Газета «Новости медицины и фармации» №2 (679), 2019

Несмотря на усилия ученых всего мира по контролю над бронхиальной астмой (БА), ее распространенность во всем мире растет. По данным Глобальной стратегии по управлению и профилактике БА (GINA), в настоящее время в мире от астмы страдают 300 млн человек. По данным ВОЗ, в 2015 году астма стала причиной около 383 тысяч смертей в мире. Более 80 % смертей, связанных с астмой, регистрируется в странах с низким и средне-низким уровнем доходов, так как в этих странах отмечается недостаточный уровень диагностики и лечения астмы. Такая ситуация способствует неуклонному повышению расходов национальных систем здравоохранения, а также росту издержек как самих пациентов, так и их семей. Поэтому постоянно обновляющиеся рекомендации GINA призваны оптимизировать менеджмент БА и повысить доступность современной терапии.

В базисной терапии БА важное место занимают антагонисты лейкотриеновых рецепторов (АЛР). Наи–более известный АЛР — монтелукаст. Работа над созданием АЛР велась еще в 1980-х годах, а первое лекарственное средство этой группы было зарегистрировано во второй половине 1990-х годов. С того времени были проведены многочисленные исследования, подтверждающие эффективность и безопасность препаратов данной группы у пациентов с БА. Согласно рекомендациям GINA-2018, АЛР менее эффективны, чем ингаляционные кортикостероиды (ИКС), но комбинация этих препаратов позволяет достичь максимального результата от лечения с использованием меньших доз ИКС: такая терапия влияет сразу на несколько механизмов воспаления при БА.

 Цистеинил-лейкотриены — провоспалительные медиаторы, синтезируемые клетками дыхательных путей (тучными клетками и альвеолярными макрофагами) и воспалительного инфильтрата (эозинофилами и нейтрофилами) при их активации. Эти липидные медиаторы образуются из арахидоновой кислоты под действием 5-липоксигеназы. Цистеинил-лейкотриены имеют значительный прямой бронхоконстрикторный и провоспалительный эффект. Эти проастматические медиаторы потенцируют бронхоспазм, секрецию слизи, повышение проницаемости сосудистых стенок (в 100 раз сильнее гистамина) и увеличение количества эозинофилов. Кроме того, лейкотриены стимулируют дифференцировку миофибробластов, способствуя развитию субэпителиального фиброза.

АЛР не только оказывают противовоспалительное действие на дыхательные пути, но также обладают системным противовоспалительным эффектом. Известно, что повышение количества эозинофилов в слизистой оболочке дыхательных путей (оцениваемое по их содержанию в индуцированной мокроте и бронхиальной лаважной жидкости), а также степень эозинофилии крови являются маркерами индуцированного лейкотриенами воспаления и степени тяжести болезни. В рандомизированных исследованиях среди взрослых и детей с персистирующей БА показано снижение степени эозинофилии в крови и бронхиальном секрете на фоне лечения монтелукастом. Также монтелукаст способствует снижению эозинофилов в назальном секрете у детей. Вместе с тем известно, что этот эффект менее выражен у больных, которые не получали ИКС. У пациентов с БА, которая недостаточно контролируется ИКС, их комбинация с монтелукастом способствует существенному снижению степени эозинофилии в индуцированной мокроте. Таким образом, это свидетельствует о том, что кортикостероиды в недостаточной степени подавляют механизмы воспаления при БА.

Длительно существующий воспалительный процесс в дыхательных путях может приводить к структурным нарушениям, ремоделированию с развитием субэпителиального фиброза и гиперплазии мышечных клеток бронхов. Одну из ключевых ролей в этом механизме играют тучные клетки и миофибробласты. Участие тучных клеток в патогенезе ремоделирования бронхов при БА реализуется в том числе и посредством продукции лейкотриенов. Монтелукаст препятствует развитию субэпителиального фиброза и гиперплазии гладких мышц бронхов.

Монотерапия БА монтелукастом может применяться при легкой персистирующей БА в качестве альтернативы низкодозированным ИКС, согласно данным исследования MOSAIC, проведенного среди детей в возрасте 6–14 лет с нетяжелой БА. В этом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании сравнивалась эффективность монотерапии монтелукастом натрия в дозе 5 мг 1 раз в день перорально и флутиказона пропионатом в дозе 100 мкг 2 раза в сутки на протяжении 12 месяцев. Основной конечной точкой было число дней, свободных от лечения, т.е. дней без потребности в препаратах для купирования симптомов и без обращения за медицинской помощью. В группе монтелукаста за время терапии наблюдалось 84,0 % дней, свободных от лечения, а в группе флутиказона пропионата — 86,7 %. По другим оценивавшимся параметрам также была достигнута положительная динамика в обеих группах, но более выраженная в группе флутиказона пропионата. Переносимость обоих режимов терапии была хорошей. Авторы исследования MOSAIC сделали заключение о сопоставимом эффекте монтелукаста и флутиказона при монотерапии БА у детей, в частности по влиянию на потребность в β₂-агонистах короткого действия.

АЛР присоединяются к ИКС при среднетяжелом и тяжелом течении БА в случае недостаточного контроля заболевания. Такая рекомендация основана на доказанном аддитивном эффекте АЛР у больных БА, получающих ИКС. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании COMPACT взрослые с неадекватным контролем БА при лечении будесонидом в дозе 800 мкг/сут были разделены на 2 лечебные группы. Одна из них в течение 12 недель получала будесонид 800 мкг/сут + монтелукаст 10 мг/сут, а другая — будесонид 1600 мкг/сут. Средняя пиковая скорость выдоха увеличилась в равной степени в обеих группах, но при этом в первые 3 дня терапии прирост происходил быстрее в группе комбинированной терапии. По другим параметрам (потребность в β₂-агонистах, дневные и ночные симптомы, качество жизни и переносимость лечения) группы не различались. Авторы исследования пришли к выводу, что у больных с недостаточным контролем БА добавление монтелукаста к терапии ИКС так же эффективно, как удвоение дозы будесонида.

