Журнал «Внутренняя медицина» 3(3) 2007

Уже давно було помічено, що хворі на подагру часто мають надлишкову масу тіла, артеріальну гіпертензію, супутні цукровий діабет (ЦД) та ішемічну хворобу серця (ІХС). Враховуючи майже закономірність наявності гіперурикемії, можна було говорити про подагру й метаболічний синдром (МС) як про братів-близнюків. За даними літератури, МС розвивається в 25–60 % хворих на подагру [1, 5, 8, 9]. Він являє собою комплекс взаємопов'язаних порушень пуринового, вуглеводного та ліпідного обмінів, в основі розвитку яких лежить зниження чутливості тканин до інсуліну — інсулінорезистентність [2, 7]. Слід зазначити, що глюкоза й інсулін є важливими факторами в гомеостазі сечової кислоти, а дисбаланс цих показників вуглеводного обміну призводить до гіперурикемії та гіперурикозурії [4, 8, 10].

В Україні удосконалення методів ранньої діагностики подагри залишається надзвичайно актуальним завданням [3, 6], причому цю проблему абсолютно не вирішено з точки зору діагностики подагри на фоні МС. На нашу думку, визначення клініко-патогенетичних взаємозв'язків між особливостями перебігу подагри та порушеннями пуринового обміну, з одного боку, ожирінням, ЦД типу 2, характером артеріального тиску, змінами вуглеводного й ліпідного обміну — з іншого, сприятимуть поліпшенню діагностики окремих проявів патологічного процесу.

У зв'язку з цим ми провели варіаційний, кореляційний, регресійний, одно- і багатофакторний дисперсійний аналізи перебігу МС у 91 хворого, які страждають на подагру, віком від 36 до 71 року (у середньому 51 ± 0,9 року). Тривалість захворювання складала від 1 до 35 років (у середньому 10 ± 0,8 року). У 12 % випадків констатовано спадкову обтяженість за подагрою. У 5 % хворих зафіксовано легкий перебіг хвороби, у 48 % — середньої тяжкості й у 47 % — тяжкий. Інтермітуючу форму артриту відзначено в 24 % спостережень, хронічну — у 76 %, периферичні тофуси виявлено в 54 % пацієнтів, латентний тип нефропатії — у 46 %, уролітіазний — у 52 %, протеїнуричний — у 2 %. Серед супутньої патології в 54 % хворих діагностовано ІХС, у 20 % — ЦД типу 2, у 4 % — ожиріння III–IV ступенів. Підвищення систолічного артеріального тиску (> 140 мм рт.ст.) спостерігалось у 63 % хворих, діастолічного (> 90 мм рт.ст.) — у 51 %. Гіперурикемію (> 420 мкмоль/л) встановлено у 89 % хворих, гіперурикозурію (> 800 мг/добу) — у 46 %.

Рівні сечової кислоти крові (СКк), сечової кислоти сечі (СКс) і сечової кислоти експіратів (СКе), оксипуринолу (ОП), глюкози, загальних ліпідів (ЗЛ), холестерину (ХС), тригліцеридів (ТГ), фосфоліпідів (ФЛ), ліпопротеїдів високої (ЛПВЩ) та низької щільності (ЛПНЩ) у сироватці крові, креатиніну (Кр) в крові й сечі досліджували за допомогою аналізаторів «Vitalab-Flexor» (Голландія) та «Helena-Process» (Франція), активність ферментів пуринового обміну (ксантиноксидази — КО, аденозиндезамінази — АДА, 5-нуклеотидази — 5НТ) — спектрофотометричним методом («СФ-56», Росія). Показник глікозильованого гемоглобіну (HbА₁С) у крові визначали методом високої рідинної хроматографії на аналізаторі «BIO-RAD-D10» (США). Підраховувавали кліренси сечової кислоти (Кск), оксипуринолу (Коп) і креатиніну (Ккр). Визначення концентрації інсуліну в крові, мікроальбумінурії та β₂-мікроглобулінурії проводили імуноферментним методом (ридер «PR2100 Sanofi diagnostic pasteur», Франція; набори «ProCon», Росія). Показник інсулінорезистентності HOMA (Homeostatic Model Assessment) розраховували за формулою: НОМА = (інсулін х глюкоза) : 22,5]; коефіцієнт атерогенності (КА) — за формулою: КА = (ХС – ЛПВЩ) : ЛПВЩ; індекс маси тіла (ІМТ) Кетле — за формулою: ІМТ = маса тіла : квадрат зросту тіла. Електрокардіографічне та ехокардіографічне дослідження виконували відповідно на апаратах «Fukuda Denshi Cardimax-FX326» (Японія) та «SSA-270A-Toshiba» (Японія).

