Газета «Новости медицины и фармации» №7 (694), 2019

Запальні захворювання органів малого таза (ЗЗОМТ) залишаються актуальною проблемою сучасної гінекології з огляду на їх значну поширеність (до 60 % причин звернень до гінеколога), клінічно значущі наслідки (неплідність, хронічні тазові болі), а також зміну складу й вірулентності збудників.

Зростання поширеності антибіотикорезистентності як патогенної, так і умовно-патогенної флори, а також станів макроорганізму, що сприяють персистенції патогенів, виводить проблему лікування ЗЗОМТ на новий рівень.

Відомо, що ЗЗОМТ, особливо за умови пізно розпочатої і/або субоптимальної терапії, призводять до серйозних наслідків: у 10–20 % випадків розвивається неплідність, у 40 % — синдром хронічного тазового болю, у 10 % — позаматкова вагітність (рис. 1) [1]. Нещодавно виникла теорія про можливий мікробний генез ендометріозу [2–4].

Симптоми ЗЗОМТ можуть варіювати від виражених (больовий синдром, гнійні виділення, гіпертермія, метрорагія) до асимптомних форм [1].

Останніми роками зареєстроване значне зростання стертих форм сальпінгоофоритів, клінічні прояви яких обмежуються помірними слизово-гнійними білями, помірними болями в нижніх відділах живота, порушеннями циклу, субфебрильною температурою.

З огляду на складнощі клінічної діагностики ЗЗОМТ ще у 2015 році в рекомендаціях Центру з контролю і запобігання захворюванням (Centre of Disease Сontrole and Prevention) були виділені мінімальні діагностичні критерії ЗЗОМТ, до яких належать:

— болючість при пальпації нижньої частини живота;

— болючість при пальпації ділянки придатків;

— болючість при тракціях за шийку матки [5].

Підвищена температура тіла, патологічні виділення з шийки матки або піхви, підвищення швидкості осідання еритроцитів і С-реактивного білка, а також лабораторне підтвердження цервікальної інфекції, викликаної гонококами, трихомонадами, хламідіями тощо, є додатковими критеріями ЗЗОМТ.

Важливим моментом є те, що відповідність малим діагностичним критеріям є підставою для ініціації емпіричної антибактеріальної терапії.

Симптоми ЗЗОМТ можуть бути ізольованими або поєднаними з декількома іншими [1, 6]. Незважаючи на слабко виражені симптоми, такі форми ЗЗОМТ теж призводять до негативних наслідків щодо фертильності й розвитку хронічних тазових болів [1].

Особливості ЗЗОМТ сьогодні:

— переважання умовно-патогенної вагінальної флори й набуття нею значної вірулентності;

— зростання частоти антибіотикорезистентних форм облігатних і умовно-патогенних збудників;

— зростаня частоти стертих, малосимптомних форм.

Основним механізмом розвитку ЗЗОМТ є висхідна інфекція: ендоцервіцит, ендометрит, сальпінгіт, параметрит, оофорит, тубооваріальний абсцес, пельвіоперитоніт [1].

Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis і Mycoplasma genitalium все ще розглядаються як найпоширеніші збудники ЗЗОМТ (рис. 2) [1, 5, 7]. Проте останнім часом з’являється все більше даних про переважання форм ЗЗОМТ, спричинених вагінальною умовно-патогенною флорою (рис. 2) [6]. Переважання тих чи інших збудників, а також їх чутливість до антибіотиків залежить від географічного регіону, що має бути враховано при обранні терапії [8].

Окрім добре відомих факторів ризику ЗЗОМТ і їх рецидивного перебігу (велика кількість статевих партнерів, перенесені інфекції, що передаються статевим шляхом (ІПСШ), внутрішньоматкові втручання тощо) (рис. 1), є і менш відомі, проте досить потужні, такі як коморбідність у формі ожиріння й метаболічного синдрому (МС) [9–11].

