Журнал «Внутренняя медицина» 3(9) 2008

Нещодавно опубліковані рекомендації Європейської протиревматичної ліги щодо ведення хворих на системний червоний вовчак (СЧВ)* є надзвичайно актуальними для ревматологів і лікарів суміжних спеціальностей. Експерти EULAR відзначають, що з урахуванням поширеності цієї хвороби (30–50 на 100 тис. населення) СЧВ мають близько 500 тисяч людей у Європі та 250 тисяч у США. Хворобі притаманна різноманітність клінічних проявів, перебігу та прогнозу, черегування загострень і ремісій. Через системний характер уражень СЧВ є мультидисциплінарною проблемою; для оптимізації ведення таких пацієнтів необхідні інтегрований підхід і розробка чітких рекомендацій, що базуються на даних доказової медицини.

Загальні положення

Прогноз. У хворих на СЧВ інформативними щодо загального прогнозу та залучення органів можуть бути поява нових клінічних ознак (шкірна висипка, артрит, серозит, неврологічні прояви та судоми/психоз), дані рутинних лабораторних досліджень (уміст клітин у загальному аналізі крові, рівні сироваткового креатиніну, протеїнурії та аналіз сечового осаду) та імунологічних тестів (сироватковий уміст С3-компонента комплементу, анти-нДНК, анти-Ro/SSA, анти-La/SSB, антифосфоліпідних антитіл (аФЛ) і анти-РНП), і їх слід ураховувати при оцінці стану пацієнтів. Додаткову прогностичну інформацію в окремих випадках надають візуалізаційні методики (МРТ головного мозку та біопсія нирок).

Експерти EULAR відзначають необхідність комплексної оцінки вказаних (табл. 1) ознак-предикторів у кожного пацієнта з СЧВ, оскільки жодна з них сама по собі не визначає загальний прогноз. Загалом, прогностично несприятливим є залучення «значущих» органів.

Моніторинг. Нові клінічні прояви (тип та кількість шкірних елементів, артрит, серозит, неврологічні симптоми або судоми/психоз), лабораторні (вміст клітин у загальному аналізі крові) та імунологічні тести (вміст у сироватці С3/С4, анти-C1q, анти-нДНК), а також валідовані індекси глобальної активності хвороби можуть використовуватися для моніторування перебігу, активності та загострень СЧВ (табл. 2).

У рекомендаціях схвалюється використання в клінічній практиці для оцінки активності СЧВ індексів наступних шкал: British Isles Lupus Assessment Group Scale (BILAG), European Consensus Lupus Activity Measure (ECLAM) та Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI), оскільки саме ці індекси були застосовані в тривалих обсерваційних дослідженнях і визнані важливими предикторами активності, органних уражень і смертності при СЧВ. Крім того, відзначається, що з активністю хвороби корелює і зазвичай свідчить про її загострення поява таких ознак, як шкірна висипка, анемія, лімфопенія чи тромбоцитопенія, низький вміст у сироватці крові C3 та/або C4, титрів анти-нДНК та анти-Сq1. Проте жоден із зазначених показників не оцінювався в рандомізованих дослідженнях за здатністю вплинути на ведення та виходи в пацієнтів із СЧВ. Наприклад, інтенсифікація терапії, що визначається лише серологічною активністю СЧВ (особливо високими титрами анти-нДНК), загрожує ускладненнями «надмірного лікування», хоча в одному рандомізованому клінічному дослідженні (РКД) була показана здатність попередити загострення хвороби в такий спосіб. Більшість експертів погодилась з необхідністю ретельного моніторингу клінічних ознак активності СЧВ у таких випадках.

Коморбідні стани. За наявності СЧВ зростає ризик виникнення певних супутніх патологічних станів і захворювань — або власне через цю хворобу, або у зв’язку з її лікуванням. Це стосується інфекцій (сечовидільних шляхів та ін.), атеросклерозу, гіпертензії, дисліпідемій, діабету, остеопорозу, аваскулярного остеонекрозу та злоякісних пухлин (особливо неходжкінських лімфом). Рекомендується цілеспрямоване виявлення і корекція коморбідних станів, мінімізація впливу ризик-факторів (табл. 3).

