Журнал «Внутренняя медицина» 3(3) 2007

Захворювання органів травлення досить часто зустрічаються в клініці внутрішніх хвороб. У наш час в Україні зареєстровано близько 6 млн хворих із захворюваннями органів травлення. Хвороби шлунково-кишкового тракту посідають друге місце за зверненнями до лікаря після серцево-судинної патології. На жаль, рівень їх поширеності зростає з року в рік. Так, тільки за три роки поширеність захворювань органів травлення зросла на 6,8 % на 100 тис. населення [2, 3].

Широка розповсюдженість та зростаюча частота випадків виразкової хвороби дванадцятипалої кишки, висока вірогідність розвитку тяжких ускладнень, збільшення показників летальності та інвалідизації хворих обгрунтовують актуальність пошуку нових патогенетичних механізмів хвороби.

Проведені дослідження показують, що рецидивуючий перебіг пептичної виразки дванадцятипалої кишки (ПВДПК) тісно пов'язаний із розвитком гастродуоденіту, який обумовлений розповсюдженим інфекційно-запальним процесом, асоційованим із Helicobacter pylori (H.pуlori), та ушкодженням усіх прошарків слизової оболонки верхніх відділів травного тракту, що сприяє зниженню неспецифічної резистентності організму [1, 4, 6].

Останнім часом з'явилися численні дані, які доводять, що хронічний запальний процес обумовлений не тільки особливостями персистенції збудника та його ушкоджуючим впливом на слизову оболонку, але й розвитком імунодефіцитного стану або імунопатологічною агресією [4, 5]. Крім того, характерним для інфекційних захворювань, зокрема для хелікобактеріозу, є порушення системи імунітету. Відомо, що спрямованість імунної відповіді контролюється цитокінами. Цитокіни є медіаторами міжклітинних комунікацій при імунній відповіді та розвитку запалення. Синтез цитокінів відбувається на клітинах імунної системи лише під впливом антигенів або стимулюючих агентів (метаболіти запалення, імунозапалення, пошкоджуючі чинники тощо). Згідно з сучасним уявленням про патогенез внутрішньоклітинних інфекцій важливу роль відіграють Т-хелпери, які можуть бути двох фенотипів. Субпопуляція Th1-типу секретує прозапальні цитокіни IL-1β, 2, 6, ФНП-α, які активують макрофаги і відповідають за розвиток клітинного імунітету, Th2-типу продукують протизапальні цитокіни IL-4, 5 та інші, що посилюють гуморальний імунітет, внаслідок чого відбувається інгібіція клітинноопосередкованих реакцій імунної відповіді [4, 5, 7].

Початок виразкового процесу в слизовій оболонці травного каналу характеризується гострим запаленням, що викликає розвиток імунної відповіді. Поряд із клітинними механізмами імунна відповідь реалізується медіаторами міжклітинної взаємодії, тобто цитокінами, які пов'язують імунну систему з іншими системами організму [4–7]. Прозапальні цитокіни відіграють роль у формуванні місцевої запальної реакції при ПВДПК, яка асоційована з H.pylori [4, 5]. При загостренні хронічних запальних захворювань, зокрема хвороб гастродуоденальної зони, лімфоцити та мононуклеари здатні до гіперпродукції прозапальних цитокінів. Натуральними індукторами продукції цих цитокінів є мікроби та їхні токсини, що викликають розвиток запалення та формують виразкові дефекти у слизових оболонках шлунково-кишкового тракту. Високі концентрації прозапальних цитокінів у крові сприяють зростанню розвитку аутоагресії, що проявляється зростанням рівня аутоантитіл до антигенів шлунку, які здатні активувати та викликати цитотоксичні реакції проти шлункового епітелію, що порушує процеси фізіологічної регенерації.

У зв'язку з цим визначення цитокінового статусу у хворих на ПВДПК можна розглядати як одну з найважливіших характеристик імунного статусу, що дозволяє вивчити взаємозв'язки між реалізацією імунної відповіді та вираженістю запального процесу і частотою рецидивів хвороби.