МС діагностовано в 90 % хворих на подагру. Гіперінсулінемію (> 25 мкМО/мл) встановлено в 51 % спостережень, ЦД типу 2 — у 22 %, надлишкову масу тіла — у 83 %, артеріальну гіпертензію — у 62 %, гіперліпідемію — у 89 %, ІХС — у 60 %. 5 ознак МС відзначено в 5 % випадків, 4 — у 26 %, 3 — у 23 %, 2 — у 46 %. Пацієнтів із МС включено до основної групи обстежених, а решта склали контрольну. Середній вік хворих із МС склав 51 ± 0,9 року, у контрольній групі — 45 ± 2,0 роки. Обидві групи не розрізнялися між собою за тривалістю захворювання. На вираженість МС вірогідно впливає як вік хворих, так і тривалість патологічного процесу.

Хворі основної та контрольної груп не відрізнялися за формою артриту. Суглобовий синдром був першим проявом хвороби у 84 % хворих із МС і у 89 % — без нього, а подагра дебютувала артритом першого плюснефалангового, гомілковоступневого та колінного суглобів відповідно в 71, 22, 7 % обстежених основної групи та в 67, 33 і 0 % — контрольної. Периферичні тофуси виявлено в 60 % хворих із МС, тоді як у контрольній групі вони були відсутні. Тофуси впливають на тяжкість МС, від якої залежить розвиток периферичних подагричних шишок. Рентгенологічні зміни з боку суглобів виявлено в 77 % хворих основної групи й у 67 % — контрольної, у якій у 4,5 раза частіше відзначався епіфізарний остеопороз. Тяжкість МС впливає на дрібний і великий остеокістоз.

Показники вуглеводного обміну у хворих обох груп подано в табл. 1. Якщо критерій НОМА в основній групі дорівнював 7,4, то в контрольній — тільки 2,4. Вуглеводний метаболізм залежить від наявності периферичних тофусів і стосується параметрів інсулінемії та глікемії, але не рівня HbA₁С. У свою чергу, на розвиток подагричних шишок вірогідно впливають показники інсуліну, глюкози та HbA₁С в крові.

На інтегральні рентгенологічні ознаки артриту діють показники інсулінемії та глікемії, а також наявність або відсутність маніфестного ЦД типу 2, який у першу чергу впливає на формування дрібного та великого остеокістозу. Поява дрібних кіст у кістках, що утворюють суглоби, залежить від концентрацій в крові інсуліну та глюкози, рівень якої впливає також на розвиток епіфізарного остеопорозу, узурацію поверхонь кісток і формування великого остеокістозу. Рентгенологічні ознаки артриту залежать від показників урикемії та урикурії. Вміст СКк і СКс впливає на відкладання кальцію в артикулярних тканинах, окрім того, СКк діє на розвиток узурації поверхонь кісток, а СКс — на зміни хряща.

На параметри СКк впливає вміст у крові інсуліну та глюкози. У свою чергу, СКк обернено залежить від глікемії. Наявність ожиріння у хворих на подагру визначає розвиток тофусів, а від ІМТ залежить формування остеокістозу. Тип ліпідемії впливає на форму суглобового синдрому, причому порушення ліпідного обміну значно частіше зустрічаються у хворих із хронічною формою артриту. Так, якщо гіперліпідемію встановлено у 21 % спостережень інтермітуючого варіанта артриту, то при хронічному — у 86 %. Від типу ліпідемії залежать звуження суглобових щілин, дрібний і великий остеокістоз. Клінічний варіант суглобового синдрому пов'язаний із рівнями в крові ХС, ЛПВЩ і ЛПНЩ. Холестеринемія визначає розвиток звужень суглобової щілини, кісткових тофусів та змін хряща, а тригліцеридемія — кальцифікацію артикулярних тканин. У свою чергу, епіфізарний остеопороз і кісткові узури визначають концентрацію в крові ХС, а відкладання кальцію — рівень ТГ і ФЛ.

