Журнал «Внутренняя медицина» 3(9) 2008

Аллергические заболевания известны с древности. Надгробная надпись свидетельствует, что один из фараонов умер от укуса пчелы, а у древнегреческого поэта Элиана (II в. до н.э.) вызвала насмешку «изнеженность» воина, чье тело покрылось пятнами от сна на ложе из лепестков роз. Однако многие аллергические заболевания оставались редкими и только в течение последних десятилетий их количество начало прогрессивно увеличиваться.

В настоящее время в мире отмечается неуклонный рост частоты и распространенности аллергических заболеваний кожи: атопического дерматита, аллергического дерматита, контактного дерматита, экземы. В ряде стран от этих заболеваний страдает до 25 % населения. Кроме того, повсеместно наблюдается нарастание тяжести течения и торпидности аллергодерматозов к проводимой терапии. По данным МЗ Украины, в общей структуре дерматологических заболеваний, регистрируемых в стране, аллергодерматозы составляют 20 %, а аллергопатологии детского возраста занимают от 50 до 66,4 % и представлены в основном атопическим дерматитом. Показатель заболеваемости атопическим дерматитом в Украине в 2006 году достиг 172,3 на 100 тыс. населения. В прошлом году впервые зарегистрировано 22 343 ребенка, больных атопическим дерматитом, что составляет 45,5 % от всей существующей диспансерной группы. При наличии такой тенденции в ближайшие 3–5 лет группа диспансерного наблюдения может увеличится в 3 раза и более.

В 1920 году впервые было сформулировано представление о гистамине как важнейшем медиаторе аллергии, а в 1937 году было доказано участие гистамина в аллергических реакциях у животных. Основное депо гистамина — базофилы обоих типов, несколько меньше его в тромбоцитах. Большая часть гистамина в здоровом организме быстро разрушается. Метаболизм гистамина осуществляется по нескольким путям, основные из которых — метилирование гистаминметилтрансферазой (преимущественно в слизистой оболочке кишок, печени, моноцитах) и окислительное дезаминирование диаминооксидазой (гистаминазой) преимущественно в тканях кишок, печени, кожи, плаценты, тимуса, а также эозинофилах и нейтрофилах. Остальная часть гистамина в организме здоровых людей и животных находится в связанном (инертном) состоянии.

Выделение гистамина из клеток, его содержащих, может быть обусловлено иммунологическими (специфическими) и неиммунологическими (неспецифическими) механизмами. Иммунологический механизм заключается во взаимодействии IgE (в части случаев IgG), фиксированных на базофилах обоих типов, с аллергеном, что приводит к дегрануляции последних и экзоцитозу гистамина. Неиммунологический механизм заключается в действии на базофилы либераторов — веществ, которые сами по себе, без специфического IgE, способны индуцировать процесс дегрануляции базофилов и выход гистамина.

Принципиально важное значение в механизме синтеза и секреции гистамина имеют содержание ионов кальция в клетках, продуцирующих гистамин, и проницаемость мембран клеток для этих ионов. Таким образом, вещества, усиливающие трансмембранный переход ионов кальция и увеличивающие их содержание в клетке, могут усилить синтез и секрецию гистамина. Эффект гистамина зависит от того, с каким рецептором он свяжется. Вначале были выделены два типа гистаминовых рецепторов — H₁ и Н₂, а затем третий тип — Н₃.

Гистамин вызывает широкий спектр эффектов при различных воспалительных и иммунных заболеваниях: сокращение гладких мышц, повышение сосудистой проницаемости, зуд, которые опосредуются именно Н₁-гистаминовыми рецепторами. Гистамин активирует экспрессию рецепторов в различных органах-мишенях. В последнее время показаны действие гистамина на клеточном уровне и прямая или опосредованная (через медиаторы) стимуляция рецепторов на иммунокомпетентных клетках (макрофагах, Th2-лимфоцитах), клетках воспаления — эндотелиальных, эпителиальных, которые потенцируют воспалительный процесс. Поэтому назначение антигистаминных препаратов позволяет устранить эффекты не только гистамина, но и различных цитокинов, в том числе провоспалительных простагландинов, тем самым устраняя каскад иммунологических реакций.

