Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"News of medicine and pharmacy" Гастроэнтерология (239) 2008 (тематический номер)

Back to issue

Кислотный и щелочной желудочно-пищеводный рефлюксы: клиническое значение и подходы к коррекции

Authors: В.В. ЧЕРНЯВСКИЙ, к.м.н., Кафедра факультетской терапии № 1 с курсом последипломной подготовки врачей по гастроэнтерологии и эндоскопии, Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца

Categories: Gastroenterology

Sections: Specialist manual

print version

Каждый практикующий гастроэнтеролог ежедневно встречается с пациентами, имеющими симптомы гастроэзофагеального рефлюкса. Не менее часто после верхней эндоскопии пациенты возвращаются к лечащему врачу с заключением «дуоденогастральный рефлюкс». И если подходы и международные рекомендации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни неоднократно опубликованы в периодической медицинской литературе, то в отношении дуоденогастрального рефлюкса остаются некоторые неясности: как его расценивать — как вариант нормы, как сопутствующую патологию или как отдельное патологическое состояние? И всегда ли следует проводить его медикаментозную коррекцию?

В настоящее время гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) является одной из наиболее актуальных проблем гастроэнтерологии. Если 100 лет тому назад во всем мире было описано менее 200 случаев ГЭРБ и сущность заболевания была практически неизвестна, то на сегодняшний день распространенность болезни приобрела почти эпидемический характер, поскольку около 25 % населения нашей планеты имеют симптомы ГЭРБ [17, 21, 25]. Актуальность проблемы связана прежде всего со значительным нарушением качества жизни этих пациентов, а также с возможными осложнениями, одним из которых является развитие кишечной метаплазии в дистальном отделе пищевода — так называемый пищевод Барретта (ПБ). Ряд исследований показал, что риск развития аденокарциномы пищевода у пациентов с ПБ увеличивается в 40–50 раз, что позволяет считать это состояние облигатным предраком [1, 11, 19, 20]. Распространенность ПБ у пациентов, по каким-либо показаниям подвергшихся верхней эндоскопии, составляет приблизительно 1 %. Среди лиц, обратившихся к врачу в связи с симптомами желудочно-пищеводного рефлюкса, ПБ выявляется у 10–12 % пациентов. Однако кишечная метаплазия пищевода может встречаться у пациентов, у которых не было в анамнезе изжоги или кислой регургитации. Среди пациентов с аденокарциномой и ПБ, выявленными одновременно, только 60 % имели в анамнезе симптомы рефлюкса, предшествующие симптомам рака, а последние исследования показали, что ПБ приблизительно одинаково часто встречается среди пациентов с мягко выраженными симптомами рефлюкса или без симптомов вообще [23].

Основной причиной развития симптомов ГЭРБ является рефлюкс содержимого желудка в пищевод, что вызывает повреждение слизистой оболочки пищевода преимущественно соляной кислотой и пепсином. Если обратиться к базовым знаниям, в частности к патофизиологии, то известно, что пепсин активируется при условии, что рН не превышает 4. Воздействие его зависит от рН в обратной пропорции — чем больше показатель рН, тем меньше активность пепсина [1, 6]. Кислотно-пептическая атака ослабляет межклеточные контакты поверхностного слоя эпителия, приводит к расширению межклеточных пространств и таким образом способствует повышенному проникновению кислоты и пепсина, что, в свою очередь, способствует контакту указанных факторов агрессии с нервными окончаниями и нарушению внутриклеточных механизмов и приводит к разрушению клеток [2, 3]. Появление симптомов, которые значительно нарушают качество жизни пациентов, при отсутствии видимых изменений со стороны слизистой может быть связано с повышенной чувствительностью нервных окончаний пищевода (так называемый кислоточувствительный пищевод, который также относится к эндоскопически негативному варианту ГЭРБ [5]).

