Журнал «Внутренняя медицина» 3(9) 2008

Швидке відновлення кровотоку по коронарній артерії (реваскуляризація міокарда) при стенотично змінених атеросклеротичних коронарних артеріях і гострому коронарному синдромі (ГКС) — основний стратегічний напрямок ведення хворих на Q-інфаркт міокарда. В історичному аспекті неперевершеним є внесок вітчизняних вчених у вирішення цієї проблеми. Так, у 1960 р. В.П. Деміховим була запропонована операція прямої реваскуляризації, а в 1964 р. В.І. Колесов уперше здійснив мамарокоронарне шунтування. Проте лише з 1968 р. Favоrolo в США впровадив операцію аортокоронарного шунтування (АКШ), використавши артеріовенозні шунти. Перспективність цих методів була би неможливою без налагодженої і безпечної методики коронарної ангіографії: Sones, Amplats, Abrams, Judkins удосконалювали цей метод у 60-ті роки XX сторіччя. Наступним, не менш важливим етапом в розвитку реваскуляризаційної стратегії у світі став 1976 рік. Є.І. Чазов зі співробітниками вперше застосували успішну тромболітичну терапію (ТЛТ) оклюзії правої коронарної артерії при гострому інфаркті міокарда (ІМ). З того часу тромболізис при гострому ІМ і ГКС набув широкого розвитку. А цьому передував тривалий науковий пошук. Ще в 1933 р. W.S. Fillett і R.L. Garner вперше встановили, що β-гемолітичний стрептокок продукує позаклітинний протеїн — стрептокіназу, яка індукує лізис тромбу. І лише в 1959 р. A.P. Fletcher і співавт. із США вперше повідомили про застосування тромболітичних препаратів. З цього часу розпочалась ера тромболізису.

У 1979 р. Rentrop намагався здійснити маніпуляцію реканалізації тромбу в коронарній артерії провідником, після чого, на жаль, отримав виражений резидуальний (залишковий) стеноз. У 1977 р. Gruentzig успішно виконав балонну ангіопластику стенозу коронарної артерії, і цей метод почав стрімко поширюватись. У США і Західній Європі операція транслюмінальної балонної коронарної ангіопластики (ТБКА) за частотою виконання перевершила число операцій АКШ. У 80-ті роки, після того як упевнились, що ТЛТ при гострому ІМ залишає як наслідок виражені резидуальні стенози і, відповідно, постінфарктну стенокардію, тромболізис почав застосовуватися в комбінації з ТБКА. У 1982 р. Meyer описав успішну ТБКА після тромболізису. У 1984 р. Hartsler провів пряму ангіопластику при гострому ІМ: із 12 хворих вона була успішною в 11 випадках, реоклюзії були рідкими. З 1986 р. в декількох наукових центрах США почали проводитись рандомізовані дослідження з порівняння ефективності ТЛТ (інтракоронарне введення) і ТБКА. В обох випадках успіх перевищував 83 %, але резидуальний стеноз вірогідно менше зустрічався у групі хворих із ТБКА (43 проти 83 %). Повторна катетеризація через 10–17 днів показала, що фракція викиду лівого шлуночка в групі хворих із ТБКА зросла на 8 %, а в групі з ТЛТ — на 1 % (хоча через 1 рік ця відмінність нівелювалась). Отже, ТБКА при гострому ІМ зарекомендувала себе як найбільш ефективний метод реперфузійної терапії. У 1990 р. Meier зі співавт. довели переваги прямої ТБКА перед внутрішньовенною ТЛТ при гострому ІМ, за виключенням невеликої кількості хворих із протипоказаннями до екстреної катетеризації і ТБКА (близько 1 %). Через можливість швидкого підтвердження діагнозу артеріального тромбозу, оцінки прогностичної значущості інших стенозів (особливо стовбура лівої коронарної артерії) ТБКА стала перспективним методом боротьби з ГКС. Підтвердженням цьому є реканалізація в 90 % випадків із резидуальним стенозом менше 40 %, низька частота ускладнень — інсульти, розриви серця, ішемічні атаки впродовж госпітального періоду.