Клінічні настанови з діагностики й лікування ЗЗОМТ

У 2017 році в International Journal of STD & AIDS були опубліковані клінічні настанови з менеджменту ЗЗОМТ, у яких подані основані на доказах рекомендації щодо діагностики й лікування [12]. На цьому документі основані опубліковані в 2018 і 2019 роках клінічні настанови NICE (National Institute of Health and Care Excellence) і Національного коледжу акушерства та гінекології Франції. Відповідно до зазначених рекомендацій, основними положеннями щодо діагностики є такі:

— усім пацієнткам із ЗЗОМТ необхідно рекомендувати обстеження на Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, сифіліс і ВІЛ (рівень доказовості IV, C);

— у той же час відсутність поширених ІПСШ не виключає можливість ЗЗОМТ, викликаних умовно-патогенними мікроорганізмами;

— рівень С-реактивного білка і лейкемія можуть використовуватись у діагностиці ЗЗОМТ, проте цей маркер є неспецифічним. При ЗЗОМТ із легким або помірної тяжкості перебігом рівень може залишатись у межах норми;

— ультразвукове дослідження корисне в діагностиці тубооваріальних утворень. З цією ж метою, а також для діагностики інших причин пельвіоперитоніту можуть використовуватись магнітно-резонансна і комп’ютерна томографія;

— не рекомендується рутинне використання біопсії ендометрія;

— у пременопаузальних жінок необхідно виключити вагітність.

Терапія ЗЗОМТ має охоплювати поширені збудники інфекцій, що належать до ІПСШ, а також аеробний і анаеробний компоненти полімікробної флори [12]. Відповідно до даних кохранівського огляду 2019 року, немає даних щодо того, який режим антибактеріальної чи протимікробної терапії є найкращим [13].

Алгоритми терапії ЗЗОМТ згідно з клінічними настановами 2017–2019 рр. подані на рис. 3.

Особливості ЗЗОМТ у жінок із коморбідністю — ожирінням і метаболічним синдромом, досвід лікування ЗЗОМТ у цього контингенту

Метаболічний синдром — кластер кардіометаболічних факторів, що мають сильний зв’язок з ризиком виникнення тяжких хронічних захворювань [14, 15]. На жаль, незважаючи на зусилля з боку інститутів організації охорони здоров’я, державних органів і громадських організацій, поширеність МС продовжує зростати в усьому світі [14].

Згідно з даними різних авторів, поширеність МС становить 10–84 % і залежить від статі, віку, етнічної належності й використаних критеріїв діагностики [16–18].

Діагностичні критерії AHA/NHBLI (2009) увійшли в літературу як «гармонізовані» (harmonized), вони включають такі:

— збільшення окружності талії (≥ 88 см для жінок європейської популяції);

— підвищення тригліцеридів або гіполіпідемічна терапія (≥ 150 мг/дл (1,7 ммоль/л));

— зниження холестерину ліпопротеїдів високої щільності або гіполіпідемічна терапія (40 мг/дл (< 50 мг/дл (1,3 ммоль/л) у жінок));

— підвищений артеріальний тиск (АТ) або гіпотензивна терапія артеріальної гіпертензії (систолічний АТ ≥ 130 мм рт.ст. і/або діастолічний АТ ≥ 85 мм рт.ст.);

— підвищений рівень глюкози натще або гіпоглікемічна терапія (≥ 5,6 ммоль/л).

Для встановлення діагнозу МС необхідна відповідність будь-яким трьом із п’яти вищезазначених критеріїв [19].

Останнім часом з’являється все більше даних щодо ширших наслідків ожиріння та МС, які включають зміни імунореактивності і пов’язані з ними ризики тяжкого перебігу інфекційних хвороб і онкологічні ризики (рис. 4).

У дослідженні Ashrafian жінки з індексом маси тіла (ІМТ) > 30 мали вдвічі вищий ризик розвитку тубооваріальних абсцесів при ЗЗОМТ [10]. У великому кроссекційному дослідженні 5918 жінок із когорти CHOICE Project було продемонстровано, що жінки з ожирінням значно частіше мали вагінальний дисбіоз за критеріями Nugent [9]. Велике когортне дослідження в Данії показало більшу частоту інфекційно-запальних захворювань загалом у жінок з ожирінням і метаболічним синдромом [11]. Механізми, що сприяють більшій кількості й тяжкості запальних процесів при ожирінні та МС, достеменно невідомі. Найбільш вірогідно описано явище впливу адипоцитокінів на функцію імунних клітин, інсулінорезистентність й гіперінсулінемію.