Експерти постійного комітету EULAR визнають, що не завжди легко провести диференціальну діагностику проявів, асоційованих із СЧВ і пов’язаних з його лікуванням, і навіть вказують на можливість адитивного чи синергічного впливу цих факторів у ряді випадків. Ризик смерті у хворих на СЧВ майже в 5 разів перевищує середньопопуляційний. Обсерваційні та «випадок — контроль» дослідження визнають серед причин захворюваності та смерті хворих на СЧВ певні інфекції, гіпертензію, дисліпідемію, цукровий діабет, атеросклероз, коронарну хворобу серця, остеопороз, аваскулярний некроз кісток і певні типи пухлин (неходжкінські лімфоми, рак легень, гепатобіліарної системи). І хоча немає РКД, у яких доведена доцільність інтенсифікації скринінгу цих станів для покращення прогнозу, коморбідність визнається важливим компонентом СЧВ.

Лікування. 1) За відсутності «значної» органної симптоматики показані антималярійні засоби та/або глюкокортикоїди (ГК). 2) Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) можуть бути застосовані в пацієнтів з низьким ризиком ускладнень, протягом нетривалого часу. 3) Азатіоприн, мофетилу мікофенолат або метотрексат слід розглянути в разі неефективності ГК або при неможливості знизити дозу ГК до такої, що рекомендується для тривалого приймання.

Незважаючи на звичне широке застосування вказаних лікарських засобів при СЧВ, їх ефективність доведена в невеликій кількості РКД. Критично обговорюючи деякі аспекти проведених досліджень, експерти рекомендують зважене застосування цих препаратів, ураховуючи потенційний ризик терапії (табл. 4).

Ад’ювантна терапія. 1) Фотопротекція доцільна в пацієнтів із шкірними проявами. 2) Схвалюється модифікація стилю життя (відмова від паління, контроль ваги, фізичні вправи). 3) Залежно від індивідуальної клінічної ситуації призначають аспірин (низькі дози), кальцій/вітамін D, бісфосфонати, статини, антигіпертензивні (у т.ч. інгібітори АПФ). 4) Естрогени (для пероральної контрацепції чи гормонозамісної терапії — ГЗТ) можуть бути застосовані з урахуванням ризику (табл. 5).

Як бачимо, ефект сонцезахисних засобів щодо профілактики появи екзантеми доведений в 1 подвійному сліпому порівняльному дослідженні.

Незважаючи на відсутність даних саме у хворих на СЧВ, експерти EULAR пропонують розглядати застосування низьких доз аспірину в дорослих пацієнтів, які або отримують ГК, або є аФЛ-позитивними, або мають принаймні один із «традиційних» ризик-факторів атеросклерозу.

Здатність препаратів кальцію та вітаміну D попереджувати втрату кісткової маси в разі тривалої ГК-терапії показана в одному РКД. У двох інших дослідженнях доведені переваги бісфосфонатів у змішаних когортах — хворих на СЧВ та інші запальні захворювання. Відмічається, що вагітність слід планувати не раніше ніж за півроку після відміни бісфосфонатів.

І хоча застосування естрогенів асоціюється з підвищеним ризиком розвитку СЧВ, у двох РКД показано, що за стабільного перебігу хвороби пероральна контрацепція естрогенами не підвищує ризик загострень СЧВ. За результатами впливу на щільність кісткової тканини виявлені переваги ГЗТ над плацебо та кальцитріолом — без зростання ризику загострень хвороби. Можливо, ці рекомендації не поширюються на пацієнтів з підвищеним ризиком тромбоемболій, і до призначення терапії естрогенами слід оцінювати асоційований ризик таких ускладнень.

Незважаючи на обмеженість літературних даних щодо саме СЧВ, визнається необхідність контролю ваги, фізичних вправ і відмови від паління, особливо за високого кардіоваскулярного ризику. Йдеться про доцільність статинів і антигіпертензивних засобів (інгібіторів АПФ) у певних категорій хворих на СЧВ.