Зараз вдаються до прямої ангіопластики (без ТЛТ), рятівної (при неефективності ТЛТ), негайної (після успішного тромболізису) і відстроченої (через 1–7 днів після ТЛТ). Найбільш результативною видалась відстрочена ТБКА за умов медикаментозної стабілізації стану пацієнта, відстрочення від 3–7 днів є оптимальним для завершення організації інтракоронарного резидуального тромбу або, можливо, його розсмоктування. Останнім часом змінились погляди стосовно порівняльної ефективності як фармакологічної, так і механічної реперфузії. Відповідно до рекомендацій ESC (2003), ТЛТ і первинна транслюмінальна ангіопластика мають рівень доказів А (дані багатьох рандомізованих клінічних досліджень або метааналізу) і належать до I класу, через що абсолютно показані пацієнтам із симптомами гострого ІМ з елевацією сегмента ST чи блокадою лівої ніжки пучка Гіса (ЛНПГ) до 12 годин від початку розвитку симптомів захворювання, тобто ці методи реперфузії належать до одного рівня. Реперфузійна терапія (чи то фармакологічна, чи то механічна) показана всім пацієнтам із клінічними симптомами гострого ІМ зі стійкою елевацією сегмента ST або блокадою ЛНПГ, що вперше виникла, за тривалості больового синдрому менше 12 годин і за відсутності абсолютних протипоказань до її проведення.

Застосування реперфузійної терапії у вигляді тромболітичної терапії або первинної ангіопластики призвело до революційних змін щодо прогнозу у хворих на гострий коронарний синдром з елевацією сегмента ST. Непроведення тромболітичної терапії є незалежним предиктором смерті в термін до 30 діб від початку гострого інфаркту міокарда та у віддалені терміни — через 1 рік від початку гострого інфаркту міокарда.

Проте, за статистичними даними великих регістрів, таких як GRACE, реперфузійна терапія 30 % пацієнтів не призначається за відсутності протипоказань до її проведення, тому слід:

— збільшувати кількість призначень репефузійних методів лікування за показанням;

— проаналізувати, що саме заважає проведенню реперфузійної терапії (наприклад, верифікація часових затримок до початку проведення лікування);

— впроваджувати керівництва щодо лікування гострих серцевих атак;

— контролювати якість лікування хворих.

Слід зазначити, що міжнародні рекомендації з лікування ГКС з елевацією сегмента ST, розроблені європейськими та американськими товариствами (ЄТК, ААК), фахівцями в цій галузі сприймаються із певним скепсисом з огляду на реалії сьогодення. Окрім таких суворих рекомендацій, лікарі практичної медицини зіткнулись із ситуацією, коли хворі, з якими вони контактують у повсякденній клінічній практиці, значно відрізняються від пацієнтів, які беруть участь у клінічних дослідженнях. По-перше, вони більш старшого віку (за даними регістру RISK — HIA, середній вік чоловіків складав 71 рік), частіше вони жіночої статі (до 30 % від загальної кількості), більшість пацієнтів мають супутню патологію. Перед лікарем знаходиться пацієнт, який має значно більший ризик померти як від основного захворювання, так і від ускладнень лікування. Вважається, що хворий має малий або середній ризик, якщо при первинному контакті набирає від 4 до 5 балів за шкалою TIMI risk score, і більший ризик за більшим відсотком балів. Так, європейські експерти наголошують, що чим нижчий цей ризик, тим більша користь для пацієнта при застосуванні таких методик, як тромболітична терапія та первинна ангіопластика. У дослідженні IN TIME пацієнти, які набирали 8 або більше балів за шкалою TIMI risk score, мали певну користь тільки від застосування первинної ангіопластики, використання ж тромболітичної терапії не покращувало прогнозу.

