Мобильная версия

Журнал "Гастроэнтерология" Том 55, №2, 2021

Оцінка стану кишкової мікробіоти та концентрації коротколанцюгових жирних кислот у хворих на хронічні запальні захворювання кишечника

Авторы: Стойкевич М.В., Федорова Н.С., Недзвецька Н.В., Кленіна І.А., Татарчук О.М.
ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України», м. Дніпро, Україна

Рубрики: Гастроэнтерология

Разделы: Клинические исследования

Актуальність. Патогенез хронічних запальних захворювань кишечника (ХЗЗК) досі залишається до кінця не вивченим. Відомо, що порушення мікробіоти кишечника призводять до підвищеної проникності кишечника, порушення продукції та кишкового всмоктування коротколанцюгових жирних кислот (КЖК), співвідношення яких є важливим показником цілісності мікробної спільноти кишечника. Таким чином, вивчення складу мікробіоти кишечника і концентрацій фекальних КЖК є дуже перспективним підходом до розширення розуміння патогенезу ХЗЗК. Метою дослідження було визначити особливості продукції фекальних КЖК та складу мікробіоти товстої кишки у хворих на ХЗЗК. Матеріали та методи. У дослідження, що проводилось у відділенні захворювань кишечника ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України», були залучені 74 пацієнти з ХЗЗК, які були розподілені на 2 групи: І група — хворі на неспецифічний виразковий коліт (НВК) (n = 66), II — хворі на хворобу Крона (ХК) (n = 8). Діагнози ХК та НВК були встановлені згідно із загальноприйнятими стандартами діагностики в гастроентерології. Проведене визначення фекальних КЖК, дослідження видового та кількісного складу мікрофлори вмісту кишечника. Результати. У хворих на ХЗЗК виявлені значні зміни в спектрі КЖК, які були аналогічними як при НВК, так і при ХК: зменшення вмісту оцтової кислоти в групі НВК у 5,7 раза і в групі ХК у 10,5 раза (р < 0,05), масляної кислоти — у групі НВК у 1,6 раза і в групі ХК у 1,5 раза (р < 0,05) та підвищення пропіонової кислоти в групі НВК у 4 рази і в групі ХК в 3,3 раза (р < 0,05), порівняно з групою контролю. Також спостерігалось значне підвищення анаеробного індексу в пацієнтів із ХЗЗК. Мікробіологічне дослідження калу показало значне зниження Lactobacillus, що спостерігалось у всіх хворих на ХЗЗК, а також зниження Bifidobacterium у 19,7 % хворих на НВК та у 37,5 % хворих на ХК. У меншому ступені спостерігалось зниження інших представників нормальної мікрофлори: Enterococcus (у 15,2 % у групі НВК та у 25 % у групі ХК) та Escherichia coli (у 15,2 % у групі НВК та 12,5 % у групі ХК). Також було виявлене надмірне зростання умовно-патогенної флори: Hemolytic Escherichia coli була підвищена в 19,7 % хворих із НВК та 12,5 % хворих на ХК; Proteus виявлений у 12,1 % хворих на НВК та 37,5 % хворих на ХК. Підвищений вміст дріжджоподібних грибів роду Candida спостерігався в 43,9 % хворих на НВК та 87,5 % хворих на ХК. Висновки. Кількісні та якісні відхилення мікробіоти кишечника, такі як зменшення кількості основних симбіонтів та збільшення кількості умовно-патогенної мікрофлори, спостерігались у всіх досліджених хворих із ХЗЗК. Отримані результати показали, що зміни концентрацій КЖК при обох нозологіях ХЗЗК суттєво відрізнялись від показників групи контролю, що в поєднанні з іншими патогенетичними факторами може призводити до погіршення перебігу та прогнозу ХЗЗК. Оцінка співвідношення фракцій КЖК із розрахунком анаеробного індексу може бути корисною для діагностики дисбактеріозу кишечника у хворих із ХЗЗК.