В связи с тем, что ПБ развивается у пациентов с длительным анамнезом ГЭРБ (по нашим данным, ПБ встречается у 16 % пациентов с изжогой в течение более 5 лет), предполагается, что экспозиция кислоты в пищеводе играет ведущую этиологическую роль в развитии ПБ. Несколько исследований с использованием 24-часового рН-мониторинга пищевода показали, что время экспозиции кислоты в пищеводе (процент времени с рН < 4 от всего периода регистрации) у пациентов с ПБ выше, чем у здоровых добровольцев и у пациентов с мягко выраженными симптомами ГЭРБ, однако сравнимо с таковым у пациентов, у которых был выявлен тяжелый эзофагит [4]. Экспозиция кислоты в случае ПБ была связана не столько с увеличением числа эпизодов рефлюкса, сколько с удлинением продолжительности каждого эпизода. Кроме того, пациенты с ПБ имеют большее количество эпизодов рефлюкса длительностью свыше 5 минут [7]. Влияние ацидификации пищевода на клеточную дифференциацию и пролиферацию оценивалось ex vivo, с использованием биоптатов из ПБ и нормального пищевода [6]. Было показано, что кислота способствует дифференциации клеток в сторону ПБ, причем отмечалась зависимость от продолжительности воздействия кислоты на эпителий. Так, длительное воздействие кислоты способствовало развитию дифференцированного, а частое и кратковременное — недифференцированного фенотипа клеток.

Если полагать, что эти данные отражают истинные процессы в случае ПБ, то можно сделать вывод о том, что вариабельность частоты и продолжительности эпизодов рефлюкса приводит к тому, что можно ожидать гетерогенности эпителия у больных ПБ, и соответственно риск развития аденокарциномы также будет вариабельным. Клетки, подверженные длительному воздействию кислоты или не подверженные ее воздействию, скорее всего, будут дифференцированными, и риск развития дисплазии будет меньшим. Эти данные, безусловно, имеют клиническое значение. В случае кислого рефлюкса у больных с ПБ, когда увеличена частота эпизодов рефлюкса, подавление кислоты должно быть более тщательным и продолжительным с целью полного нивелирования пищеводной экспозиции кислоты, что способствует стабильному дифференцированному состоянию эпителиальных клеток ПБ.

В недавно проведенном клиническом исследовании были проанализированы биоптаты 42 пациентов с ПБ (включая 14 пациентов с дисплазией) до лечения и после 6 месяцев лечения ланзопразолом в дозе от 15 до 60 мг [6]. У одного пациента был выявлен эрозивный эзофагит. Когда произошло полное купирование симптомов, был проведен 24-часовой рН-мониторинг на фоне приема ингибитора протонной помпы. Пациенты были сгруппированы в зависимости от того, произошла нормализация внутрипищеводного рН (n = 26) или нет (n = 16). Группы были сравнимы по демографическим показателям, выраженности симптомов рефлюкса до лечения, длине сегмента ПБ, наличию и размерам диафрагмальной грыжи, а также манометрическим характеристикам. Биоптаты были проанализированы на предмет активности клеточной пролиферации, а также в отношении степени дифференцировки, для чего соответственно были использованы специальные маркеры: ядерный антиген клеточной пролиферации (ЯАКП) и коэффициент Villin [6]. В группе пациентов с нормализованными показателями рН-мониторинга произошло достоверное снижение экспрессии ЯАК П с 22 % клеток до 4,8 %, а коэффициент Villin возрос почти в 4 раза, то есть снизилась пролиферативная активность и увеличилась степень дифференцировки. В то же время в группе с патологическим кислым рефлюксом не было достоверного изменения изучаемых показателей. В случае наличия дисплазии была выявлена сильная коррелятивная связь (r = 0,76, p < 0,001) экспрессии ЯАКП со степенью дисплазии, но корреляции с коэффициентом Villin не было. Эти данные показывают, что дисплазия не зависит от клеточной дифференцировки, но прямо коррелирует с пролиферативной активностью. Таким образом, кислота в пищеводе является фактором, способствующим диспластическим изменениям пищевода, а эффективная кислотосупрессия с помощью ингибиторов протонной помпы предотвращает развитие дисплазии.

