Журнал «Внутренняя медицина» 3(9) 2008

Як відомо, саме клінічні спостереження стали передумовою застосування глюкокортикоїдів (ГК) у лікуванні ревматичних захворювань: навесні 1929 року лікар-ревматолог Ph. Hench, який працював у клініці Мейо (США), спостерігав спонтанну ремісію ревматоїдного артриту (РА) на тлі появи жовтяниці в однієї з своїх пацієнток, а наступного року — подібне покращення стану хворих на РА жінок, які завагітніли. Ці спостереження дозволили йому зробити припущення, що під час вагітності та в разі захворювання на гепатит в організмі продукується протизапальна речовина («субстанція Х»), яка, найбільш імовірно, є адренокортикотропним гормоном. З середини 30-х років минулого століття група американських біохіміків, очолювана E. Kendall, працювала над цією проблемою, і нарешті їм вдалося виділити з жовчі 17-окси-11-дегідрокортикостерон, який назвали «субстанцією Е» (E. Kendall, L. Sarett). У вересні 1948 року фармакологічний препарат кортизону було введено 29-річній жінці-інваліду, хворій на РА, і клінічний ефект декількох внутрішньом’язових ін’єкцій нагадував «позитивний вплив вагітності та жовтяниці». Отже, розпочалися дослідження, і в пацієнтів з РА результати ГК-терапії виявились вражаючими — за декілька днів відзначалося суттєве покращення, яке, на жаль, швидко зникало після припинення ін’єкцій. Вважали, що знайдена справжня панацея від одного з найбільш загадкових і важких ревматичних захворювань. У 1950 році Ph. Hench та E. Kendall було присуджено Нобелівську премію в галузі фізіології та медицини — за відкриття кортизолу та створення на цій основі протизапальних гормональних препаратів. Цей справжній прорив сприяв розвитку ревматології в багатьох країнах світу, в т.ч. у Нідерландах. Введення гідрокортизону до колінного суглоба хворого на РА вперше зробив у 1951 році американський ревматолог Hollander, при тому спостерігалося не лише зменшення ознак артриту, а й покращення загального стану пацієнта (через 10 років, проаналізувавши результати понад 100 тисяч внутрішньосуглобових ін’єкцій ГК, відомий дослідник довів ефективність і безпечність повторних процедур). Проте незабаром з’ясувалося, що побічні дії гормонів (насамперед, остеопоротичні переломи кісток) можуть бути не менш вираженими, ніж позитивні клінічні ефекти, і ентузіазм щодо ГК змінився скептичним ставленням до них, надзвичайно вираженим саме в Нідерландах. На сьогодні ГК все ж є незамінними засобами лікування пацієнтів з РА, хоча безпека режимів, доз і тривалості їх застосування постійно обговорюється науково-медичною спільнотою. Наші уявлення про механізми протизапальної та імуносупресивної дії ГК також стають більш досконалими.

Основний молекулярний механізм, що є основою біологічної активності ГК, — регуляція експресії генів на етапі транскрипції та післятранскрипційного процесингу. За механізмом дифузії вільна форма ГК легко проникає через клітинну мембрану та зв’язується з специфічними цитозольними рецепторами, до яких має високу афінність. ГК-рецептори регулюють транскрипцію ГК-залежних генів за допомогою прямого та опосередкованого механізмів: по-перше, після утворення ними комплексів «рецептор — ліганд» відбувається їх активація, тобто транспорт до ядра та зв’язування з акцепторними локусами — glucocorticoid-response elements (GRE), розташованими в промоторній ділянці ГК-залежного гена. Після транскрипції цих специфічних генів відбувається синтез певних білків, що «забезпечують» ефекти ГК. По-друге, відбувається взаємодія ГК-рецепторів з різними ядерними факторами (nuclear factors — NF), серед яких саме NF-κB та активаторний білок транскрипції (AP-1) виявилися природними регуляторами декількох генів, що беруть участь у запаленні та імунних реакціях, — генів цитокінів, їх рецепторів, молекул адгезії, протеаз  та ін. Нарешті, на рівні транскрипції ГК впливають на активацію цитоплазматичного інгібітора NF-κB — ІκBa. Як відомо, в низьких концентраціях (> 10^–12 ммоль/л) спостерігають так звані геномні ефекти ГК, в середніх (> 10^–9 ммоль/л) — геномні та рецептор-опосередковані, в високих (> 10^–4 ммоль/л) «додається» вплив ГК на властивості мембран клітин-мішеней.

