Мобильная версия

Газета «Новости медицины и фармации» №9 (727), 2020

Антитромбоцитарная и антикоагулянтная терапия при COVID-19

Авторы: Мельник А.А., к.б.н.
руководитель проекта специализированного медицинского центра «Оптима-фарм», г. Киев, Украина

Рубрики: Инфекционные заболевания

Разделы: Справочник специалиста

Новый коронавирус, известный как SARS-CoV-2, приводящий к заболеванию под названием COVID-19, первоначально был зарегистрирован в городе Ухане (КНР) в конце 2019 года. В течение следующих 8 месяцев это заболевание стало пандемией в мире с более 25 млн случаев инфицирования и около одного миллиона летальных исходов. Клиническая картина при COVID-19 достаточно широка и классически включает лихорадку, кашель, одышку, недомогание и двустронние инфильтраты при визуализации грудной клетки. К менее типичным симптомам относятся диарея, миалгия, спутанность сознания, потеря обоняния и вкуса. У пациентов с COVID-19 наблюдаются лимфопения, повышенный уровень лактатдегидрогеназы, а также увеличение маркеров воспаления, таких как ферритин и С-реактивный белок. Появляется все больше доказательств того, что COVID-19 является эндотелиальным заболеванием с проявлением гиперкоагуляции [1].

Патогенез гиперкоагуляции при COVID-19

С начала 2020 года внимание международного медицинского сообщества приковано к проблеме диагностики и терапии пациентов с COVID-19. Одним из наиболее значимых неблагоприятных прогностических признаков для пациентов с COVID-19 является развитие коагулопатии. Патогенез гиперкоагуляции, связанной с COVID-19, до конца не изучен. В некоторых исследованиях были предложены механизмы, заключающиеся в том, что SARS-CoV-2 непосредственно проникает в эндотелиальные клетки и опосредованно вызывает повреждение клеток путем цитокинового воспалительного ответа или реактивации комплемента.

Патофизиология COVID-19, приводящего к коагулопатии, состоит в двунаправленных перекрестных реакциях между воспалением и тромбозом (рис. 1). При тяжелой форме COVID-19 отмечается воспалительный ответ, возникающий в альвеолах. Высвобождение воспалительных цитокинов способствует активации эпителиальных клеток, моноцитов и макрофагов, а непосредственное прямое инфицирование эндотелия клетки через рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ-2) приводит к дисфункции эндотелия, экспрессии тканевого фактора (TF) и активации тромбоцитов с увеличением уровней фактора Виллебранда (VWF) и фактора VIII (FVIII). Этот процесс сопровождается образованием тромбина и фибринового сгустка. Тромбин, в свою очередь, вызывает воспаление путем его воздействия на тромбоциты, которые способствуют образованию нейтрофильных внеклеточных ловушек (NET). Активация эндотелия также происходит через протеаз-активированный рецептор (PAR), что приводит к продуцированию C5а (компонент системы комплемента) и активации моноцитов. Однако следует отметить, что эти механизмы имеют гипотетический характер.

У пациентов с тяжелой формой COVID-19 обнаружено повышение уровней D-димера и фибриногена, однако не ясно, отражает ли это гиперкоагуляцию или является основным воспалительным состоянием, таким как сепсис [2, 3]. Так, в работах N. Tang et al. [4], S. Yin et al. [5] показано, что повышенный уровень D-димера связан с неблагоприятным исходом у госпитализированных пациентов с COVID-19. В отличие от ДВС-синдрома (диссеминированное внутрисосудистое свертывание), который включает кровототечение и снижение уровня фибриногена, отличительной особенностью при COVID-19 является тромбоз и воспаление без значительного потребления коагуляционных маркеров.

В настоящее время разрабатываются стратегии использования антиагрегантов и антикоагулянтов, которые могут иметь определенный потенциал для лечения пациентов с COVID-19 [6] (рис. 2).