Нейропсихіатричний вовчак

Діагностика. Діагностичні підходи щодо нейропсихіатричних проявів у хворих на СЧВ (клінічні, лабораторні, нейропсихологічні, візуалізаційні методики) не відрізняються від таких у загальній популяції (табл. 6).

Розрізняють первинний нейропсихіатричний люпус, який є проявом СЧВ, та вторинний — прояв ускладнень хвороби чи фармакотерапії. У проведених дослідженнях показано, що жоден із доступних методів (клінічних, лабораторних/імунологічних, нейропсихологічних, візуалізаційних) не може бути застосований для диференціального діагнозу нейропсихіатричного СЧВ та нейропсихіатричних проявів інших захворювань. Комбінація вищезазначених тестів може бути інформативною при оцінці хворих на СЧВ, які мають нейропсихіатричні симптоми. Діагностичні алгоритми в хворих на СЧВ не відрізняються від прийнятих для загальної популяції.

Лікування. Великі нейропсихічні прояви ймовірного запального генезу (неврит зорових нервів, гостре порушення свідомості/кома, церебральна чи периферична нейропатія, психоз, поперечний мієліт/мієлопатія) потребують терапії імуносупресантами.

Відзначається, що первинний нейропсихіатричний вовчак виникає за наявності інших проявів активності СЧВ на тлі залучення численних патогенетичних механізмів (імуноопосередковане збудження нейронів, ушкодження/загибель або демієлінізація, що зазвичай піддаються імуносупресивінй терапії, та/або ішемічні ураження — наслідок порушень перфузії мозку через виникнення мікроангіопатій, тромбозів чи емболій, що часто асоційовані з аФЛ і потребують застосування антикоагулянтів). Експерти відзначають, що серед усіх клінічних досліджень знайдено лише одне рандомізоване, до якого були включені 32 хворі на СЧВ з нейропатією периферичних/краніальних нервів, оптичним невритом, поперечним мієлітом, ураженням стовбура мозку чи в стані мозкової коми. Індукційна терапія — внутрішньовенне (в/в) введення метилпреднізолону (МП); у подальшому — циклофосфамід (ЦФ) в/в щомісяця versus МП в/в кожні 4 місяці — протягом року; протягом наступного року — ЦФ в/в або МП в/в кожні 3 місяці. Ефект відмічався в 18 з 19 пацієнтів, які отримували ЦФ, і в 7 з 13 тих, які отримували МП (р = 0,03). Переваги ЦФ при тяжкому нейропсихіатричному СЧВ показані і в нерандомізованих дослідженнях.

Вагітність

Основні положення викладені так. 1) Вагітність може підвищити активність СЧВ у пацієнток, але загострення зазвичай не є тяжкими. Хворі з люпус-нефритом і аФЛ потребують уважного моніторингу, адже мають підвищений ризик прееклампсії. 2) Негативний вплив СЧВ на плід найбільш виражений за наявності у вагітної люпус-нефриту в анамнезі, аФЛ, анти-Ro та/або анти-La антитіл, адже в таких випадках зростає ризик переривання вагітності, мертвонароджуваності, передчасних пологів, затримки внутрішньоутробного розвитку плода та уроджених блокад серця. 3) У вагітних, хворих на СЧВ, можуть бути застосовані преднізолон, азатіоприн, гідроксихлорохін і низькі дози аспірину. Слід уникати призначень мофетилу мікофенолату, циклофосфаміду та метотрексату.

У рекомендаціях відзначається, що ведення вагітних, хворих на СЧВ, є справжнім прикладом лікарського мистецтва, адже відомий взаємовплив цих станів. Загострення СЧВ у вагітних зазвичай проявляються шкірними, суглобовими симптомами та змінами з боку крові. І люпус-нефрит, і наявність аФЛ визнані ризик-факторами гіпертензивних ускладнень і прееклампсії, а також часто асоціюються з затримкою внутрішньоутробного розвитку плода та низькою вагою народженої дитини. Відносний ризик несприятливих виходів вагітності (невиношування, мертвонароджуваність і передчасні пологи) зростає в хворих на СЧВ взагалі, а в зазначених категорій — особливо, і становить від 2,2 до 5,8. Уроджені блокади серця в новонароджених є ще одним ускладненням СЧВ у вагітних, що виникає в 2–4,5 % випадків і асоціюється з анти-Ro/SSA та(або) анти-La/SSB антитілами (табл. 7).