Саме імунні розлади відіграють центральну роль в патогенезі РА, при тому клітини імунної системи мають специфічні ГК-рецептори, щільність яких залежить від фази клітинного циклу та її типу (або субтипу). Вплив ГК на імунну систему також може бути опосередкованим, наприклад, через дію на систему «гіпоталамус-гіпофіз-наднирникові залози» та стресові реакції. Отже, в фізіологічних дозах ГК регулюють імунну відповідь через зміну секреції цитокінів і впливу на селекцію тимоцитів. «Фармакологічні» дози ГК попереджують чи припиняють розвиток запалення через гальмування міграції лейкоцитів до зони ушкодження, модуляцію функціональної активності лейкоцитів, ендотеліальних клітин і фібробластів, гальмування секреції та цитотоксичних ефектів гуморальних медіаторів запалення. При використанні ГК виникає транзиторна лімфопенія, до якої залучені всі субпопуляції лімфоцитів; її зумовлює зміщення циркулюючих лімфоцитів до інших лімфоїдних тканин (у т.ч. до кісткового мозку), а також гальмування експресії на лімфоцитах молекул адгезії. Через це зв’язування лімфоцитів з ендотелієм ускладнюється, і в такий спосіб гальмується один з ранніх етапів розвитку запальної реакції. Ранній стадії РА притаманна перевага Tl-хелперів (що продукують переважно гамма-інтерферон та інтерлейкін IL-2) над активністю «протизапальних» Т2-хелперів (які синтезують IL-4 та IL-10). ГК зменшують співвідношення Т1-/Т2-хелперів, що супроводжується зменшенням вираженості запалення та зниженням активності РА. Важливо, що препарати ГК гальмують експресію генів, що кодують синтез таких добре вивчених прозапальних цитокінів, як TNFα, IL-1, IL-6 та IL-8, а також стромелізину, колагенази, міжклітинних і судинних молекул адгезії (ICAM-1, VCAM-1) та циклооксигенази-2 (ЦОГ-2). Відомо, що активність ЦОГ-2 як «індуцибельного» ізоферменту зростає переважно в вогнищах запалення — через індукцію ростовими факторами, лімфокінами чи іншими продуктами запалення. Проте утворення метаболітів арахідонової кислоти ГК гальмують і шляхом індукції ліпокортину. Отже, ГК-терапія впливає на найбільш важливі ланки патогенезу ревматоїдного запалення.

В-лімфоцити є менш чутливими до імуносупресивної дії ГК, ніж Т-лімфоцити. Як відомо, ГК гальмують диференціацію та численні функції макрофагів, а саме — експресію антигенів головного комплексу гістосумісності, продукцію та вивільнення простагландинів (Pg), лейкотрієнів і цитокінів; вони також здатні пригнічити протипухлинну та антибактеріальну активність макрофагів. Вплив ГК на ендотеліальні клітини проявляється змінами гемостазу, гальмуванням проникливості кровоносних судин та утримання лейкоцитів у зоні запалення. Щодо нейтрофільних гранулоцитів, то ГК пригнічують їхню міграцію до порожнини суглоба та адгезію до ендотелію в вогнищах запалення. При лікуванні ГК часто виникає транзиторна нейтрофілія периферичної крові; крім того, ГК зменшують число циркулюючих еозинофільних і базофільних гранулоцитів, дегрануляцію опасистих клітин, вивільнення гістаміну та лейкотрієнів і в такий спосіб припиняють розвиток алергічних реакцій. Цікаво, що низькі дози ГК гальмують міграцію лейкоцитів і клітинну імунну відповідь, а для пригнічення функції лейкоцитів і гуморального захисту необхідні більш високі їх дози. Крім того, клініцисти нерідко відзначають індивідуальні відмінності відповіді на ГК-терапію в хворих на РА.

Протизапальна дія ГК обумовлена також їх впливом на вісь гіпоталамус-гіпофіз-наднирники (ГГН). Ця нейроендокринна система відіграє важливу роль у регуляції імунної відповіді: прозапальні речовини (TNFα, IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IL-8, PgF₂ та фактор активації тромбоцитів), що продукуються в синовіальних оболонках, стимулюють гіпоталамус до виділення кортиколіберину. В свою чергу, ГК гальмують розвиток запальної реакції та імунну відповідь, і в такий спосіб відбувається негативний зворотний зв’язок. По-друге, відомо, що під впливом кортиколіберину виникають і поведінкові зміни. Саме лімбічна система (locus coeruleus) координує фізіологічні та поведінкові реакції в умовах стресу: автономна відповідь опосередкована переважно катехоламінами (норепінефрином) і призводить як до гемодинамічних і метаболічних змін — периферичної адаптації, так і до поведінкової адаптації. Перша спрямована на оптимізацію використання енергії, друга проявляється підвищеною настороженістю, скороченням часу рефлексів, пригніченням харчових і сексуальних реакцій. Отже, дефект системи ГГН на гіпоталамічному рівні може впливати на стресові та поведінкові реакції в хворих. Довівши це, можна обгрунтувати необхідність використання низьких доз ГК при тривалому лікуванні пацієнтів з РА.