TIMI risk score включає:

1) вік (хворі 75 років або старші отримують 3 бали, хворі від 56 до 74 років — 2 бали);

2) наявність такого захворювання, як артеріальна гіпертензія, цукровий діабет або стенокардія — 1 бал;

3) рівень пульсу понад 100 ударів та наявність артеріальної гіпертензії — 2 бали;

4) наявність ознак гострої серцевої недостатності за Кіllip від 2-ї до 4-ї стадії — 2 бали;

5) вага менша ніж 67 кг — 1 бал;

6) локалізація інфаркту міокарда в ділянці передньої стінки лівого шлуночка або блокада лівої ніжки пучка Гіса, що виникла вперше, — 1 бал;

7) час до моменту проведення реваскуляризації понад 4 години — 1 бал.

Так, 30-денна смертність залежно від того, скільки кожний конкретний пацієнт набирає балів за цією шкалою, досить різна (табл. 2).

Щодо особливостей проведення реперфузійних методик, то згідно з останнім опитуванням кардіологів 23 країн, що було проведене Європейським товариством кардіологів у 2005 році, було продемонстровано, що первинна ангіопластика займає 39 % у загальній структурі реперфузійних методик, тромболітична терапія — 30 %. Стратегія застосування тромболітичної терапії з наступним проведенням ЧКВ використовувалась у 7 % випадків. Пацієнти, яким не проводилась реперфузійна терапія, склали 24 %. У 63 % випадків призначалась тромболітична терапія пацієнтам на ГКС з елевацією сегмента ST, які надходили до госпіталю без катетеризаційної лабораторії до 6 годин від часу розвитку симптомів. Коли від початку симптомів минало від 6 до 12 годин, ПЧКВ та тромболітична терапія застосовувались з однаковою частотою. Після 12 годин — у 32 % випадків проводилося ПЧКВ, а в 60 % реперфузійні методики не використовувались. Серед причин непроведення реперфузії 1-ше місце займає несвоєчасне надходження до госпіталю — у 42 % випадків, далі йде сумнівний діагноз (15 %) та похилий вік (11 %). Cлід також зазначити, що в самому Європейському союзі є прихильники застосування ПЧКВ як основного методу лікування ГКС з елевацією сегмента ST. Переваги цьому методу віддають у Нідерландах, Данії, Італії, Польщі, Чехії (тромболітична терапія в цих країнах рекомендована тільки впродовж 3 годин розвитку симптомів, ПЧКВ —протягом 90 хвилин з моменту першого контакту з медичною допомогою). Тромболітична терапія більш широко застосовується у Великобританії, Швеції, Франції, Німеччині, Румунії.

Матеріали та методи

Обстежено 49 хворих на гострий коронарний синдром з елевацією сегмента ST і тривалістю больового синдрому до 12 годин від початку захворювання, які були госпіталізовані у відділення анестезіології і реаніматології Дорожньої клінічної лікарні № 2, м. Київ. Діагноз встановлювали згідно з критеріями Американської асоціації серця (2004). За наявної гострої серцевої недостатності вище 2-го ступеня за класифікацією Killip — Kimbal хворі направлялись до центрів проведення первинних черезшкірних коронарних втручань. Хворих розподілили на 3 групи: до 1-ї групи (24 особи) увійшли хворі, які отримували вітчизняний препарат Фармакіназа™ (високоочищений препарат стрептокінази) виробництва фірми «Фармак», до 2-ї групи (25 пацієнтів) — хворі, яким призначали стрептокіназу фірми Heber Biotech (препарат має сертифікат FDA), 3-тю групу склали пацієнти одного з київських центрів із проведення первинного ЧКВ (об’єм проведення ЧКВ складав понад 200 операцій за рік).