При аллергических заболеваниях, а также с целью профилактики и лечения осложнений во время проведения специфической иммунотерапии, широко применяются в качестве базисных средств антигистаминные препараты. Большинство препаратов этой группы относится к блокаторам Н₁-рецепторов, которые преимущественно находятся на клетках гладкой ткани и крупных кровеносных сосудах. Их активация вызывает спазм мышечной ткани трахеи, бронхов, увеличивает сосудистую проницаемость, замедляет атриовентрикулярную проводимость, усиливает зуд.

Антигистаминные препараты блокируют Н₁-рецепторы, устраняют или уменьшают реакцию организма на гистамин: снимают спазмы гладкой мускулатуры, уменьшают проницаемость капилляров, предупреждают развитие отека тканей, снижают гипотензивное действие гистамина.

В лечении аллергических заболеваний эти препараты широко используются и делятся на три поколения. В 1942 году был синтезирован первый антигистаминный препарат Phenbenzamine, а в 1957 году Daniel Bovet был удостоен Нобелевской премии за синтез и исследования антигистаминных свойств целой группы препаратов, часть из которых впоследствии вошла в состав группы антигистаминных препаратов первого поколения.

Препараты первого поколения (классические) — наиболее часто применяются и нередко входят в перечень средств безрецептурной продажи (тавегил, супрастин, дипразин, пипольфен, гистафен, дедалон, фенкарол, диазолин).

Для препаратов первого поколения характерна конкурентная блокада, обратимая связь с Н₁-рецептором. Они не предотвращают дегрануляцию базофилов обоих типов. Механизм действия обусловлен тем, что препараты, обладая структурой, сходной со структурой гистамина, конкурируют с последним и блокируют Н₁-рецепторы. Высвободившийся во время аллергической реакции гистамин лишен возможности связываться с достаточным количеством Н₁-рецепторов, и его эффект оказывается намного менее выраженным либо вовсе отсутствует.

Общие фармакокинетические особенности Н₁-антагонистов

1. На этапе всасывания — лучше всасываются при рН более 8,0, потому назначаются за час до еды или после нее через 2–3 часа.

2. На этапе транспорта — характеризуются высоким сродством к белкам крови. Это необходимо учитывать с двух позиций:

— захват антигистаминными препаратами белка (при их сродстве к нему более 80 %) может приводить к вытеснению других препаратов в не связанную с белком, то есть свободную фракцию, что всегда чревато усилением эффектов «свободных» препаратов, вплоть до проявления их токсичности в тканях и органах-мишенях;

— на фоне гипопротеинемии (у больных с ожогами, при кахексии, голодании, в послеоперационном периоде, при нефротическом синдроме, циррозе печени, сердечной недостаточности, кровопотере, старческом возрасте) обычные дозы препаратов могут оказаться токсичными, так как препараты мало связаны с белком и тоже находятся в свободной фракции; потому такие состояния требуют особенно тщательного контроля или уменьшения доз.

3. На этапе биотрансформации — препараты быстро метаболизируются ферментами цитохрома Р450 в печени, потому наблюдается «эффект первого прохождения» — то есть снижение биодоступности в тканях. Следовательно, при неотложных состояниях их лучше вводить внутривенно или внутримышечно, минуя печень, — для сохранения высокой биодоступности.

4. На этапе экскреции — выводятся почками в виде метаболитов, проникают в молоко матери.

5. Благодаря липофильности классические Н₁-антагонисты проникают в ЦНС, вызывая спектр седативных побочных эффектов.

Невысокая селективность этих препаратов обеспечивает их влияние и на другие типы рецепторов, что обусловливает целый ряд дополнительных воздействий:

— кратковременность терапевтического действия (1,5–3 часа), препараты следует принимать до 3–4 раз в сутки или использовать высокие дозы, которые граничат с токсичными;

— неполное связывание с Н₁-рецепторами (до 30 %);

— проходимость через гематоэнцефалический барьер;

— тахифилаксия (привыкание к 7–12-м суткам);

— связывание с другими рецепторами (неселективность действия) — М-холинорецепторами, альфа-адренорецепторами;

— стимуляция аппетита;

— потенцирование седативного эффекта под влиянием алкоголя и депрессантов.

Все эти особенности антигистаминных препаратов первого поколения могут быть причиной серьезных нежелательных эффектов: сонливости, чувства усталости или возбуждения, нарушения сна, координации движений, концентрации внимания, головокружения, головной боли, снижения давления, учащения пульса, сухости во рту, онемения слизистой оболочки полости рта, боли в желудке, запоров, тошноты, рвоты, бронхоспазма, нарушения зрения, мочеиспускания, увеличения массы тела. Развитие привыкания к препарату и кратковременность терапевтического действия приводит к необходимости смены его и приема высоких доз.