Латентний, уролітіазний і протеїнуричний типи подагричної нефропатії відповідно встановлено в 44, 55 і 1 % хворих із МС і у 67, 22 і 11 % — контрольної групи. Статистичні відмінності стосуються частішого розвитку при МС сечокам'яної хвороби. Ниркові кольки у представників основної групи на попередніх етапах перебігу хвороби зустрічалися в 32 % спостережень, а в контрольній — у 11 %, відходження конкрементів — відповідно в 15 і 11 %. Підкреслимо, що тип нефропатії впливає на тяжкість МС.

Якщо ожиріння й характер ураження нирок між собою тісно пов'язані, визначаючи розвиток один одного, то взаємовпливи ЦД типу 2 і форми ниркової патології відсутні. Не виявлено зв'язків типу нефропатії з рівнями інсулінемії, глікемії та HbA₁С. При латентному типі нефропатії показники в крові інсуліну складають 28,8 ± 0,74 мкМО/мл, а при уролітіазному — 26,3 ± 0,49 мкМО/мл, глюкози — відповідно 6,3 і 6,1 ± 0,16 ммоль/л, HbA₁С — 5,9 ± 0,54 і 5,3 ± 0,38 %. Якщо при латентній формі подагричної нефропатії індекс НОМА дорівнює 8,1, то при уролітіазній — 7,1. Відзначено суттєвий вплив на варіант ниркової патології ІМТ, який при латентному типі складає 33,4 ± 1,13, а при уролітіазному — 36,8 ± 0,88.

В обстежених хворих на подагру протеїнурію (> 30 мг/л) виявлено в 35 % випадків, лейкоцитурію (> 2000 в мл) — у 28 %, еритроцитурію (> 1000 в мл) — у 35 %, уратурію — у 23 %, оксалатурію — у 26 %. Солі щавлевої кислоти виявлено в сечі у 23 % пацієнтів із МС і у 56 % представників контрольної групи. Рівень загального білка за наявності МС складав 65,1 ± 17,84 мг/л, мікроальбумінурії — 13,7 ± 0,84 мг/л, мікроглобулінурії — 51,4 ± 1,40 мкг/л, нітритурії — 5,6 ± 0,10 мкмоль/л, лейкоцитурії — 8,9 ± 4,26 10 ^-3/л, еритроцитурії — 3,1 ± 1,24 10 ^-3/л. У контрольній групі відзначено вищі параметри протеїнурії та еритроцитурії, але нижчі — лейкоцитурії. Тяжкість МС безпосередньо впливає на рівні в сечі лейкоцитів і солей оксалатів. Інтегральний сечовий синдром залежить від ожиріння, що, однак, стосується тільки параметрів еритроцитурії та уратурії. Ступінь інсулінорезистентності справляє вплив на стан сечового синдрому. За даними дисперсійного аналізу, концентрація в крові інсуліну визначає показники еритроцитурії та оксалатурії, тобто саме ті, що пов'язані з тяжкістю МС. Регресійний аналіз показує, що від інсулінемії залежать концентрації в сечі загального білка, β₂-мікроглобуліну й нітритів.

Відсутній вплив типів гіперліпідемії у хворих на форму нефропатії та інтегральний стан сечового синдрому, хоча відзначено залежність від характеру порушень жирового обміну, показників лейкоцитурії, що тісно пов'язана з рівнями в крові ХС, ФЛ, ЛПНЩ і ЛПВЩ, з якими є вірогідний обернений кореляційний зв'язок.