Клінічні дослідження ГК у низьких дозах. ГК навіть у низьких дозах (до 5 мг/добу по преднізолону) швидко та ефективно гальмують прояви запалення. Лікарська практика довела, що ГК сприятливо впливають на ранішню скутість та інші системні прояви — втомлюваність, загальне нездужання та втрату апетиту. В більшості випадків спостерігається збільшення вмісту гемоглобіну в крові, що супроводжується зниженням ШОЕ та рівня С-реактивного білка (СРБ). Дещо менш явним є зменшення ознак суглобового запалення. Здатність ГК гальмувати ерозивно-деструктивний процес у суглобах не є остаточно з’ясованим питанням і не є загальноприйнятим положенням. Проте чимало ревматологів призначають ГК у низьких дозах — за наявності певних показань, для зменшення скарг і покращення якості життя пацієнтів з РА.

На початку 50-х років ХХ ст. англійський Medical Research Council провів дослідження за участю 122 пацієнтів з раннім РА, в якому ефект преднізолону в дозі 16 мг/добу порівнювали з впливом аспірину в дозі 4,5 г/добу протягом 2 років. За 1 рік відмінностей між групами не спостерігали, за 2 роки клінічні результати були кращими в пацієнтів, які отримували ГК. Проте за допомогою рентгенологічних досліджень виявляли прогресування деструкції суглобів у пацієнтів обох груп. Отже, було проведено друге дослідження, в якому ефективність преднізолону в дозі 12 мг/добу протягом 1-го року та в дозі 10 мг/добу протягом 2-го року порівнювали з ефективністю аспірину та деяких інших нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) у 77 хворих на РА. За 2 роки рентгенологічні дослідження продемонстрували, що в групі ГК-терапії збільшення ерозій відбувалося значно повільніше, ніж у разі лікування НПЗЗ. Ті самі пацієнти за 7 років були ще раз обстежені, і переваги також спостерігали в тих, хто отримував преднізолон.

За декілька років Empire Rheumatisme Council провів дослідження, в якому в 100 хворих на РА ефект преднізолону в дозі 15 мг/добу порівнювали з впливом аспірину в дозі 3,3 г/добу, спостереження тривало 3 роки. Як за 2, так і за 3 роки результати лікування в групах виявились майже однаковими, але загальне самопочуття було набагато кращим в тих, хто отримував ГК. У наступному дослідженні взяли участь лише 34 пацієнта з РА. Ефект преднізолону в дозі 5 мг/добу порівнювали з впливом плацебо протягом 24 тижнів. Було відмічено статистично значуще покращення функціональної здатності, загального самопочуття, а також повільніше збільшення кількості ерозій в пацієнтів, які отримували преднізолон. Однак методологія проведених досліджень викликала чимало зауважень. Вони стосуються недостатньо чітких критеріїв, неадекватності доз аспірину та НПЗЗ, методології формування груп пацієнтів, а також стандартизації оцінок ефективності терапії та моніторингу побічних ефектів.

Розглянемо результати дослідження UTRECHT, проведеного в Нідерландах, до якого були включені пацієнти з раннім РA, які не отримували базисної терапії. Ефективність монотерапії преднізолоном у низькій дозі (до 10 мг/добу) порівнювали з впливом плацебо. Спостереження тривало 2 роки. Сульфасалазин вважали «терапією рятування», призначення якої дозволялось через 6 місяців.

Як це представлено на рис. 1, сумарна доза НПЗЗ, застосованих протягом 2 років, була значно меншою в тих, хто отримував ГК, ніж в групі плацебо. Крім того, рентгенологічне дослідження кистей та стоп (рахунок за Sharp/van der Heijde) показало сповільнення суглобової деструкції в групі преднізолону на 12-му, 18-му та 24-му місяцях його застосування (рис. 2). Цікаво, що в групі, яка почала лікування з ГК, кращий рентгенологічний профіль зберігався і протягом наступних 5 років спостереження.

Оскільки потенційні побічні ефекти преднізолону суттєво впливають на рішення лікарів щодо його призначення в пацієнтів з ревматичними хворобами, розглянемо і цей аспект проблеми, а саме дані деяких проведених досліджень відносно розвитку м’язово-скелетних, ендокринних і метаболічних, кардіоваскулярних, дерматологічних, офтальмологічних, гастроінтестинальних та інфекційних ускладнень ГК-терапії в хворих на РА. Представимо дані 5 проспективних досліджень «раннього» РА — ARC, COBRA, UTRECHT, LDTP та WOSERACT.