Доведено не тільки пряму дію H.pylori на слизову оболонку, а й ушкоджуючий ефект активованими нейтрофілами та лімфоцитами. Показано, що активовані клітини імунної системи, які інфільтрують слизову оболонку, а також клітини епітелію, продукують прозапальні цитокіни [4, 5]. Отже, формується прозапальний пул цитокінів, які підтримують запальну реакцію у слизовій оболонці, що інфікована H.pylori. Імунна відповідь, яка формується в першу чергу за участю клітинних елементів, а саме CD4+ з фенотипом Th1-типу, призводить до подальшої деструкції епітелію слизової оболонки ДПК і сприяє збереженню H.pylori.

Під нашим наглядом були 65 хворих на ПВДПК, середній вік яких складав 36 ± 2,3 року (28 жінок та 37 чоловіків). Групу порівняння склали 30 практично здорових донорів. Верифікація діагнозу проводилася за допомогою загальноклінічних, лабораторних, інструментальних методів діагностики. Дослідження цитокінів проводили за допомогою імуноферментного аналізу (ELISA) за методикою виробника.

У результаті проведених нами досліджень у хворих з діагнозом ПВДПК виявлено суттєве зростання рівня прозапальних цитокінів (IL-1Β, IL-2, ФНП-α). Ступінь підвищення їх концентрації чітко корелював із тяжкістю клінічних проявів та частотою рецидивів ПВДПК. Слід відзначити, що в обстежених пацієнтів спостерігалися виражений больовий синдром та значні площі виразкових дефектів у цибулині ДПК. Больовий синдром у цих хворих був пов'язаний із набряком слизової оболонки.

У свою чергу, високий рівень IL-1β негативно впливав на стан ендотеліальних клітин судин, що проявлялося підвищенням проникності капілярів, розвитком місцевої гіперемії, тромбозами та стазом крові у мікросудинах, периваскулярним набряком та наявністю клітинних інфільтратів. У той же час збільшення рівня IL-1β у крові активувало макрофаги, які мігрували до осередку запалення і починали продукувати простагландини.

Індивідуальний аналіз показав, що в пацієнтів із вперше встановленим діагнозом ПВДПК спостерігалось більш суттєве зростання рівня прозапальних цитокінів у крові в перші дні захворювання. Виявлено, що у хворих із вперше встановленим діагнозом ПВДПК відбувалось зростання рівня IL-1β у крові в 6,5–8 разів вище за норму, тоді як у групі обстежених із наявністю рецидиву хвороби — лише в 2,4–3,8 раза. Це пояснюється перш за все розвитком місцевого запалення та гострофазовою відповіддю організму, що пов'язано з мікробною інвазією H.pylori та ушкодженням тканин.

Дослідження рівня IL-2 у крові хворих на ПВДПК показало, що його концентрація в пацієнтів із дебютом хвороби була в 5,2–7,5 раза вище норми, при розвитку рецидиву хвороби — у 2,5–3 рази, а при наявності «виразкового» анамнезу упродовж 5 років концентрація IL-2 у крові підвищувалася лише в 1,6–2,0 раза. IL-2 є основним імунорегуляторним цитокіном імунної системи. Він належить до цитотоксичних цитокінів, стимулює зростання та активність Т-лімфоцитів, які у свою чергу виконують цитотоксичні функції.

ФНП-α посилює експресію молекул адгезії на ендотеліальних клітинах та лейкоцитах, активує макрофаги, стимулює Т-лімфоцити до продукції цитокінів, тобто його дія перехрещується з ефектами, притаманними IL-1β. У нашому дослідженні було встановлено зростання вмісту ФНП-α у крові всіх хворих на ПВДПК. Слід зазначити, що найвищий рівень цитокіну було зареєстровано у хворих із вперше встановленим діагнозом ПВДПК, тоді як у пацієнтів із наявністю «виразкового» анамнезу концентрація цитокіну поступово підвищувалася протягом тижня і залишалась на певному рівні весь період виражених клінічних проявів хвороби та ендоскопічних ознак. Зниження концентрації ФНП-α до показників контролю відбувалося ще повільніше, хоча рівня норми не досягло у жодного хворого. Вміст протизапальних цитокінів у слизовій оболонці ДПК мав прямий кореляційний взаємозв'язок із частотою рецидивування ПВ, оскільки ці цитокіни регулюють взаємовідносини із лейкоцитами та ендотеліальними клітинами.