Метою нашого дослідження стала оцінка клінічної ефективності Фармакінази™ (стрептокінази) фармацевтичної фірми «Фармак» відповідно до неінвазивних критеріїв реканалізації: динаміки больового синдрому, сегмента ST через 120 хвилин після початку інфузії тромболітичного засобу, коливань рівня МВ-фракції креатинфосфокінази (МВ КФК) протягом 24 годин та профілю безпеки препарату. Для статистичної обробки отриманих даних (характеристик пацієнта, маркерів ризику, параметрів ЕКГ, часових інтервалів, терапевтичних підходів та результатів спостереження після виписки зі стаціонару) був розроблений протокол дослідження. Дослідження здійснювалось згідно з вимогами Гельсінської декларації. Всі пацієнти погоджувались на проведення дослідження, підписуючи інформовану згоду. Для статистичних розрахунків використовувався пакет програм Statistica для Windows. Статистично вірогідними вважались показники р < 0,05.

Результати дослідження і їх обговорення

Інтерпретуючи результати проведеного обстеження, слід відзначити, що в обох групах пацієнти чоловічої статі без ознак шоку віком до 70 років з часовим проміжком від початку симптомів до початку реперфузії мали весь комплекс неінвазивних ознак ефективної реперфузії і вижили в госпітальну фазу та на 30-ту добу від початку захворювання. Клінічна характеристика хворих наведена в табл. 3–5.

При аналізі клінічної ефективності лікування, як і слід було очікувати, у 80–85 % пацієнтів як при проведенні тромболітичної терапії стрептокіназою, так і при застосуванні ангіопластики відмічалися ознаки відкриття інфарктзалежної коронарної артерії, що є надзвичайно важливим з погляду проведення ранньої реперфузійної терапії з використанням тромболітичних засобів.

На підставі отриманих даних можна зробити висновок, що подібний клінічний ефект спостерігався в 1-й та 2-й групах обстежених хворих. У пацієнтів, які отримували тромболітичну терапію після 4 годин від початку симптомів, сумарна ефективність за критеріями реперфузії відзначалася в значно меншій кількості випадків. Аналізуючи частоту ускладнень від застосування тромболітичної терапії, слід відзначити, що випадки гіпотензії з однаковою частотою спостерігались як у групі використання стрептокінази фармацевтичної фірми «Фармак» (58,3 %), так і в групі застосування стрептокінази фірми Heber Biotech (56 %). Жодного клінічного випадку виникнення кардіогенного шоку, внутрішньочерепних кровотеч та системних кровотеч, які б вимагали переливання крові, в обох групах нами не спостерігалося. Ці дані свідчать про високу ефективність тромболітичної терапії і привертають увагу лікарів у повсякденній практиці.

Отже, тромболітична терапія з призначенням препарату Фармакіназа™ (стрептокіназа) є ефективним методом реперфузії при ГКС з елевацією сегмента ST та больовим синдромом.

Слід зазначити, що хоча інвазивна методика оцінки ефективності проведеного тромболізису на сьогодні є золотим стандартом, проте неінвазивні критерії оцінювання ефективності тромболізису є не менш вагомими з урахуванням реалій сьогодення. Для кількісної оцінки кровотоку в інфарктзалежній коронарній артерії після реперфузії за даними коронарографії великого поширення набули чотири градації за шкалою TIMI (TIMI Study Group 1985). При 0-му ступені ТІMI антеградний кровотік відсутній. При 1-му ступені характерним є проникнення контрастної речовини за тромб, яка, проте, лише частково заповнює дистальний відрізок судини. Такі артерії також вважають оклюзованими. До 2-го ступеня TIMI зараховують випадки повного, але дещо пізнішого контрастування дистального сегмента судини. До 3-го ступеня TIMI — повне відновлення кровотоку в судині.

За даними дослідження GUSTO-1, у перші 6 годин після тромболізису у хворих із кровотоком 2-го ступеня TIMI летальність була вищою, ніж у хворих із повною реканалізацією. Після 24 годин летальність становила 0,9 % при 3-му ступені кровотоку TIMІ, у той час як у хворих з повністю оклюзованою артерією летальність становила 2,3 %. Питання причинно-наслідкових зв’язків неповної прохідності з погіршенням прогнозу лікування досі залишається відкритим. Часткова реканалізація може бути недостатньою для збереження більшої або меншої частки міокарда в басейні відповідної артерії. З іншого боку, погіршення коронарного кровотоку може бути наслідком порушення перфузії на рівні тканини — так званого феномену no reflow (Topol, 1993). Отже, з огляду на результати багатоцентрових досліджень ASSENT-3, ASSENT-4 через 90 хвилин після ТЛТ блокована коронарна судина відкривається з частотою, що наведена в табл. 6.