Йдеться і про те, що ефективність і безпека дозволених до застосування у вагітних преднізолону та інших нефторованих ГК, азатіоприну, циклоспорину А та низьких доз аспірину в РКД не доведені, а ефективність і безпека гідроксихлорохіну продемонстровані в одному РКД. Експерти EULAR відзначають, що ці рекомендації можуть відрізнятись від даних американської FDA. Щодо мофетилу мікофенолату, ЦФ та метотрексату, то доказів на користь їх використання у вагітних немає, і як вже було зазначено, їх призначення в цій клінічній ситуації слід уникати.

Антифосфоліпідний синдром (АФС)

Наявність аФЛ асоціюється з зростанням ризику тромбоемболічних ускладнень при СЧВ, отже, постає питання їх первинної чи вторинної профілактики, але кожне клінічне рішення має враховувати потенційний ризик великих кровотеч на тлі застосування антикоагулянтів та/або антиагрегантів.

Основні положення формулюються так. 1) Для первинної профілактики тромбозів і переривання вагітності в хворих на СЧВ, які мають аФЛ, слід розглянути застосування низьких доз аспірину. Необхідно також оцінити інші ризик-фактори тромбоутворення, наприклад приймання засобів, що містять естрогени. 2) Для вторинної профілактики тромбозів у невагітних хворих на СЧВ із АФС-асоційованими тромбозами показано тривале лікування пероральними антикоагулянтами. У вагітних хворих на СЧВ із аФЛ ризик переривання вагітності та тромбозів зменшується при комбінованому лікуванні нефракціонованим/низькомолекулярним гепарином і аспірином, і таку терапію слід розглянути (табл. 8).

Експерти відзначають, що, незважаючи на обмеженість доказів, низькі дози аспірину для первинної профілактики рекомендовані всім хворим на СЧВ із аФЛ, особливо за наявності інших ризик-факторів тромбоутворення. Зазначено, що переваги пероральних антикоагулянтів над аспірином (щодо вторинної профілактики тромбозів у невагітних хворих на СЧВ) встановлені в ретроспективних дослідженнях. У двох РКД продемонстрована відсутність переваг високих доз варфарину (цільовий INR 3,1–4,0) над нижчими — «помірними» (цільовий INR 2,0–3,0), в разі застосування їх для вторинної профілактики, при тому високі дози асоціювались з вищим ризиком «малих» кровотеч (28 та 11 % відповідно). Однак слід ураховувати, що в більшості пацієнтів (> 70 %) переважно спостерігались венозні, а не артеріальні тромбози, а також те, що до дослідження не включали пацієнтів, які мали рецидиви тромбоемболій на тлі пероральних антикоагулянтів. І навпаки, дані ретроспективних досліджень, до яких були включені пацієнти з артеріальними тромбозами чи інсультами в анамнезі, довели більшу ефективність високих доз варфарину щодо вторинної профілактики тромбоемболічних ускладнень — без зростання ризику «великих» кровотеч.

Отже, експерти EULAR пропонують пацієнтам з аФЛ і першим епізодом венозного тромбозу призначати пероральні антикоагулянти для досягнення цільового INR 2,0–3,0. Високодозову терапію антикоагулянтами слід розглянути в випадках артеріального або повторного венозного тромбозу, при тому цільові показники INR 3,0–4,0.

Щодо ведення вагітних із СЧВ і АФС, то в недавньому Кохрайнівському огляді відзначено зниження ризику переривання вагітності в разі комбінованого застосування нефракціонованого гепарину з аспірином (ВР 0,46, 95% ДІ: 0,29–0,71). Ефективною вважається і комбінація низькомолекулярного гепарину з аспірином (ВР 0,78, 95% ДІ: 0,39–1,57). І хоча не знайдено РКД, які оцінювали доцільність призначення антикоагулянтів для профілактики повторних тромбоемболій під час вагітності, комітет експертів EULAR рекомендує застосування аспірину з гепарином для вторинної профілактики АФС-асоційованих тромбозів у вагітних, хворих на СЧВ.