I. Антиагреганты

1. Аспирин (ацетилсалициловая кислота)

Нарушение регуляции иммунного ответа и патологическая коагуляция часто встречаются при сепсисе, вызванном вирусами, остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС) и органной недостаточности при COVID-19 [7]. Тромбоциты играют ключевую роль в патогенезе сепсиса и тромбоза, являясь, таким образом, потенциальной мишенью для предотвращения этих осложнений. Кроме того, тромбоциты обладают иммуномодулирующей активностью, включая воспалительные и противовоспалительные ответы, что влияет на антимикробную защиту хозяина [8, 9]. Имеются доказательства того, что начальная внутренняя защита от инфекций опосредуется тромбоцит-нейтрофильной кросс-коммуникацией, которая строго регулирует иммунные реакции и систему комплемента. Эти взаимодействия могут сопровождаться рядом провоспалительных эффектов, таких как высвобождение цитокинов, активацией эндотелиальных клеток, формированием тромбоцитарно-лейкоцитарных агрегатов, образованием внеклеточных ловушек нейтрофилов, фибрин-микротромбозом, что является потенциально опасным, так как может подавлять макрофагозависимую реакцию и в конечном итоге нарушить защитный баланс организма [10–12]. Аспирин хорошо изучен при ОРДС. Так, введение аспирина в профилактических дозах при ОРДС показало высокую выживаемость при остром повреждении легких на моделях животных и в клинических исследованиях с участием людей [13–17]. Некоторые исследователи предполагают, что для достижения желаемого противовоспалительного эффекта у пациентов со специфическим иммунным ответом необходимы более высокие дозы аспирина (325–650 мг/сут) [18, 19].

2. Антагонисты рецепторов P2Y12

В некоторых исследованиях изучалась роль ингибиторов рецепторов P2Y12 при ОРДС и сепсисе. Аденозиндифосфат-опосредованная активация рецепторов P2Y12 может возникать при многих воспалительных процессах и типах иммунных клеток, включая тромбоциты, лейкоциты и дендритные клетки. Так, среди 224 пациентов с диагнозом «внебольничная пневмония», которые получали антиагреганты (аспирин и/или тиенопиридины) как минимум 6 месяцев, количество оставшихся в больнице было меньшим по сравнению с контрольной группой лиц того же возраста [20]. В ретроспективном исследовании PLATO было показано, что пациенты с острым коронарным синдромом (ОКС), получавшие тикагрелор и аспирин, имели меньше побочных эффектов со стороны легких и меньшую смертность по сравнению с пациентами с менее сильным ингибитором рецепторов P2Y12 клопидогрелом и аспирином [21]. Испытание XANTIPPE (изучение действия тикагрелора на активацию тромбоцитов, агрегаты тромбоцитов и лейкоцитов и острое повреждение легких при пневмонии) является первым двойным слепым плацебо-контролируемым рандомизированным исследованием для оценки действия тикагрелора на воспаление, активацию тромбоцитов и функцию легких у пациентов с внебольничной пневмонией [22]. Среди 60 рандомизированных пациентов введение тикагрелора в течение 48 часов после постановки диагноза пневмонии связано с противовоспалительным эффектом, о чем свидетельствует снижение тромбоцитарно-лейкоцитарных агрегатов в кровотоке, уменьшение уровня интерлейкина-6 (IL-6) и улучшение функции легких со снижением потребности в дополнительном кислороде. Однако, учитывая потенциальный риск кровотечения, эти результаты исследований не нашли применения в рутинной клинической практике.

Что касается COVID-19 и антиагрегантов, то здесь имеется много вопросов относительно их использования и полезности. Во-первых, не ясно, при какой фазе заболевания лучше назначать лечение. Во-вторых, какой из антиагрегантов является оптимальным и в какой дозе он может быть эффективным для минимизации риска кровотечения. Например, тикагрелор из-за своего плейотропного эффекта может иметь более сильное противовоспалительное и бактерицидное действие, чем другие препараты [23, 24]. В рандомизированном исследовании (NCT04333407) оценивается роль аспирина и клопидогрела у пациентов с COVID-19 с высоким сердечно-сосудистым риском. В-третьих, антиагрегантная терапия может иметь побочные лекарственные взаимодействия с препаратами, которые применяются для лечения COVID-19, такими как лопинавир/ритонавир, ремдесивир [25, 26]. В-четвертых, тромбоцитопения связана с повышенным риском неблагоприятных клинических исходов при COVID-19 [27, 28]. И наконец, до конца не известно, насколько повышается риск кровотечения, особенно у пациентов с ДВС-синдромом.