ГЭРБ связана с забросом желудочного содержимого в пищевод. Однако желудочно-пищеводному рефлюксу может предшествовать рефлюкс дуоденогастральный. Так называемый щелочной гастроэзофагеальный рефлюкс встречается у 5–20 % пациентов с ГЭРБ [1, 5]. В этом случае патогенетическое значение имеет повреждающее действие панкреатических ферментов (трипсин) и желчных кислот на слизистую оболочку пищевода, которое приводит к разрушению муцинового барьера. Кроме того, желчные кислоты повреждают мембраны клеток эпителия, вследствие чего клетки становятся более чувствительными к воздействию соляной кислоты и пепсина [5]. Существует мнение, что наличие дуоденального содержимого в рефлюксате может быть причиной более тяжелого течения ГЭРБ, что в конечном итоге осложняется развитием пищевода Барретта и аденокарциномой пищевода [10]. Определение истинной роли компонентов желчи в патогенезе ГЭРБ осложнено тем, что, как правило, у пациентов с ГЭРБ в равной степени выявляется патологическая экспозиция как желчи, так и кислоты в пищеводе. Патологический дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс (ДГЭР) часто ассоциируется с такими заболеваниями, как гастриты, пептическая язва, рак желудка, постхолецистэктомическиий синдром. К факторам, которые способствуют дуоденогастроэзофагеальному рефлюксу, относятся недостаточность сфинктеров, а также антродуоденальная дисмоторика (дискоординация между антральным, пилорическим отделами желудка и двенадцатиперстной кишкой может приводить к ретроградному току дуоденального содержимого). Теоретически наличие дуоденогастрального рефлюкса может усиливать гастроэзофагеальный рефлюкс двумя путями: увеличивая объем желудочного содержимого и добавляя новые компоненты (желчь, панкреатические ферменты) [10, 12]. В то время как с помощью 24-часового рН-мониторинга пищевода достаточно легко определить наличие в пищеводе ионов водорода, в случае ДГЭР содержимое пищевода имеет более нейтральный или менее кислый показатель рН.

Изначально щелочным рефлюксом считалось повышение рН в пищеводе > 7. Целый ряд исследований показал, что патологический щелочной рефлюкс ассоциируется с более тяжелым течением ГЭРБ и пищеводом Барретта [13]. Однако другие авторы оспаривают пригодность пищеводного рН-мониторинга для выявления ДГЭР, а исследования не выявили корреляции между повышением рН > 7 и наличием в пищеводе желчи и трипсина [19]. Исследования, в которых параллельно производились измерение рН пищевода, аспирация и анализ интралюминального содержимого, измерение концентрации билирубина в пищеводе с помощью фиброоптической спектрофотометрии, выявили, что достаточно часто бикарбонаты слюны и пищевода способствуют тому, что регистрируется псевдощелочной рефлюкс [23]. Повышение рН в пищеводе > 7 может быть связано с некачественной калибровкой системы регистрации внутриполостного рН, наличием инфекции в ротовой полости, что приводит к повышению рН слюны. Кроме того, в связи с ацидификацией пищевода увеличивается секреция бикарбонатов слизистой пищевода и слюнными железами, что тоже может влиять на результаты рН-мониторинга [23, 25].

В 1993 году в клинической практике стала доступной фиброоптическая спектрофотометрическая система (Bilitec 2000), позволяющая определять концентрацию билирубина в пищеводе, независимо от рН. Имеются данные о том, что экспозиция билирубина в пищеводе у пациентов с метаплазией Барретта выше, чем у больных с эрозивным эзофагитом и у здоровых людей, однако также отмечено, что до 87 % случаев патологической экспозиции билирубина ассоциированы с рН в пределах между 4,0 и 7,0, и достоверных отличий в значениях рН пищевода между группами выявлено не б ыло [2]. Sears et al. обследовали 13 пациентов после резекции желудка с симптомами ГЭРБ, используя рН-мониторинг и Billitec. У 10 был выявлен ДГЭР и у 3 — патологический кислый рефлюкс, и только последние имели эзофагит. Таким образом, был сделан вывод о том, что для возникновения эзофагита нужна кислота и не должно быть щелочи [18]. То же касается и симптоматики ГЭРБ — в случае кислотного рефлюкса типичны изжога и кислая регургитация, тогда как при преимущественном рефлюксе желчи на первый план могут выступать атипичные (кашель, бронхоспазм) или ассоциированные симптомы (эпигастральная боль, усиливающаяся после еды, тошнота, развитие сопутствующего рефлюкс-гастрита) [22].