Люпус-нефрит

Загальні ствердження в рекомендаціях є такими.

Моніторинг. Дані нефробіопсії, аналізу сечового осаду, протеїнурія та показники функції нирок є незалежними предикторами клінічних виходів при лікуванні люпус-нефриту, але потребують комплексної інтерпретації. Щодо змін імунологічних тестів (анти-нДНК, сироватковий вміст С3) у динаміці лікування, то їх прогностична цінність є меншою, а інформативність визнається як «додаткова» (табл. 9).

Проліферативний ЛН. Розвиток термінальної стадії хвороби нирок (ESRD) сповільнює комбінована терапія ГК з імуносупресантами. Тривала ефективність встановлена лише для терапії на основі циклофосфаміду (ЦФ), хоч асоціюється з побічними ефектами.

За результатами менш тривалих досліджень показано, що мофетилу мікофенолат за ефективністю принаймні подібний до пульс-терапії ЦФ, а переносність його краща. У разі «невідповіді» на нього протягом 6 місяців постає питання про інтенсифікацію терапії.

Термінальна стадія хвороби нирок. Результати діалізу та трансплантації в пацієнтів із тривалим перебігом СЧВ порівнянні з результатами в «недіабетиків без СЧВ». Методом вибору є трансплантація.

Щодо нефробіопсії, то експерти відзначають: за припущення люпус-нефриту її можна використовувати для верифікації діагнозу, оцінки активності хвороби, хронізації/ушкодження, а також для визначення прогнозу та вибору оптимальної терапії. Предикативна цінність повторної нефробіопсії (після початку лікування) оцінена в одному перспективному та декількох ретроспективних дослідженнях. Підтверджено, що деякі патоморфологічні характеристики корелюють з клінічною ефективністю та виходом при люпус-нефриті. Проте повторні біопсії нирок є ризиком, і їх не слід пропонувати всім пацієнтам. Також є докази прогностичної важливості дослідження сечового осаду при моніторуванні терапії люпус-нефриту. Зміни рівня протеїнурії, сироваткового креатиніну, анти-нДНК і вмісту С3 в сироватці корелюють з загостренням нефриту та його виходами. Однак, слід зауважити, що дизайн цих досліджень не передбачав саме оцінку можливості використання різних тестів для моніторингу «відповіді» вовчакового нефриту на терапію (таких РКД не проводили).

Лікування люпус-нефриту часто починається з інтенсивної імуносупресивної терапії (індукційний етап) і продовжується у вигляді тривалої менш інтенсивної підтримувальної терапії. У недавньому Кохрайнівському огляді йдеться про те, що комбіноване лікування ЦФ із ГК редукує ризик зростання вдвічі вмісту сироваткового креатиніну порівняно з монотерапією ГК (ВР = 0,6), але не впливає на загальну смертність. Азатіоприн у комбінації з ГК редукує ризик смерті від усіх причин порівняно з монотерапією ГК (ВР = 0,6), але не впливає на «ниркові виходи». Переваги ЦФ над азатіоприном та/або ГК доведені в разі застосування його в високих дозах, при інтермітивному призначенні (пульс-терапія ЦФ), при тому продемонстрований кращий профіль ефективності та переносності, ніж у разі перорального застосування ЦФ. При тривалому (близько 11 років) спостереженні в одному РКД комбіноване застосування ГК із ЦФ виявилося доцільним (збереження ниркової функції — 83 %) за відсутності суттєвого зростання ризику побічних ефектів. У рекомендаціях вказано на те, що значною проблемою залишається виникнення недостатності яєчників після терапії ЦФ, що залежить від двох факторів — дози препарату та віку пацієнток; подальшого вивчення потребує питання гонадопротекції з застосуванням аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону.