Перспективи застосування тромболітичної терапії стрептокіназою на сьогодні

Нещодавно були отримані вірогідні дані щодо ефективних клінічних результатів при застосуванні стрептокінази в комбінації з аспірином, низькомолекулярними гепаринами та клопідогрелем. У дослідженні CLARITY — TIMI 28 була відзначена госпітальна летальність на рівні 3,2 % із частотою відкриття інфарктзалежної артерії на рівні 90,9 %. При введені стрептокінази швидше ніж за 30–60 хвилин у дослідженні ASK — ROMANIA (у 2 із 4 гілок стрептокіназа вводилась зі швидкістю 20 хвилин та за 10 хвилин половинна доза з проміжком у 50 хвилин) рівень летальності склав відповідно 7,1 та 7,38 % порівняно з 11,6 % у групі, де стандартна доза вводилась за 60 хвилин (р < 0,0001). Причому рівень внутрішньочерепних та інших великих кровотеч не був статистично вірогідним. Порівнюючи стратегію реперфузії, слід звернути увагу на недотримання сучасних рекомендацій щодо часових затримок, пов’язаних із проведенням ПЧКВ. Так, українські пацієнти отримують реперфузію за допомогою ПЧКВ у середньому майже через 400 хвилин — а це понад 6 годин від початку появи симптомів. На жаль, немає даних щодо часу від початку коронарографії до проведення першого роздування балона. А згідно з даними останніх регістрів (NRMI 1–4), час, що перевищує 100 хвилин та в значній кількості випадків досягає 3 та більше годин (замість рекомендованих 90 хвилин), відповідно позначається на жорстких кінцевих результатах. Затримка часу переводу хворих, згідно з цими регістрами, до центрів ПЧКВ сягає 2 годин (55 %), понад 4 години (28 %) і лише близько 20 % мають часову затримку менше 2 годину. Згідно з останнім дослідженням European Heart Survey, 30-денна смертність серед пацієнтів, яким проводилось ПЧКВ або тромболітична терапія, статистично не відрізнялась. Більше того, 1-річна смертність виявилась вищою в групі пацієнтів після ПЧКВ (2,9 %), ніж у пацієнтів після проведення ТЛТ (2,3 %). На доповнення до цього, Європейське товариство кардіологів має на меті збільшення кількості реперфузій у пацієнтів із ГКС з елевацією сегмента ST. У 75 % від всієї кількості пацієнтів у перші 3 години від початку розвитку індексного больового нападу має проводитися тромболітична терапія поряд з проведенням ПЧКВ, якій віддають перевагу. Обов’язковою умовою ПЧКВ є те, що в центрі має виконуватись мінімум 200 первинних ЧКВ, а самим оператором — мінімум 75 ПЧКВ на рік. Слід розглядати можливость проведення ТЛТ, якщо прошло не більше 3 годин (в ідеалі 2 години) з моменту розвитку симптомів у пацієнтів з певним ризиком (ТIMI risk score на рівні 4–5) та за відсутності абсолютних протипоказань, а дотримання рекомендованого часового інтервалу «двері — балон» є неможливим.

Отже, раннє проведення тромболітичної терапії за відсутності протипоказань до неї є ефективним методом досягнення реперфузії. Препарат Фармакіназа™ (стрептокіназа) компанії «Фармак» (Україна) є ефективним та безпечним засобом для проведення тромболітичної терапії. Ризик імовірних ускладнень від її застосування зводить до мінімуму кращий відбір хворих до її проведення.