Само по себе наличие указанных выше симптомов, нарушающих качество жизни пациентов, является основанием для проведения лечебных мероприятий. И коррекция антродуоденальной моторики должна проводиться в тех случаях, когда пациент имеет ГЭРБ в сочетании с дуоденогастральным рефлюксом, выявленным при эндоскопии, или симптомы такового. Следует сразу отметить, что рекомендации по образу жизни и питанию для этих пациентов принципиально не будут отличаться от таковых для пациентов с изолированным кислым рефлюксом. Отличия будут касаться только путей медикаментозной коррекции. Многие врачи склонны проводить лечение ГЭРБ с помощью прокинетиков, в частности домперидона, якобы с целью повышения тонуса нижнего пищеводного сфинктера. Как показали исследования, на эту зону домперидон практически не действует [7]. Поэтому такой подход к лечению ГЭРБ, наблюдающийся в отечественной гастроэнтерологии достаточно часто, является ошибочным и противоречащим современным международным рекомендациям. Следует подчеркнуть, что еще 5 лет назад (J. De Caestecker, 2002) прокинетики были названы лекарствами, не оправдавшими ожиданий при гастроэзофагеальном рефлюксе [7]. Прокинетики из группы селективных блокаторов допаминовых рецепторов (домперидон) не имеют решающего значения при гастроэзофагеальном рефлюксе, однако в связи с положительным влиянием на антродуоденальную координацию они могут быть полезны при дуоденогастральном рефлюксе.

Принципиально новым и одним из наиболее эффективных способов коррекции щелочного рефлюкса на сегодняшний день является применение урсодеоксихолевой кислоты. Применение этого препарата обосновано патогенетически тем, что под его воздействием желчные кислоты, содержащиеся в рефлюксате, переходят в водорастворимую форму, которая в меньшей степени раздражает слизистую оболочку желудка и пищевода. Урсодеоксихолевая кислота обладает свойством изменять пул желчных кислот из токсичных на нетоксичные. При лечении данным препаратом в большинстве случаев исчезают или становятся менее интенсивными такие симптомы, как отрыжка горьким, неприятные ощущения в животе, рвота желчью. Исследования последних лет показали, что при желчном рефлюксе оптимальной следует считать дозу 500 мг в 1 сутки, разделив ее на 2 приема (P. Ventura et al., 1996). Длительность курса лечения не менее 2 месяцев [1]. И поскольку, помимо желчных кислот, повреждающее действие на слизистую пищевода оказывает кислотно-пептический фактор, антисекреторная терапия с помощью ИПП остается основой лечения ГЭРБ. В случае комбинированного рефлюкса имеет смысл назначать ИПП параллельно с урсодеоксихолевой кислотой.

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные подтверждают роль как кислотного, так и щелочного рефлюкса в развитии кишечной метаплазии эпителия пищевода. Однако результатов высокодоказательных эпидемиологических исследований этой проблемы пока нет. Тем не менее связь ГЭРБ, ПБ и аденокарциномы пищевода считается установленной. Краеуго льным камнем лечения ГЭРБ является антисекреторная терапия с помощью ингибиторов протонной помпы, необходима она и при пищеводе Барретта. В этом случае она назначается на длительный срок и имеет патогенетическое значение [14]. Коррекция щелочного рефлюкса с помощью прокинетиков и урсодеоксихолевой кислоты также желательна с клинической точки зрения.


Bibliography

1. Бабак О.Я. Желчный рефлюкс: современные взгляды на патогенез и лечение // Сучасна гастроентерологія. — 2003. — № 1(11). — С. 28-30.

2. Bammer T., Hinder R.A., Klaus A., Trastek V., Achem S.R. Rationale for surgical therapy of Barrett esophagus // Mayo Clin. Proc. — 2001. — Vol. 76. — P. 335-342.

3. Bechi P. et al. Long-term ambulatory enterogasric reflux monitoring. Validation of a new fiberoptic technique // Dig. Dis. Sci. — 1993. — Vol. 38. — P. 1297-1306.

4. Caldwell M.T. et al. Ambulatory oesophageal bile reflux monitoring in Barrett's oesophagus // Br. J. Surg. — 1995. —Vol. 82. — P. 657-660.

5. Dent J., Brun J., Fendrick A., Fennerty M., Jassens J., Kahrilas P. et al. An evidence-based appraisal of reflux disease management — the Genval Workshop Report // Gut. — 1999. — Vol. 44. — Suppl. 2. —S. 1-16.

6. Fass R. Epidemiology and pathophysiology of symptomatic GERD // Am. J. Gastroenterol. — 2003. — Vol. 98, № 3, Suppl. — P. 2-7.

7. Fitzgerald R.C., Omary M.B. et al. Dynamic effects of acid on Barrett's esophagus. An ex vivo proliferation and differentiation model // J. Clin. Invest. — 1996. — Vol. 98. — P. 2120-2128.

8. G.De Caestecker J. Prokinetics and reflux: a promise unfulfilled // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2002. — № 14(1). —Р. 5-7.