За наявності МС у 2,2 рази частіше утворюється каміння в нирках, але в 4,1 рази рідше — кісти. Багатофакторний дисперсійний аналіз продемонстрував, що існує вплив тяжкості МС на інтегральні ультразвукові ознаки подагричної нефропатії, але від цього мало залежать нефролітіаз, нефрокістоз, гідронефроз і гідрокалікоз. Розвиток конкрементів у нирках визначає ІМТ хворого, але не індекс НОМА. У свою чергу, інсулінорезистентність впливає на ультразвукові ознаки ниркової патології, зокрема на утворення кіст. Можна припустити, що у хворих на подагру високий вміст у крові інсуліну справляє певний протекторний вплив на формування нефрокістозу.

Зниження функції нирок констатовано в 33 % хворих контрольної групи й в 11 % — із МС. Якщо в основній групі максимальна відносна щільність сечі складала 101,9 ± 0,04 г/м³, то в контрольній — 101,7 ± 0,04 г/м³, рівень креатинінемії — відповідно 93,7 ± 3,13 і 106,4 ± 12,87 мкмоль/л, сечовинемії — 7,3 ± 0,21 і 9,0 ± 0,69 ммоль/л, Ккр — 110,4 ± 2,41 і 89,4 ± 5,62 мл/хв. При цьому не виявлено впливу тяжкості МС на ступінь ниркової недостатності.

При радіоренографії порушення секреторної функції нирок встановлено в 42 % випадків, екскреторної — у 26 %. Основна й контрольна групи не різнилися між собою за цими показниками. До того ж на стан секреторно-екскреторних параметрів ренографії не впливає тяжкість МС, але впливає ожиріння. Від маси тіла залежать видільна функція та розвиток асиметрії виведення радіофармпрепарату, але не секреторна функція нирок. У пацієнтів із МС ІМТ негативно впливає на щільність сечі, рівень Кр у крові та величину клубочкової фільтрації.

Тип ліпідемії незначно впливає на ультразвукові та ренографічні ознаки подагричної нефропатії, хоча спостерігається залежність параметрів Ккр від особливостей змін жирового обміну. Ступінь порушень клубочкової фільтрації, у свою чергу, впливає на показники ліпідного обміну. Від параметрів холестеринемії залежить Ккр, від якого, у свою чергу, залежать концентрації в крові ФЛ, ЛПВЩ і ЛПНЩ. У хворих на подагру з МС існує прямий кореляційний зв'язок між сироватковим вмістом ФЛ і величиною клубочкової фільтрації.

У представників контрольної групи ознаки наявності ІХС були відсутні, тоді як на фоні МС ІХС діагностовано в 60 % випадків. При цьому показники систолічного та діастолічного артеріального тиску у хворих основної та контрольної груп мало відрізнялися між собою. Вираженість МС визначає як рівень середнього артеріального тиску, так і тяжкість артеріальної гіпертензії, на яку, як і на ІХС, негативно впливає надлишкова маса тіла, але не супутній ЦД типу 2. Наявна пряма кореляція між ІМТ і показниками середнього артеріального тиску, що мало залежать від рівнів інсулінемії, глікемії та HbA1С.

Відзначено пряму кореляцію середнього артеріального тиску та концентрації СКк. Дисперсійний аналіз показує слабкий вплив характеру артеріальної гіпертензії на інтегральний стан пуринового обміну, але встановлено залежність рівнів СКк, СКс, Кск/Ккр, ОП, Коп, Коп/Ккр. Відзначено також вплив тяжкості інсулінорезистентності (НОМА) на показник урикемії.

Статистично вірогідно хворі з МС і без нього розрізняються між собою за частотою розвитку гіпертрофії лівого шлуночка серця. Крім того, відзначено вплив тяжкості МС на кінцевий систолічний об'єм, фракцію викиду крові лівим шлуночком, систолічний тиск у легеневій артерії та легеневий судинний опір. Ступінь тяжкості МС впливає на порушення електричної провідності серця, клапанний апарат і розміри міокарда. Наявний вплив МС на розвиток ураження мітрального та аортального клапанів, гіпертрофії задньої стінки лівого шлуночка і лівого передсердя. Від ІМТ залежать порушення збудливості міокарда, від ступеня інсулінорезистентності — зміни електричної провідності серця. Тяжкість МС впливає на розвиток діастолічної дисфункції лівого шлуночка серця.