У результаті проведених нами досліджень було встановлено зростання прозапальних цитокінів у сироватці крові хворих на ПВДПК порівняно з групою контролю (Р < 0,01). Підвищений рівень протизапального цитокіну IL-4, природного інгібітору запалення, який пригнічує синтез прозапальних цитокінів та стимулює розвиток гуморального імунітету, був відзначений у 92 % хворих із вперше встановленим діагнозом ПВДПК. Кратність зростання цитокіну складала від 2,2 до 3,2 разів. Слід зазначити, що зростання IL-4 було поступовим і найвищий його рівень відзначався на 10–14-й день після появи перших клінічних симптомів виразки.

У той же час у пацієнтів з рецидивним перебігом хвороби під час загострення відзначалися суттєві розбіжності концентрації IL-4. Так, у 34,5 % хворих із частими рецидивами ПВДПК його рівень зростав, і кратність його підвищення складала 4,2 раза від регіональної норми, у 18,3 % осіб підвищення концентрації IL-4 відзначалося в 4,8–6,5 раза, у решти хворих (47,2 %) вміст цитокіну не виходив за межі норми, що клінічно проявлялося тривалим періодом загоєння виразки. Щодо групи хворих із рідкими рецидивами ПВДПК було зареєстровано зростання рівня IL-4 у сироватці крові в 1,5–2 рази, тобто завдяки компенсаторним імунним механізмам перебіг хвороби був більш сприятливим.

Отже, високий рівень протизапального цитокіну IL-4 нами був розцінений як позитивна прогностична ознака щодо загоєння пептичної виразки та сприятливого клінічного перебігу ПВДПК.

Оцінюючи отримані результати, можна відзначити, що зростання прозапальних цитокінів у хворих на ПВДПК із вперше встановленим діагнозом або при часто рецидивуючому перебігу ПВДПК було більш вираженим порівняно з хворими з наявністю рідких загострень хвороби.

У результаті проведених досліджень була вивчена динаміка цитокінів в залежності від фази рецидиву ПВДПК. Так, у гострий період рецидиву (1-ша — 3-тя доба) у крові хворих відзначалося суттєве зростання концентрації IL-1β та IL-2 на фоні повільного підвищення рівня ФНП-α і зниженого рівня IL-4. Наприкінці першого тижня в період розгорнутої клінічної та ендоскопічної картини загострення ПВДПК максимального рівня досягав ФНП-α, тоді як концентрація IL-1β та IL-2 поступово знижувалась, а вміст протизапального IL-4 поступово зростав. У фазі рубцювання відзначалося подальше зниження рівня прозапальних цитокінів, тоді як вміст протизапального IL-4 залишався підвищеним. Отже, вміст цитокінів у крові чітко віддзеркалював динаміку патологічного процесу.

Нами було вивчено рівень цитокінів у стадії ремісії ПВДПК. Пацієнти відзначали «виразковий» анамнез, на момент обстеження скарг не пред`являли, а ендоскопічна картина відповідала хронічному гастродуоденіту на фоні рубцово-виразкової деформації луковиці ДПК. Слід зазначити, що у жодного пацієнта не було зареєстровано зростання рівня прозапальних цитокінів. У той же час 82,4 % обстежених мали підвищений рівень протизапального IL-4 (1,8–2,0 раза відносно норми), у решти осіб вміст цитокіну був у нормі. Виявлені зміни у цитокіновому профілі у хворих на ПВДПК у періоді ремісії можна вважати прогностично сприятливими та спрямованими на ліквідацію можливих ушкоджень слизової оболонки при наявності H.pylori.

Отже, отримані результати дослідження показали, що ПВДПК супроводжується збільшенням концентрації у сироватці крові прозапальних та протизапальних цитокінів, ступінь зростання яких залежав від частоти рецидивів та стадії захворювання.