На основании вышеизложенного выработан широкий спектр противопоказаний к антигистаминным препаратам: астенодепрессивный синдром, органические заболевания сердечно-сосудистой системы, глаукома, аденома простаты, атония кишечника и мочевого пузыря, оперативные вмешательства, беременность и кормление грудью, детский возраст до 1 года.

В 1977 году появился новый антигистаминный препарат, который, обладая выраженной способностью подавлять кожную аллергическую реакцию, практически не оказывал седативного эффекта. Так было положено начало антигистаминным препаратам второго поколения (кларитин, зиртек, лоратадин, кестин, телдан, терфен, бронал, трилудан, трексил, ринорал, гисманал, семпрекс). Эти препараты в большей мере стали соответствовать требованиям безопасности. Для второго поколения характерна неконкурентная, более стойкая связь с Н₁-рецепторами, что и определяет длительность их эффектов. Им свойственны следующие преимущества:

— высокая специфичность и сродство к Н₁-рецепторам;

— быстрое начало действия;

— достаточная длительность эффекта — до 24 часов;

— возможность использования высоких доз, достаточных для купирования дневных и ночных симптомов у больных;

— отсутствие блокады других типов рецепторов, особенно холинергических;

— низкая проводимость (или ее отсутствие) через ГЭБ, отсутствие седативных эффектов;

— отсутствие влияния пищи на абсорбцию;

— отсутствие тахифилаксии.

По клинической эффективности препараты второго поколения сопоставимы с препаратами первого поколения и достаточно эффективны для базисной терапии аллергических ринитов, крапивницы, аллергических дерматозов. Однако в ряде случаев антигистаминной активностью обладают не сами Н₁-блокаторы второго поколения, а метаболиты, которые из них образуются. Этим объясняется вариабельность эффективности препаратов у разных лиц, что связано с индивидуальными особенностями метаболизма препаратов. В случае выраженного нарушения метаболизма некоторых Н₁-блокаторов второго поколения в организме пациента может создаваться высокая концентрация исходного вещества с последующим развитием нежелательного побочного действия: кардиотоксического эффекта (развитие фатальных аритмий). Так, терфенадин и астемизол из-за особенностей метаболизма или взаимодействия с другими лекарственными препаратами приводили к задержке реполяризации сердца, к увеличению интервала QT путем блокады калиевых каналов, что вызывало нарушение желудочкового сердечного ритма вплоть до желудочковой тахикардии и внезапной смерти. В 1997 году терфенадин был запрещен в США.

Комбинация терфенадина с препаратами, в различной степени угнетающими его метаболизм, крайне опасна и даже противопоказана. Такими препаратами являются: антибиотики группы макролидов (эритромицин, кларитромицин, джозамицин), антидепрессанты (флувоксатин, циталопрам, пароксетин), противогрибковые имидазолы (кетоконазол, итраконазол, миконазол), блокаторы кальциевых каналов (фенигидин), антиаритмические препараты первого и третьего классов (хинидин, амиодарон), другие антигистаминные препараты, удлиняющие QT, фторхинолоны (спарфлоксацин, грепафлоксацин), хинин, триметоприм, нейролептики, трициклические антидепрессанты, препараты лития, ингибиторы ВИЧ-протеаз (индинавир, ритонавир, саквинавир, нелфинавир), диуретики, минералокортикоиды, пробукол, сок грейпфрута.

Названные свойства антигистаминных препаратов позволили выделить среди них по степени выраженности побочных реакций следующие группы:

— потенциально седативные — цетиризин, лоратадин;

— потенциально кардиотоксичные — терфенадин, астемизол, эбастин;

— истинные неседативные некардиотоксичные — фексофенадин, дезлоратадин.

Противоаллергическое действие антигистаминных препаратов второго поколения объясняется не только блокадой Н₁-рецепторов. Эти препараты ингибируют активирующие потоки Са²⁺ в клетку, высвобождение гистамина базофилами обоих типов (мембраностабилизирующее действие), освобождение молекул адгезии различных классов, хемотаксис эозинофилов, агрегацию тромбоцитов, образование супероксид-аниона, а также снижают проницаемость сосудов.