Порушення електричної провідності серця та стан клапанного апарату у хворих на подагру з МС залежать від типу ліпідемії. Постійна гіперхолестеринемія впливає на появу блокади лівої ніжки пучка Гіса, а стійко високий рівень ЛПНЩ — на розвиток внутрішньошлуночкової блокади. Ураження мітрального клапана різноспрямовано залежить від концентрацій у крові ТГ і ФЛ, формування мітральної недостатності — від вмісту ХС, ФЛ, ЛПВЩ і ЛПНЩ. Рівень ЗЛ у крові прямо корелює з параметрами глікемії та легеневого судинного опору, ТГ позитивно співвідносяться з вираженістю інсулінорезистентності, ФЛ мають обернений зв'язок із розмірами устя аорти, ЛПНЩ прямо корелюють з показниками кінцевого діастолічного та систолічного об'ємів лівого шлуночка серця, товщини міжшлуночкової перегородки та задньої стінки лівого шлуночка.

Пацієнти з МС і без нього не розрізняються між собою за варіантами порушень пуринового обміну. На тип гіперурикемії впливають перебіг подагри, форма артриту та наявність периферичних тофусів. Виявилися дещо несподіваними більш значні порушення показників пуринового обміну в пацієнтів без МС (табл. 1). Дисперсійний аналіз показав, що тяжкість МС впливає на параметри СКк, СКс, Кск/Ккр, ОП і СКе/СКк. У свою чергу, рівні урикемії, урикозурії та Коп впливають на вираженість МС. За даними регресійного аналізу, тяжкість МС прямо залежить від показників оксипуринолемії.

Рівень інсулінемії діє на параметри СКк, Кск/Ккр, ОП, Коп (рис. 1). Співідношення Кск та Ккр, а також легенева експірація сечової кислоти визначають концентрацію в крові цього гормону. Від ступеня інсулінорезистентності залежать урикозурія, оксипуринолемія і Коп. Рівень глікемії впливає лише на урикемію, ІМТ — на рівні СКк, СКс, Кск/Ккр, ОП та активність АДА. У свою чергу, маса тіла хворих на подагру з МС ніяк не залежить від стану метаболізму пуринів. Рівні СКс і ОП взаємопов'язані з типом гіперліпідемії. Крім того, на характер порушень ліпідного обміну впливають Кск/Ккр, Коп і СКе. Показники урикозурії обернено корелюють із вмістом у сироватці крові ЗЛ, ХС і ЛПНЩ, Кск — із ЗЛ і ХС, 5НТ — з ЛПВЩ, а концентрація ФЛ прямо співвідноситься з Коп.

Гіперліпідемію виявлено у 87 % хворих на подагру, нормоліпідемію — у 4,5 раза частіше у пацієнтів із МС, ніж у хворих без нього. За наявності МС в 5,3 раза частіше виявлявся IIБ тип за Штейнброкером, але в 3,6 раза рідше — IIА тип. На тип ліпідемії впливає форма артриту, який, у свою чергу, діє на звуження суглобових щілин і взаємопов'язаний із дрібним остеокістозом і великими кістоподібними просвітленнями, які відповідають кістковим тофусам. Існує взаємозалежність, з одного боку, з тяжкістю МС, а з іншого — з рівнем артеріального тиску. Тип гіперліпідемії впливає на масу тіла, а характер порушень жирового обміну залежить від показника вираженості інсулінорезистентності. Якщо при інтермітуючому варіанті суглобового синдрому в 4,1 раза частіше реєструється IIА тип, то при хронічному — в 3 рази частіше IV тип. При хронізації суглобового процесу на 14 % зменшується середня концентрація ХС і на 12 % — ЛПНЩ на фоні підвищення вмісту (на 24 %) ЛПВЩ. Якщо КА при інтермітуючій формі артриту складає 13,9, то при хронічній — 9,3. Вплив типу гіперліпідемії на показники пуринового обміну подано на рис. 2, а параметрів ліпідного метаболізму на стан вуглеводного — на рис. 3.