Ефективність мофетилу мікофенолату (ММФ) як індукційної терапії досліджена в 4 РКД, результати яких довели як зниження ризику неефективності терапії (ВР = 0,7), так і вплив на комбіновану кінцеву точку — смерть і виникнення термінальної стадії хвороби нирок (ВР = 0,4) — порівняно з наслідками застосування ЦФ. Ефективність ММФ для підтримувальної терапії оцінена лише в одному РКД: 59 пацієнтів після індукційної терапії (в/в болюс ЦФ плюс ГК) були рандомізовані на групи ЦФ в/в, азатіоприн per os або ММФ per os на період 1–3 роки. Виживаність без ускладнень (за комбінованою кінцевою точкою — смерть і виникнення ESRD) виявилась вищою в групах азатіоприну та ММФ, ніж у разі лікування ЦФ. На тлі застосування ЦФ значно частіше спостерігали розвиток стійкої аменореї.

Отже, експерти EULAR рекомендують застосування ММФ для індукційної терапії лише для певних хворих на СЧВ за умов ретельного моніторингу, і в разі недостатньої ефективності протягом 6 місяців лікування (визначеної як зменшення вмісту сироваткового креатиніну та редукції протеїнурії до < 1 г/добу) слід ставити питання про інтенсифікацію терапії. Щодо підтримувальної терапії, то ММФ може бути застосований у пацієнтів, які погано переносять азатіоприн, або в разі виникнення загострень на тлі терапії. І хоча результати використання ММФ є задовільними, на думку експертів, цей засіб на теперішній час не може замінити комбінацію «в/в ЦФ із ГК» як терапію вибору при тяжкому люпус-нефриті.

За результатами невеликих нетривалих неконтрольованих досліджень припущено, що до 50 % пацієнтів, рефрактерних до ЦФ, можуть мати значне клінічне покращення при застосуванні ритуксимабу — препарату моноклональних антитіл до В-клітин.

Наголошено, що, попри високу ефективність сучасної імуносупресивної терапії СЧВ, жодна з методик не контролює перебіг хвороби повністю, і після досягнення ремісії принаймні в 1/3 випадків відбуваються загострення хвороби. При виникненні помірно тяжких або тяжких загострень показана індукційна терапія імуносупресантами, яка зазвичай попереджує розвиток ниркової дисфункції.

Незважаючи на успіхи лікування люпус-нефриту, в певної кількості хворих діагностується термінальна стадія хвороби нирок, і виникає потреба в діалізі або трансплантації нирок. Виживаність при цьому є порівнюваною з показниками в пацієнтів із ESRD, які не мають ні цукрового діабету, ні СЧВ. Наявність аФЛ асоціюється з ризиком тромбоемболічних ускладнень і погіршує результати трансплантації. Експерти вказують, що переваги одного методу лікування ESRD над іншим у популяції хворих на СЧВ не доведені. Проте в двох ретроспективних дослідженнях, які включали велику кількість пацієнтів із СЧВ, продемонстровані переваги трансплантації нирок над діалізом (ВР 0,19–0,32 протягом 12–18 місяців після трансплантації).

Дискусія

Ствердження та рекомендації відносно важливих аспектів ведення хворих на СЧВ були розроблені постійним комітетом EULAR на основі систематичних оглядів літератури та експертних думок і характеризуються високим рівнем узгодженості між експертами (у середньому 8,8 з 10). Стосовно оптимального ведення хворих на СЧВ проведено лише декілька РКД, і багато аспектів залишаються невизначеними. Так, немає РКД з модифікації стилю життя та/або первинної профілактики хвороби. Встановлення діагнозу та ведення пацієнта з СЧВ потребує інтегрованого підходу. У подальшому необхідно буде визначити перелік лабораторних досліджень, обов’язкових при первинному обстеженні та подальшому спостереженні, а також частоту їх виконань; на теперішній час це питання регулюється на рівні експертної думки. Комітет EULAR рекомендує проведення клінічних і лабораторних обстежень кожні 3 місяці за стабільного перебігу та частіше — при поганому контролі хвороби. Експерти відзначають необхідність подальшої роботи над рекомендаціями, тяжкість контролю за їх упровадженням у клінічну практику та необхідність перегляду кожні наступні 3 роки.

* EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics // Ann. Rheum. Dis. — 2008. — Vol. 67. — P. 195-205.

Підготувала О.Г. Пузанова, к.м.н.,
асистент кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 1
Національного медичного університету
імені О.О.  Богомольця