3. Дипиридамол

Дипиридамол — ингибитор фосфодиэстеразы, подавляющий агрегацию тромбоцитов за счет увеличения внутриклеточной концентрации циклического аденозинмонофосфата [29]. Как производное пиримидина, дипиридамол является индуктором интерферона и оказывает модулирующее воздействие на функциональную активность системы интерферона и неспецифическую резистентность к вирусным инфекциям [30]. Дипиридамол оказывает противовирусное действие in vitro, что подтверждается его высокой аффинностью к протеазе (Mpro) вируса SARS-CoV-2 [31]. На сегодняшний день в одном исследовании изучается дипиридамол при лечении COVID-19. Пациенты с COVID-19 были рандомизированы в группу, принимавшую 150 мг препарата 3 раза в сутки в течение 7 дней, в сравнении с контрольной группой. В этом небольшом исследовании было показано, что у пациентов, которые лечились дипиридамолом, наблюдалась тенденция к более высоким показателям излечения и выписки из медицинского учреждения. Также у пациентов было отмечено увеличение количества тромбоцитов и снижение уровня D-димера [32]. Для оценки терапевтического потенциала против SARS-CoV-2 необходимы дальнейшие клинические исследования.

4. Ворапаксар

Ворапаксар — антагонист активируемого протеазой рецептора 1 (PAR-1), экспрессируемого на тромбоцитах. Он является антиагрегантом, который ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином и пептидом — агонистом рецептора тромбина [33]. У пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе или заболеванием периферических артерий ворапаксар снижал тромботические сердечно-сосудистые события [34]. Основная проблема, связанная с ворапаксаром, — это повышенный риск кровотечений и сообщения о внутричерепных кровоизлияниях у пациентов с инсультом в анамнезе. Поскольку PAR-1 играет важную роль в тромбин-индуцированной агрегации тромбоцитов, а также участвует во взаимодействии между коагуляцией и воспалением, исследованию ворапаксара у пациентов с COVID-19 уделяется особое внимание [35]. Пока нет зарегистрированных рандомизированных исследований применения ворапаксара у пациентов с COVID-19.

На рис. 3 представлены некоторые из используемых и одобренных антиагрегантных препаратов и их мишени.

II. Антикоагулянты

1. Антагонисты витамина К

Действие антагонистов витамина К (AВК), включая варфарин, заключается в ингибировании эпоксид-редуктазы витамина К, что приводит к предотвращению рециркуляции эпоксида витамина К обратно в его активную форму [36]. Активная форма витамина К необходима для синтеза факторов свертывания, таких как FII, FVII, FIX и FX. Антагонисты витамина К приводят к снижению этих факторов. Эти лекарственные препараты используются для лечения установленных тромботических заболеваний (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия) или в профилактических целях у пациентов со специфическими показаниями (фибрилляция предсердий, протезирование механических сердечных клапанов). Однако в случае COVID-19 есть несколько проблем при использовании АВK, которые заключаются в лекарственном взаимодействии АВK с другими препаратами и необходимости постоянного мониторинга международного нормализованного отношения (МНО) [37]. В настоящее время нет активных исследований, оценивающих использование АВK при COVID-19.

2. Пероральные антикоагулянты

Пероральные антикоагулянты (ПОАК), кроме их антикоагулянтного действия, особенно ингибитор фактора Xa, могут оказывать противовоспалительный эффект при COVID-19. Как было показано ранее, ривароксабан предотвращает артериальный и венозный тромбоз у пациентов с острым коронарным синдромом в анамнезе, стабильное атеросклеротическое заболевание [38, 39]. Кроме того, ривароксабан и бетриксабан снижают риск венозного тромбоэмболизма [40–42]. В связи с этим ПОАК рассматривают для лечения пациентов с COVID-19. Сегодня зарегистрировано одно клиническое исследование (C-19-ACS) для оценки низких доз ривароксабана вместе с двойной антиагрегантной терапией, статинами и ингибитором протонной помпы у пациентов с COVID-19. Однако есть опасения по поводу использования ПОАК у пациентов, имеющих осложнения в связи с COVID-19, а именно возможность появления острой почечной недостаточности, необходимость проведения инвазивных процедур (например, диализа) [43, 44]. Наконец, необходимо также учитывать лекарственное взаимодействие ПОАК с другими препаратами. ПОАК не назначают пациентам с COVID-19, имеющим тяжелые нарушения функции почек, механические сердечные клапаны, антифосфолипидный синдром, а также лицам, которые принимают противовирусные и иммуномодулирующие препараты, связанные с лекарственным взаимодействием.

