшився з 56 % після лікування флударабіном до 92 % після додаткового лікування Campath-1H.

Лікування Campath-1H повинно проводитися тільки в стаціонарі, оскільки у зв’язку з різким зменшенням у результаті лікування кількості не тільки В-, але й Т-лімфоцитів без профілактичних заходів у хворого часто розвиваються ускладнення. Найбільш грізне ускладнення лікування Campath-1H — часте приєднання інфекцій [27]. Найнебезпечнішим є розвиток септицемії, пневмоцистної пневмонії, системного аспергільозу або кандидозу, поява поширеного herpes zoster, реактивація цитомегаловірусної інфекції [38]. Ураховуючи цю небезпеку, при проведенні лікування і не менше 2 міс. після його закінчення хворий профілактично повинен одержувати бісептол (для профілактики пневмоцистної пневмонії), протигрибкові та антивірусні засоби. При виявленні реактивації цитомегаловірусу проводиться терапія ганцикловіром, при появі грибкової інфекції — лікування протигрибковими препаратами високої ефективності.

Незважаючи на можливі ускладнення, застосування Campath-1H стає все більш поширеним. Ті позитивні результати, що досягаються при його застосуванні, поставили його в ряд найбільш ефективних препаратів у терапії ХЛЛ.

Окрім хіміотерапії, у лікуванні ХЛЛ застосовують променеву терапію (опромінювання лімфовузлів), спленектомію [10]. Променева терапія (дистанційна гамма-терапія) у вигляді опромінювання селезінки, лімфовузлів, середостіння, печінки в сумарній дозі 6–10 Гр проводиться:

— при вираженому збільшенні окремих груп лімфовузлів і селезінки;

— генералізованій лімфаденопатії [11].

Показання до спленектомії [41]:

— спленомегалія, що не піддається впливу променевої й цитостатической терапії та створює виражений абдомінальний дискомфорт із явищами компресії органів черевної порожнини;

— часті інфаркти селезінки;

— варіанти ХЛЛ, що мають перебіг із переважною спленомегалією й сублейкемічним лейкоцитозом;

— волосатоклітинний лейкоз, що характеризується спленомегалією і панцитопенією;

— автоімунна гемолітична анемія й тромбоцитопенія, що не піддається лікуванню глюкокортикоїдами.

Аналіз можливостей терапії ХЛЛ упродовж сторіччя показує, що протягом останніх двох десятиліть ХЛЛ із невиліковного захворювання перетворився на захворювання, яке в більшості випадків при своєчасному початку можна успішно лікувати, продовжуючи життя й соматичне благополуччя хворих, і яке на даний час стало принципово виліковним.

Отже, прогрес у розумінні біологічних особливостей пухлинних клітин і патогенезу хронічних лейкозів призвів до створення нових методів діагностики та оцінки результатів терапії, а застосування нових препаратів і методів лікування істотно змінило прогноз у пацієнтів із цими захворюваннями.