Background. The pathogenesis of chronic inflammatory bowel disease (IBD) is still not fully clarified. It is known that disorders of the intestinal microbiota lead to an increased intestinal permeability, activation of mucous and adaptive immunity, impaired production and intestinal absorption of short-chain fatty acids (SCFA). The ratio of acetic, propionic, butyric acids is an important indicator of the integrity of the intestinal microbial community. Thus, the study of the composition of the intestinal microbiota and the concentrations of fecal SCFA is a very promising approach to broadening the understanding of IBD pathogenesis. The purpose of our study was to determine the features of the production of fecal SCFA and the composition of colon microbiota in patients with IBD. Materials and methods. The study, which was carried out at the Department of Intestinal Diseases of the Institute of Gastroenterology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine, involved 74 patients with IBD with an average age of (43.2 ± 1.8) years, who according to nosology were divided into 2 groups: group I — those with ulcerative colitis (UC) (n = 66), group II — individuals with Crohn’s disease (CD) (n = 8). The diagnoses of CD and UC were established according to generally accepted diagnostic standards in gastroenterology. Determination of fecal SCFA was carried out by chromatographic method with the use of hardware-software complex for medical researches on the basis of the gas chromatographer Chromateс Crystal 5000. The intestinal microflora was evaluated using a microbiological study of the colon content. Results. Patients with IBD had significant changes in the spectrum of SCFA, which were similar in both UC and CD: a decrease in acetic acid in the UC group by 5.7 times, in the CD group by 10.5 times (p < 0.05), butyric acid in the UC group by 1.6 times, in the CD group by 1.5 times (p < 0.05), and an increase in propionic acid in the UC group by 4 times and in the CD group by 3.3 times (p < 0.05) compared with the control group. There was also a significant increase in the anaerobic index in patients with IBD. Microbiological study of feces showed a significant decrease in Lactobacillus, which was observed in all patients with IBD, as well as a decrease in Bifidobacterium in 19.7 % of those with UC and in 37.5 % with CD. There was a decrease of other representatives of the normal microflora: Enterococci (in 15.2 % in the UC group and 25 % in the CD group) and Escherichia coli (in 15.2 % in the UC group and 12.5 % in the CD group). Excessive growth of opportunistic flora was also detected: hemolytic Escherichia coli was increased in 19.7 % of patients with UC and in 12.5 % of those with CD; Proteus was detected in 12.1 % of people with UC and in 37.5 % with CD. The excessive growth of Candida was found in 43.9 % of patients in the UC group and in 87.5 % of individuals with CD. Conclusions. Quantitative and qualitative deviations of the intestinal microbiota, such as a decrease in the number of major symbionts and an increase in the number of opportunistic pathogens, were observed in all examined patients with IBD. The obtained results showed that changes in SCFA concentrations in both nosologies of IBD differed significantly from those in the control group, which in combination with primary genetic defects of the barrier function of the epithelium and its regenerative ability can lead to deterioration in the course and prognosis of IBD. Evaluation of the ratio of SCFA fractions with the calculation of the anaerobic index may be useful for the diagnosis of intestinal dysbiosis in patients with IBD.

Ключевые слова

коротколанцюгові жирні кислоти; мікробіота товстої кишки; неспецифічний виразковий коліт; хвороба Крона

short-chain fatty acids; colon microbiota; ulcerative colitis; Crohn’s disease

doi: http://dx.doi.org/https://doi.org/10.22141/2308-2097.55.2.2021.233631

Вступ

Незважаючи на стрімкий розвиток гастроентерології останнім часом, хронічні запальні захворювання кишечника (ХЗЗК) залишаються однією з провідних проблем гастроентерології. Це обумовлено поширеністю даної патології в усьому світі, тенденцією до збільшення кількості випадків захворювань серед як дорослого населення, так і дітей, відсутністю чітких уявлень про етіологію та патогенез, тяжкістю і різноманітністю клінічних проявів, часто малоефективним лікуванням. Це призводить до розвитку низки небезпечних ускладнень, формування резистентних форм захворювань, втрати працездатності особами молодого віку, а іноді — смерті пацієнтів. До ХЗЗК відносять дві нозологічні форми — хворобу Крона (ХК) і неспецифічний виразковий коліт (НВК), які характеризуються повторюваними епізодами запалення шлунково-кишкового тракту (ШКТ) та диференціюються за місцем розташування та глибиною ураження стінки кишечника. Для НВК притаманне дифузне запалення слизової оболонки товстої кишки, що найчастіше вражає пряму кишку (проктит), але запальний процес може поширюватися на всю товсту кишку з розвитком панколіту. ХК характеризується ураженням будь-якої частини ШКТ, яка найчастіше вражає термінальний відділ клубової кишки і товсту кишку та може мати сегментарний характер [1, 2]. Хоча в більшості пацієнтів ці захворювання можна відрізнити, в 10 % пацієнтів ознаки настільки подібні, що неможливо спочатку диференціювати обидві патології. Ці нозології мають хронічний прогресуючий перебіг та підвищують ризик розвитку колоректального раку.