9. Guelrud M., Herrera I., Essenfeld H., Gastro J. Enhanced magnification endoscopy: a new technique to identify specialized intestinal metaplasia in Barrett's esophagus // Gastrointest. Endosc. — 2001. — Vol. 53. — P. 559-565.

10. Hirota W.K., Loughney T.M., Lazas D.J., Maydonovitch C.L., Rholl V. Specialized intestinal metaplasia; dysplasia and cancer of the esophagus and esophagogastric junction; prevalence and clinical data // Gastroenterology. — 1999. — Vol. 116. —P. 277-285.

11. Kauer W.K.H. et al. Mixed reflux of gastric and duodenal juices is more harmful to the esophagus than gastric juice alone: the need for surgical therapy re-emphasized // Ann. Surg. — 1995. — Vol. 222. — P. 525-533.

12. McClave S.A., Boyce Jr. H.W., Gottfried M.R. Early diagnosis of columnar-lined esophagus: a new endoscopic diagnostic criterion // Gastrointest. Endosc. — 1987. — Vol. 33. — P. 413-416.

13. Ofman J.J., Shaheen N.J., Desai A.A., Moody B., Bozymski E.M., Weinstein W.M. The quality of care in Barrett's esophagus: endoscopist and patologist practices // Am. J. Gastroenterol. — 2001. — Vol. 96. — P. 876-881.

14. Ouatu-Lascar R., Triadafilopulos G. Complete elimination of reflux symptoms does not guarantee normalization of intraesophageal acid reflux in patients with Barrett's esophagus // Am. J. Gastroenterol. — 1998. — Vol. 93. — P. 711-716.

15. Poneros J.M., Brand S., Bouma B.E., Tearney G.J., Compton C.C., Nishioka N.S. Diagnosis of specialized intestinal metaplasia by optical coherence tomography // Gastroenterology. — 2001. —Vol. 120. — P. 7-12.

16. Rudolph R.E., Vaughan T.L., Storer B.E. et al. Effect of segment length on risk for neoplastic progression in patients with Barrett esophagus // Ann. Intern. Med. — 2000. — Vol. 132. — P. 612-620.

17. Sampliner R.E. and The Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Updated guidelines for the diagnosis, surveillance, and therapy of Barrett's esophagus // Am. J. Gastroenterol. — 2002. — Vol. 97. —P. 1888-1895.

18. Sampliner R.E. Practice guidelines on the diagnosis, surveillance and therapy of Barrett's esophagus // Am. J. Gastroenterol. — 1988. — Vol. 93. — P. 1028-1031.

19. Sears R.J., Champion G.L. et al. Characteristics of distal partial gastrectomy patients with esophageal symptoms of duodenogastric reflux // Am. J. Gastroenterol. — 1995. — Vol. 90. — P. 211-215.

20. Shaheen N.J., Crosby M.A., Bozymski E.M., Sandler R.S. Is there publication bias in the reporting of cancer risk in Barret's esophagus? // Gastroenterology. — 2000. — Vol. 119. — P. 333-338.

21. Shaheen N.J., Ransohoff D.F. Gastroesophageal reflux, Barrett's esophagus and esophageal cancer // JAMA. — 2002. — Vol. 287. — P. 1972-1981.

22. Sharma P., Morales T.G., Sampliner R.E. Short segment Barrett's esophagus: the need for standartization of the definition and of endoscopic criteria // Am. J. Gastroenterol. — 1998. — Vol. 93. — P. 1033-1006.

23. Spechler S. Epidemiology and natural history of gastro-oesophageal reflux disease // Digestion. — 1992. — Vol. 51, Suppl. 1. — P. 24-29.

24. Spechler S.J., Jain S.K., Tendler D.A., Parker R.A. Racial differences in the frequency of symptoms and complications of gastro-oesophageal reflux disease // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2002. — Vol. 16. —P. 1795-1800.

25. Wallace M.B., Perelman L.T., Bachman V., Crawford J.M., Fitzmaurice M., Seiler M. et al. Endoscopic detection of dysplasia in patients with Barrett's esophagus using light-scattering spectroscopy // Gastroenterology. — 2000. — Vol. 119. —P. 677-682.

26. Watson A. et al. Consensus of a Panel at the end of the 6 th OESO World congress // In the «Barrett's esophagus» edited by R. Guili. — Paris: John Libbey Eurotext, 2003. — P. 1-4.


Back to issue