Особенно важно то, что с помощью монтелукаста можно достигнуть высокого контроля БА определенных фенотипов: астмы с АР, астмы физического усилия, аспирин-индуцированной астмы.

Эффективность монтелукаста в базисной терапии БА доказана в многочисленных исследованиях. В публикации 2014 года опубликованы результаты мета-анализа по изучению эффективности монтелукаста в качестве терапии первой линии или дополнительной терапии для профилактики и лечения приступов БА у взрослых. Установлено, что монтелукаст имеет меньшую эффективность по сравнению с ИКС, но значительно снижает частоту тяжелых обострений и потребности в ИКС.

Несомненным преимуществом монтелукаста является возможность его  применения в детском возрасте. В исследовании японских ученых установлено, что у детей в возрастной группе 1–5 лет с симптомами БА чаще чем 1 раз в месяц, но реже чем 1 раз в неделю монтелукаст при ежедневном применении в дозе 4 мг в течение 48 недель показал лучший контроль БА, чем применение β₂-агонистов по мере необходимости. Затяжные обострения БА случились за период наблюдения у 28 % пациентов из группы применения монтелукаста и у 50 % из группы β₂-агонистов. Это и подобные исследования крайне важны для лечения детей ранних возрастных групп, так как существует проблема достаточного контроля БА у детей, чьи родители отказываются от применения ими ИКС, или в случаях, когда использование ИКС противопоказано. Согласно рекомендациям GINA-2018, для детей младше 5 лет базисная медикаментозная терапия включает низкие суточные дозы ИКС, АЛТП и β₂-агонистов короткого действия по мере необходимости.

Сочетание БА и АР весьма распространено: по литературным данным, частота их ассоциации составляет 28–78 %. При наличии симптомов АР у пациентов, страдающих БА, увеличивается частота приступов бронхоспазма, повышается потребность в ИКС. В исследовании, проведенном в Великобритании, было выявлено, что БА в сочетании с АР имела неконтролируемое течение в 4–5 раз чаще, чем у пациентов с изолированной БА. Степень влияния АР на течение БА зависит от тяжести и длительности ринита. Наиболее негативное влияние оказывает среднетяжелый/тяжелый персистирующий АР. БА и АР имеют одинаковые этиологические факторы и механизмы развития: большинство фармакологических эффектов цистеинил-лейкотриеновых рецепторов осуществляется через активацию специфических цистеинил-лейкотриеновых рецепторов 1-го типа, расположенных на тучных клетках, моноцитах, макрофагах, эозинофилах, базофилах, нейтрофилах, Т- и В-лимфоцитах, гладкомышечных клетках, бронхиальных фибробластах и эндотелиальных клетках. Существование патогенетической связи между АР и БА обусловливает необходимость применения единой системной терапии этих заболеваний. Этому требованию полностью отвечают препараты группы АЛР. Для изучения эффективности монтелукаста в контроле над БА в течение длительного периода у пациентов с БА и сезонным АР испанскими учеными проведено многоцентровое исследование. В исследование были включены 696 пациентов из европейских стран. Присоединение к базисной терапии персистирующей астмы (ИКС и бета-агонисты длительного действия) монтелукаста снизило частоту приступов астмы с 31,5 до 10,1 %. Таким образом, монтелукаст улучшает долгосрочный контроль БА у пациентов с легкой и умеренной БА и сопутствующим сезонным АР.

Большое значение в патогенезе БА физического усилия играет лейкотриеновый механизм воспаления, поэтому в лечении данного фенотипа БА обязательно применяются АЛР. У этих пациентов монтелукаст позволяет быстро восстановить функцию легких после физической нагрузки.

Особой проблемой в пульмонологии является астма у больных с ожирением, и ответ на терапию у таких пациентов, как правило, недостаточен из-за меньшей чувствительности к ИКС. Добавление у таких пациентов к ИКС препарата группы АЛР помогает достичь достаточного контроля.

На отечественном рынке одним из препаратов монтелукаста является Монтел (ПАО НПЦ «Борщаговский ХФЗ»), который имеет три варианта дозировки: 4 мг, 5 мг и 10 мг. Такая панель дозировки удобна для корректировки дозы детям. Дозировка 4 мг и 5 мг представлена в виде жевательных таблеток с вишневым вкусом, доза 4 мг может применяться у детей от 2 лет. Преимуществами препарата являются хорошая переносимость; удобный режим использования (1 раз в сутки); наличие трех доз и формы жевательных таблеток, что позволяет использовать Монтел у детей с 2 лет, а также сравнительно невысокая стоимость курса лечения.

Таким образом, монтелукаст способен изменять патофизиологические механизмы и улучшать клинические и функциональные проявления БА: позволяет обеспечить стабильный контроль астмы, уменьшение потребности в ИКС и β₂-агонистах, предотвратить развитие обострений различной природы; препарат имеет благоприятные плейотропные эффекты (противодействие фиброзу легких и ремоделирование дыхательных путей). Монтелукаст может применяться как монотерапия БА или при комбинированной терапии с ИКС, улучшая контроль за заболеванием. Несомненным преимуществом монтелукаста является эффективность при различных клинических и биологических фенотипах БА, хорошая переносимость, возможность применения у детей.

Подготовила к.м.н. Т.В. Тлустова