3. Нефракционированный и низкомолекулярные гепарины

Нефракционированный (НФГ) и низкомолекулярные гепарины (НМГ) — наиболее часто используемые антикоагулянты, которые вводятся парентерально [45]. Помимо антикоагулянтной активности они обладают противовоспалительными и противовирусными свойствами [46, 47]. Гепарин связывается со многими белками, которые опосредуют воспаление, включая интерлейкин-8, фактор роста тромбоцитов 4, фактор 1а стромального происхождения, эластазу нейтрофилов, P- и L-селектин, CD11b/CD18, эозинофильный катионный белок, и модулирует их активность [48, 49]. Противовоспалительные эффекты гепарина и входящих в его состав фрагментов гликозаминогликанов гепарансульфата состоят из двух основных механизмов:

1) так называемое тушение воспаления путем взаимодействия с провоспалительными белками;

2) предотвращение адгезии и притока воспалительных клеток в поврежденную область.

Многочисленные исследования показали, что гепарин может ослабить воспаление за счет взаимодействия с его ключевыми медиаторами. Провоспалительный транскрипционный ядерный фактор В (NF-κB), который участвует в патогенезе вируса SARS-CoV, лежащего в основе тяжелого острого респираторного синдрома (SARS), эпидемии 2003 года, приводит к образованию воспалительных цитокинов и других белков иммунного ответа, включая фактор некроза опухоли, IL-1, IL-6 и IL-8. Было обнаружено, что гепарин непосредственно ослабляет передачу сигналов от NF-κB в LPS-стимулированные эндотелиальные клетки человека и моноциты [51]. Этот феномен наблюдается при COVID-19, когда гепарин напрямую взаимодействует с эндотелиальными клетками сосудов, что приводит к прямому ингибированию активации нейтрофилов [51].

Резюмируя потенциальные терапевтические эффекты гепарина при COVID-19, можно сделать следующие выводы (рис. 4):

1) классическая функция гепарина как антикоагулянта при COVID-19 состоит в его взаимодействии с антитромбином III (AT III), что может быть чрезвычайно полезным, учитывая высокую распространенность коагулопатии и клинически значимого тромбоза при данном заболевании;

2) считается, что проникновение вируса SARS-CoV-2 в эндотелиальные и эпителиальные клетки зависит от его взаимодействия с гепарансульфатом клеточной поверхности. Таким образом, гепарин или его синтетические гепариноподобные препараты могут ингибировать это взаимодействие и блокировать проникновение вируса. Гепарин может связываться со spike-белком вируса SARS-CoV-2 и функционировать как конкурентный ингибитор для входа вирусов, тем самым снижая инфекционность процесса;

3) гепарин обладает противовоспалительным действием, которое может принести пользу при лечении COVID-19.

Одной из потенциальных проблем при применении нефракционированного гепарина является использование для мониторинга гепаринотерапии такого лабораторного теста, как активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). У пациентов с COVID-19 наблюдается неоднородность ответа при определении АЧТВ. Это может быть обусловлено высоким уровнем фактора VIII, фибриногена или присутствием волчаночного антикоагулянта. При введении низкомолекулярного гепарина необходимо измерение уровня анти-Xa фактора для того, чтобы убедиться в том, достигнут ли терапевтический уровень гепарина.

Продолжаются испытания ингаляционного гепарина для лечения COVID-19. Эти исследования направлены на изучение влияние гепарина, способного нарушить взаимодействие вируса SARS-CoV-2 с рецептором АПФ-2.

3. Потенциальные побочные эффекты при терапии гепарином

Использование гепарина в качестве терапевтического антикоагулянта связано с 10–15% риском значительного кровотечения [52]. Факторы, которые могут увеличить риск кровотечения, — это пожилой возраст, недавно полученная травма или проведенная операция, длительное пребывание пациента в стационаре, снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов. Многие из этих факторов риска наблюдаются у пациентов с COVID-19. Еще одним фактором риска при гепаринотерапии является гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ), встречающаяся у 0,2–3 % пациентов. Этот нежелательный эффект вызван появлением антител, специфичных к белку тромбоцитарного фактора 4, что приводит к опасной для жизни тромбоцитопении и развитию парадоксального тромбоза.

Антикоагулянтная терапия у пациентов с COVID-19

У всех пациентов, госпитализированных с подозрением и подтверждением COVID-19, рекомендуется использовать препараты гепарина (предпочтительно низкомолекулярные гепарины) (табл. 1) [53].