Щодо змін мінеральної щільності кісткової тканини, то, за даними досліджень ARC, COBRA, UTRECHT та WOSERACT, впливу ГК не було відмічено; в дослідженні LDPT таких даних не наведено. Щодо остеопоротичних переломів кісток, то центри, що взяли участь у дослідженнях ARC, COBRA та WOSERACT, про такі події не доповідали; за даними LDPT, значущих відмінностей в групах не було. На 3-му році дослідження UTRECHT відмічено, що кількість переломів кісток була вдвічі вищою в разі приймання преднізолону в дозі 10 мг/добу, ніж у дозі 5 мг/добу чи плацебо.

Щодо розвитку діабету, то в дослідженнях ARC, COBRA, WOSERACT серед тих, хто отримував преднізолон, випадків розвитку діабету не було. В дослідженні UTRECHT сповіщали про порушення толерантності до глюкози — 2 випадки в групі ГК та 1 в контрольній групі. Дані LDTP: відмінностей за рівнем глюкози між групами не встановлено. Висновок: ГК-асоційована гіперглікемія є дозозалежною та швидко зникає після припинення лікування. Проте досліджень контролю метаболізму глюкози при застосуванні низьких доз ГК немає, і їх планування та проведення слід вважати доцільним.

Відомий ефект ГК — збільшення маси тіла. В середньому за 2 роки низькодозової ГК-терапії вага зростає на 1–4 кг. Проте, слід брати до уваги, що активний РА має катаболічний вплив, отже, в деяких пацієнтів збільшення ваги ми повинні оцінювати позитивно.

Дерматологічні ускладнення. Відомо, що на тлі ГК-терапії відмічаються типові зміни зовнішності (кушингоїд), виникають атрофія шкіри, пурпура, стрії, схильність до крововиливів, порушується загоєння ран, з’являються акне, гірсутизм або випадіння волосся — алопеція. При аналізі літератури важко не звернути увагу на незначну кількість повідомлень про ці ускладнення. Ймовірно, це свідчить про меншу «зацікавленість» лікарів у встановленні таких побічних ефектів, але для пацієнтів вони є важкою проблемою.

Офтальмологічні ускладнення. ГК можуть індукувати розвиток задньої субкапсулярної катаракти. За результатами 6-річного дослідження переносності преднізолону при РА в дозі 5–15 мг/добу частота цього ускладнення досягла 15 % (проти 4,5 % в групі контролю). Проте в дослідженні UTRECHT спостерігали по 1 випадку катаракти в групах ГК та плацебо, в LDTP — 5 випадків розвитку катаракти в групі ГК та 6 випадків у групі плацебо. В 18–36 % пацієнтів, які приймають ГК, встановлюють підвищення внутрішньоочного тиску, проте зв’язок із глаукомою не є переконливим. ГК можуть посилити відкритокутову глаукому, особливо в осіб з обтяженим родинним анамнезом. У дослідженні UTRECHT відмічено 1 випадок глаукоми de novo на тлі ГК-терапії, в LDTP — 3 таких випадки; в обох дослідженнях виникнення глаукоми в групах плацебо не спостерігали.

Гастроінтестинальні побічні ефекти. Загальновідомо, що ГК є значно менш ульцерогенними, ніж НПЗЗ. У дослідженнях ARC та COBRA появи виразок шлунково-кишкового тракту не спостерігали, в UTRECHT діагностована 1 виразка шлунку в групі ГК та 2 — в групі плацебо. В дослідженнях LDTP та WOSERACT у групах плацебо таких ускладнень не виявляли, а в групах преднізолону з’явилось 3 та 1 виразки відповідно. Щодо ризику інфекційних ускладнень, то раніше здійснений метааналіз 71 дослідження (Stuck, 1989) показав, що відносний ризик інфекцій при застосуванні ГК становить 2.0. Ревматичні захворювання оцінювалися лише в 5 з цих досліджень, і зростання ризику інфекцій в них не спостерігалось.

Отже, на що слід очікувати при призначенні низьких доз ГК хворим на РА? Традиційно — на розвиток остеопорозу, кушингоїду, діабету (в пацієнтів з груп ризику), порушення контролю глікемії, появу катаракти/глаукоми, АГ і виразок шлунка. Нами впроваджені такі заходи профілактики: в усіх випадках ГК-терапії призначаємо препарати кальцію та вітаміну D, а за наявності показань — і бісфосфонати. Якщо призначення ГК супроводжується додаванням НПЗЗ, то розглядаємо призначення інгібітора протонної помпи чи замінюємо «неселективний» НПЗЗ на інгібітор ЦОГ-2.

Підготувала О.Г. Пузанова, к.м.н.,
асистент кафедри пропедевтики
внутрішньої медицини № 1
Національного медичного університету імені
О.О. Богомольця (за матеріалами
ІХ Міжнародного семінару лікарів
внутрішньої медицини)