Як бачимо з таблиці, наявність МС супроводжується підвищенням концентрації ЗЛ на 41 %, ХС — на 21 %, ТГ — на 92 %, ЛПНЩ — на 20 % при зменшенні на 24 % вмісту ФЛ. КА в основній групі складає 10,9, а в контрольній — 7,3. За даними дисперсійного аналізу, тяжкість МС вірогідно не впливає на інтегральний стан ліпідного обміну, хоча відзначено дію на параметри в крові ЗЛ, ТГ і ФЛ. У свою чергу, ЗЛ, ТГ, ЛПВЩ і ЛПНЩ при подагрі впливають на вираженість МС. Регресійний аналіз показує пряму залежність вмісту ЗЛ і ТГ від МС і обернений зв'язок з фосфоліпідемією.

Виявлено вплив ЦД типу 2 на інтегральний стан ліпідного обміну та, зокрема, на рівень ЗЛ. ЦД типу 2 супроводжується збільшенням вмісту ЗЛ на 22 %. Ступінь інсулінорезистентності впливає на інтегральний стан ліпідного обміну у хворих на подагру з МС. При цьому параметри інсулінемії діють на вміст ЗЛ, ТГ і ФЛ, але від значень глікемії вони не залежать. Це ж стосується рівня HbA1С. Показники інсулінемії обернено пов'язані з фосфоліпідемією. Вміст ЗЛ у крові прямо корелює з рівнями інсуліну, глюкози і HbA1С.

ІМТ незначно впливає на інтегральний стан ліпідного обміну, хоча спостерігається дія на показники фосфоліпідемії. У разі розвитку ожиріння на 18 % зменшується вміст у крові ФЛ. На масу тіла різноспрямовано справляють вплив показники ЛПВЩ і ЛПНЩ, а ІМТ прямо залежить від концентрації ЗЛ і ТГ.

Враховуючи отримані результати дослідження, практичному лікареві можна надати такі рекомендації: концентрації в крові ОП > 69 мкмоль/л, ЗЛ > 6 ммоль/л и ТГ > 3 ммоль/л ( > M + 3m хворих) свідчать про тяжкий перебіг МС у хворих на подагру, а показник ФЛ > 4 ммоль/л при МС вважається прогностично сприятливим щодо функції нирок.

Отже, МС наявний у 90 % хворих на подагру, який, крім гіперурикемії, у 89 % випадків проявляється гіперліпідемією, у 83 % — надлишковою масою тіла, у 62 % — артеріальною гіпертензією, у 51 % — гіперінсулінемією, у 22 % — ЦД типу 2, визначає розвиток периферичних тофусів і остеокістозу, а на його тяжкість впливають вік хворих і тривалість захворювання. Порушення метаболізму пуринів пов'язані зі станом вуглеводного й ліпідного обмінів і впливають на кістково-деструктивні зміни з боку артикулярних тканин. У хворих на подагру з МС рідше розвиваються протеїнуричний варіант нефропатії, нефрокістоз, оксалатурія та зниження функції нирок, а частіше виникає уролітіазний тип ниркової патології, на перебіг якого негативно впливає надлишкова маса тіла. Тяжкість МС, ступінь інсулінорезистентності, тип гіперліпідемії та окремі показники жирового обміну визначають параметри сечового синдрому. Розвиток ІХС і артеріальної гіпертензії, що визначає стан метаболізму пуринів, у хворих на подагру асоціюється з наявністю й тяжкістю МС, але інсулінорезистентність і гіперглікемія самі або через порушення ліпідного обміну здатні впливати на розміри та збудливість міокарда, електричну провідність, клапанний апарат, об'єми камер серця, розвиток діастолічної та систолічної дисфункції лівого шлуночка. У хворих на подагру з МС знижуються рівні урикемії, оксипуринолемії і урикозурії, що визначається тяжкістю МС, ступенем інсулінорезистентності та ожиріння і пов'язане з особливостями в таких пацієнтів типів нефропатії, гіперурикемії та гіперліпідемії, яка розвивається у 87 % хворих і пов'язана з тяжкістю перебігу патологічного процесу та формою артриту, масою тіла пацієнтів і рівнем артеріального тиску.