У відділі репродуктивного здоров’я ДНУ «Центр інноваційних медичних технологій (ЦІМТ) НАНУ» було обстежено 60 жінок репродуктивного віку (середній вік 36,5 року) з ожирінням (ІМТ > 30) і метаболічним синдромом за критеріями 2009 р. [19], у яких протягом останніх 12 місяців мали місце 2 та більше клінічних епізоди ЗЗОМТ. Також було обстежено 30 жінок, порівнянних за віком (середній вік 36,2 року), соціоекономічними характеристиками і симптомами ЗЗОМТ, з ІМТ< 30 без жодних ознак МС (група порівняння).

Було проведене обстеження відповідно до клінічних настанов 2017 European guideline for the management of pelvic inflammatory disease: мікроскопічне дослідження вагінальних виділень з оцінкою ознак бактеріального вагінозу (Nugent score), визначення наявності Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum методом полімеразної ланцюгової реакції, культуральне дослідження широкого спектра аеробних і анаеробних умовно-патогенних мікроорганізмів відповідно до настанов IDSA 2019 [8].

Результати обстеження показали значно більшу частоту бактеріального вагінозу й аеробного вагініту в жінок з ожирінням і МС, а також переважання в них змішаної патогенної та умовно-патогенної флори в поєднанні з низькою частотою ІПСШ (рис. 5, 6).

Зважаючи на виявлені особливості етіології ЗЗОМТ у жінок з ожирінням і МС, логічно припустити, що вони потребують відмінної від стандартної антибактеріальної терапії. Для перевірки цієї теорії жінки із ЗЗОМТ на фоні ожиріння та МС були рандомізовані на 2 групи лікування. Група І (n = 30) отримувала посилену терапію: цефтріаксон + сульбактам (Сульбактомакс,1000 мг + 500 мг) в/м 1 раз на добу + орнідазол 500 мг (Мератин) 2 рази на добу п/о протягом 5–7 днів, потім офлоксацин 200 мг + орнідазол 500 мг (Тифлокс) 2 рази на добу п/о протягом 5 днів, паралельно — комбіновані вагінальні супозиторії орнідазолу 500 мг, неоміцину сульфату 100 мг, ністатину 100 000 МО, преднізолону 3 мг (Мератин Комбі) 10 діб по одному супозиторію на ніч з подальшою реабілітацією кишкової та вагінальної мікрофлори (Лактовіт Форте, по 1 капсулі 2 рази на добу протягом 4 тижнів) і стандартною профілактикою дріжджової інфекції (рис. 7).

Сульбактомакс було обрано свідомо, як цефтріаксон, дія якого посилена сульбактамом, що забезпечує його підвищені антибіотикорезистентні властивості. Сульбактам є необоротним інгібітором більшості основних бета-лактамаз, що продукуються пеніцилінрезистентними мікроорганізмами. Саме тому бактерії проявляють підвищену чутливість до комбінації цефтріаксону із сульбактамом порівняно з монопрепаратом бета-лактамного антибіотика.

Група ІІ отримувала стандартну терапію згідно з європейськими клінічними настановами 2017 року (цефтріаксон в/м 500 мг, потім доксициклін п/о 100 мг + метронідазол 500 мг 2 рази на день протягом 14 днів).

У результаті лікування в обох групах спостерігалось зменшення симптомів ЗЗОМТ, проте спостереження після лікування протягом 6 місяців з метою оцінки частоти рецидивів ЗЗОМТ показало їх значно нижчу частоту в групі І, яка отримувала посилену терапію, порівняно з групою ІІ, яка отримувала стандартну терапію (рис. 8).

Отже, запропонована посилена схема комплексної терапії (рис. 7) показала не лише високу ефективність у контексті усунення симптомів ЗЗОМТ, а й значно кращу ефективність щодо профілактики рецидивів порівняно зі стандартною терапією.

Висновки

Аналіз сучасних літературних даних і власних оригінальних досліджень демонструє значні відмінності клінічного перебігу й структури збудників ЗЗОМТ у жінок із коморбідністю, зокрема з ожирінням і метаболічним синдромом.

Вищезазначене обумовлює доцільність використання нестандартних схем емпіричної антибактеріальної та протимікробної терапії в даного контингенту для запобігання хронічно-рецидивному перебігу, віддаленим ускладненням і розвитку антибіотикорезистентності.