В последние годы в мировую клиническую практику вошли антигистаминные препараты третьего поколения. Из их числа в Украине зарегистрированы дезлоратадин (Фрибрис, эриус) и фексофенадин (телфаст).

Отличительной чертой препаратов третьего поколения является то, что они не подвергаются метаболизму в печени, поскольку сами по себе представляют метаболиты лоратадина и терфенадина (соответственно) и действуют самостоятельно. Кроме того, они, помимо сугубо антигистаминных свойств, обладают способностью подавлять воспалительный процесс. Появление этих препаратов в значительной степени позволило снизить риск побочных реакций, оценить ряд его достоинств. Поэтому абсолютно оправдано появление на украинском рынке современного антигистаминного препарата Фрибрис с действующим веществом дезлоратадином.

Фрибрис — антигистаминный препарат третьего поколения.

Международное и химическое название: дезлоратадин — 8-хлоро-6,11-дигидро-11-(4-пиперидинилиден-5Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин.

Дезлоратадин — селективний блокатор периферических гистаминовых Н₁-рецепторов. Является первым активным метаболитом лоратадина и в 4–15 раз активнее своего предшественника. Это дало возможность снизить в 2 раза терапевтическую дозу дезлоратадина (до 5 мг) по сравнению с таковой лоратадина. Дезлоратадин также выявляет противоаллергическое и противовоспалительное действие в результате блокирования выведения гистамина из шиповатых клеток.

После приема внутрь препарат селективно блокирует периферические Н₁-гистаминовые рецепторы и не проникает через гематоэнцефалический барьер, не вызывая седативного эффекта. Благодаря возможности дезлоратадина вступать во взаимосвязь с гистаминовыми рецепторами уже при концентрации 2–3 нг/мл (7 нмоль), он имеет высокую тропность к Н₁-рецепторам человека. Препарат угнетает ряд цитотоксичных реакций, которые лежат в основе развития аллергического воспаления:

— выделение провоспалительных цитокинов, в том числе интерлейкина-4 (ІЛ-4), интерлейкина-6 (ІЛ-6), интерлейкина-8 (ІЛ-8), интерлейкина-13 (ІЛ-13), хемокинов типа RANTES,

— продукцию супероксидного аниона, активированного полиморфноядерными нейтрофилами,

— адгезию и хемотаксис эозинофилов;

— экспрессию молекул адгезии, в том числе Р-селектина;

— ІgЕ-зависимое выделение гистамина, простагландина D₂ (ПГD₂) и лейкотриена С4 (ЛТС₄).

В исследованиях показано, что у дезлоратадина наблюдается самая высокая аффинность к Н₁-гистаминовым рецепторам среди известных сегодня антигистаминных препаратов (табл. 1).

Кроме того, дезлоратадин обладает высокой селективностью к Н₁-рецепторам. Изучение селективности дезлоратадина по отношению к различным классам гистаминовых рецепторов показало, что сродство дезлоратадина к Н₁-гистаминовым рецепторам в 15–50 раз выше, чем к Н₂-гистаминовым и к мускариновым рецепторам.

Результаты исследований показали, что антихолинергическая активность, в той или иной степени свойственная всем антигистаминным препаратам, у дезлоратадина in vitro отмечается лишь при концентрациях, как минимум в 10 раз превышающих плазменные терапевтические уровни, а in vivo — при дозе, в 2000 раз превышающей клинически значимую дозировку дезлоратадина. В клинических испытаниях показано, что дезлоратадин не связывается с холинорецепторами и не вызывает антихолинергические симптомы, в частности сухость во рту и нечеткость зрения.

В ходе клинических исследований у взрослых и подростков установлено, что прием препарата Фрибрис (дезлоратадин) в дозе 20 мг (4-кратная терапевтическая доза) в течение 14 дней не сопровождается изменениями со стороны сердечно-сосудистой системы. И даже применение дезлоратадина в дозе 45 мг в сутки (в 9 раз выше терапевтической) в течение 10 дней не вызывает удлинение QT и не сопровождается появлением серьезных побочных явлений. Все это подтверждает, что Фрибрис имеет высокий профиль безопасности.