Схема антикоагулянтной терапии при COVID-19 на основании данных измерения уровня D-димера, которая используется в университетской клинике Московского государственного университета (табл. 2):

1) антикоагулянты назначаются всем госпитализированным пациентам (при отсутствии противопоказаний);

2) при клинических либо инструментальных признаках тромбоза, а также при инициации пульс-терапии следует использовать лечебные дозы НМГ: эноксапарин 1 мг/кг 2 раза в день или надропарин 0,4 мл (при массе < 50 кг), 0,6 мл (при массе 50–70 кг) или 0,8 мл (при массе > 80 кг) 2 раза в день;

3) при выраженном снижении функции почек (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) следует использовать индивидуальный режим дозирования или нефракционированный гепарин;

4) стартовая терапия лечебными дозами используется в случаях, когда до госпитализации пациенты получали антикоагулянты в связи с фибрилляцией предсердий, после острого эпизода венозного тромбоэмболизма (ВТЭ), после имплантации механических протезов клапанов сердца.

Менеджмент коагулопатии у пациентов с COVID-19

Выбор антикоагулянтов или антиагрегантов для пациентов с COVID-19:

1) каждый раз, когда используется антикоагулянтная или антитромбоцитарная терапия, необходимо учитывать потенциальные лекарственные взаимодействия с другими сопутствующими лекарственными средствами;

2) нефракционированный гепарин или низкомолекулярные гепарины могут быть предпочтительными у госпитализированных тяжелобольных пациентов из-за их более коротких периодов полувыведения, способности вводиться внутривенно или подкожно и меньшего количества лекарственных взаимодействий по сравнению с пероральными антикоагулянтами;

3) для амбулаторных пациентов, получающих варфарин, которые не могут измерить МНО во время изоляции, рекомендуется применение ПОАК. Больные с механическими сердечными клапанами, фибрилляцией предсердий, антифосфолипидным синдромом или пациентки, которые кормят грудью, должны продолжать лечение варфарином.

Рекомендации по антикоагулянтной или антиагрегантной терапии:

1) пациенты с COVID-19, которые принимают антикоагулянтную или антиагрегантную терапию для лечения основных заболеваний, должны продолжать лечение, если не развивается значительное кровотечение и нет других противопоказаний. У пациентов с COVID-19, которые находятся на амбулаторном лечении, не следует начинать антикоагулянтную или антиагрегантную терапию для профилактики венозного тромбоэмболизма или в терапевтических целях. Для взрослых, поступивших в больницу с COVID-19, профилактика ВТЭ, если она не противопоказана (например, если пациент имеет активное кровотечение или тяжелую тромбоцитопению), должна назначаться с использованием рекомендаций для пациентов, поступивших в больницу по другим показаниям. Хотя данные, подтверждающие эту рекомендацию, ограниченны, ретроспективное исследование показало снижение смертности у пациентов, получавших профилактическую антикоагулянтную терапию;

2) учитывая недостаточность данных относительно COVID-19 у детей, рекомендации по профилактике ВТЭ для госпитализированных детей не должны изменяться;

3) антикоагулянтная или антиагрегантная терапия не должна использоваться для предотвращения артериального тромбоза, выходящего за рамки стандарта лечения лиц без COVID-19;

4) пациентам с COVID-19, у которых имеются тромбоэмболические осложнения или существует их высокая вероятность (визуализация в данный момент невозможна), следует назначать терапевтические дозы антикоагулянтной терапии в соответствии со стандартом лечения для пациентов без COVID-19;

5) в настоящее время недостаточно данных для того, чтобы выступать как за, так и против использования терапевтических доз антитромботических или тромболитических средств при COVID-19 у пациентов, поступающих в больницу. Нет убедительных доказательств того, что какое-либо конкретное антитромботическое лечение будет влиять на результаты у пациентов с COVID-19 или без него;

6) пациенты с COVID-19, которым требуется экстракорпоральная мембранная оксигенация, постоянная заместительная почечная терапия, у которых имеется тромбоз катетеров или экстракорпоральных фильтров, должны проходить лечение в соответствии со стандартными протоколами для пациентов без COVID-19.

Заключение

Несмотря на усилия международных медицинских и научных сообществ, а также снижение количества госпитализаций, заболевание COVID-19 по-прежнему представляет собой беспрецедентную проблему. Прогноз для госпитализированных пациентов с COVID-19, особенно при критической форме, продолжает оставаться неблагоприятным. Хотя это заболевание считается многофакторным, тем не менее тромботические осложнения играют важную роль в дальнейшем прогнозе у этой категории пациентов. Разработка безопасной и эффективной тромбопрофилактики и стратегия лечения тромботических заболеваний зависят от глубокого и всестороннего понимания со стороны врачей-клиницистов патофизиологических основ таких осложнений. Поэтому выбор оптимального препарата, его дозы и продолжительности терапии для профилактики и лечения тромботических осложнений при COVID-19 на сегодняшний день является важной задачей.

Список литературы

Список литературы находится в редакции