Дезлоратадин не проникает через гематоэнцефалический барьер, не оказывает седативного действия и не угнетает психомоторные функции. Во время доклинических и клинических исследований Фрибрис (дезлоратадин) показал себя как неседативный препарат. Использование дезлоратадина в дозировке 7,5 мг не сопровождалось нарушениям психомоторных функций, а в дозе 5 мг — появление сонливости достоверно не отличается от группы плацебо.

Результаты изучения безопасности сочетанного применения Фрибрис (дезлоратадин) (7,5 мг и 45 мг в сутки в течение 10 дней) с препаратами, которые тормозят цитохром P450 3A4 (кетоконазолом и эритромицином) продемонстрировали отсутствие неблагоприятных последствий со стороны сердца и отсутствие седативного эффекта, при этом плазменная концентрация дезлоратадина увеличивается незначительно, и негативных побочных эффектов не наблюдается. Таким образом, Фрибрис является безопасным в комбинации с препаратами, тормозящими цитохром P450 3A4.

Фрибрис хорошо всасывается после приема внутрь и начинает выявляется в плазме крови уже через 20–30 минут после приема препарата, что свидетельствует о его быстром терапевтическом эффекте. Максимальная концентрация достигается в среднем через 3 часа. Умеренно связывается с белками плазмы на 83–87 %. Прием жирной пищи и напитков (грейпфрутовый сок и другие) не влияют на фармакологические параметры дезлоратадина. Исследования фармакокинетики и биодоступности дезлоратадина подтверждают отсутствие влияния пищи на скорость и степень всасывания дезлоратадина и показывают, что пища не влияет на абсорбцию и биодоступность препарата. Прием антацидных средств не влияет на абсорбцию препарата.

Следовательно, Фрибрис можно применять независимо от приема пищи (даже натощак) в любое удобное для пациента время. Период полувыведения в среднем составляет 27 часов, что дает возможность принимать препарат однократно в сутки с небольшим запасом времени и позволяет контролировать симптомы аллергии на протяжении суток. Дезлоратадин является активным метаболитом лоратадина, не кумулируется в организме и, соответственно, не вызывает значимых побочных воздействий на желудочно-кишечный тракт. При приеме препарата у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не требуется специфических предосторожностей.

Фрибрис экстенсивно метаболизируется путем глюкуонрирования и гидроксилирования с образованием 3-ОН-дезлоратадина. Выводится с мочой (менее 2 % в неизмененном виде) и калом (менее 7 % в неизмененном виде). При приеме в дозировке 5–20 мг в сутки на протяжении 2 недель кумуляция не наблюдается, то есть терапия дезлоратадином может быть длительной в зависимости от проявлений симптомов аллергии.

Фрибрис назначается взрослым (таблетки и сироп) и детям с 2-летнего возраста (сироп).

При проведении перекрестных исследований с одинаковой дозой препарата была выявлена биоэквивалентность препарата в форме таблеток и сиропа. Согласно фармакокинетическим исследованиям в педиатрической практике, показатели AUS и максимальная концентрация дезлоратадина при применении в рекомендованных дозах могут быть приравнены к аналогичным показателям у взрослых, которые получали 5 мг дезлоратадина в форме сиропа.

Все перечисленные преимущества препарата Фрибриса определяют возможность его назначения при сезонном и постоянном аллергическом рините, острой и хронической крапивнице, аллергодерматозах (аллергическом дерматите, экземе, атопическом дерматите). Фрибрис устраняет все симптомы аллергии: чихание, кашель, заложенность носа, слезотечение, зуд, гиперемию, отечность слизистых и отек в дерматологических очагах поражения.

Выводы

Весь спектр проведенных исследований свидетельствует о том, что Фрибрис — антигистаминный препарат, который имеет уникальный профиль выраженной антиаллергической и противовоспалительной активности в сочетании со способностью к высокоселективной и выраженной блокаде Н₁-гистаминовых рецепторов, что дает высокий клинический эффект при лечении аллергических заболеваний. Отсутствие воздействия на М-холинергические рецепторы не вызывает сухости слизистых оболочек и увеличения вязкости секрета, не вызывает и не усиливает бронхоспазм. Фармакологический профиль препарата является полностью безопасным: Фрибрис не влияет на ЦНС, неседативный, не вызывает психомоторных нарушений, не оказывает негативного воздействия на работу сердца, даже при условии совместного применения с препаратами, блокирующими цитохром P450. При его применении не требуется специальных предосторожностей.