ХЗЗК називають хворобами розвинених країн, оскільки вони частіше зустрічаються в Америці і Європі порівняно з Азією та країнами Африки. ХЗЗК досить рідко спостерігаються в країнах, що розвиваються, але рівень захворюваності в цих країнах підвищується паралельно зі зростанням промисловості та рівня життя населення. Частота ХЗЗК у Північній Америці коливається від 2,2 до 19,2 випадку на 100 000 населення при НВК та від 3,1 до 20,2 випадку на 100 000 населення при ХК. Поширеність НВК та ХК у США в дорослих становила 238 на 100 000 населення та 201 на 100 000 населення відповідно, за даними великомасштабного дослідження, заснованого на страхових відшкодуваннях [3].

Етіологія ХЗЗК до кінця не вивчена. Найбільш домінуюча гіпотеза свідчить про те, що ХЗЗК виникає внаслідок збільшеної імунної відповіді, спричиненої факторами навколишнього середовища (мікробіота, соціальна поведінка, включаючи куріння і харчові звички). У всьому світі ретельно вивчається питання впливу кишкової мікрофлори та її змін на розвиток та перебіг ХЗЗК у генетично схильного хазяїна [4, 5]. Зміни мікробіоти кишечника при патології ХЗЗК загальновизнані, однак не зрозуміло, чи є така зміна причиною запалення кишечника і як саме ці бактерії впливають на патогенез ХЗЗК [6]. Уточнення цих питань було б важливим етапом у розробці ефективної терапії та профілактики ХЗЗК.

Незважаючи на значний вплив на стан здоров’я людини, розвиток або прогресування захворювань, лише в останні 20 років кишкова мікробіота стала предметом інтенсивних досліджень. Мікробна флора кишечника людини — це динамічне та різноманітне співвідношення бактерій, грибів та вірусів. Більшу частину цього розмаїття становлять бактерії, яких налічується понад 1000 різних видів [7–9]. Мікробіота кишечника становить собою гомеостатичний орган, що бере участь у ферментації складних неперетравлених полісахаридних полімерів, виробленні коротколанцюгових жирних кислот (КЖК), синтезі деяких вітамінів, продукції енергії, підтримці цілісності слизової оболонки кишечника й елімінації патогенних мікробів [10–12]. Крім того, повідомляється, що деякі члени симбіотичної мікробіоти кишечника чітко та специфічно впливають на імунну систему хазяїна і вважаються ключовими для імунного гомеостазу [11].

За даними наукових досліджень, у пацієнтів із НВК спостерігаються зниження Faecalibacterium, значуще переважання Proteobacteria і надлишкова контамінація товстої кишки видом Fusobactervarium, а також Escherichia сoli. У пацієнтів з ілеоцекальною локалізацією ХК недостатньо представлені такі підвиди, як Faecalibacterium і Roseburia, при цьому зростає кількість Enterobacter, зокрема кишкової палички і штамів Ruminococcus gnavus. Відзначено, що пацієнти з НВК та ХК уразливі до інфекції, асоційованої з Clostridium difficile. За результатами обстеження пацієнтів із ХЗЗК було виявлено, що у 28 % пацієнтів за рік спостереження хоча б один раз виявляли ознаки кишкової інфекції, викликаної Clostridium difficile, яка ще більш ускладнювала перебіг захворювання, вимагала госпіталізації і призводила до підвищення летальності [13, 14].

Одним із важливих механізмів взаємодії між макроорганізмом та мікрофлорою кишечника є КЖК. Зазвичай їжа не служить джерелом КЖК, вони продукуються мікробіотою товстої кішки в результаті ферментації полісахаридів та інших неперетравлених у тонкій кишці речовин [15]. Особливо важливими вважаються види бактерій, які живляться незасвоюваними харчовими волокнами та виробляють метаболіти, що чинять позитивний вплив на слизову оболонку кишечника. Це переважно власні анаеробні бактерії товстого кишечника. Протягом доби вони синтезують більше 300 ммоль/л КЖК, основними з яких вважаються оцтова, пропіонова, масляна кислоти та їх солі. Концентрація КЖК у товстій кишці досягає 70–140 ммоль/л у проксимальних відділах і приблизно 20–70 ммоль/л у дистальній частині. Співвідношення концентрації оцтової, пропіонової та масляної кислот у товстій кишці дорівнює приблизно 60 : 25 : 15 [15, 16].

КЖК є основним джерелом енергії для колоноцитів, особливо масляна кислота, що також чинить протизапальну дію [17]. На клітинному рівні КЖК можуть чинити прямий або опосередкований вплив на такі процеси, як клітинна проліферація, диференціація та експресія генів.

Кишечник є основним місцем, де КЖК опосередковує свій вплив на цілісність епітелію та імунні реакції слизової оболонки [18]. Протизапальна дія КЖК на слизову оболонку кишечника реалізується за рахунок таких механізмів: активації G-протеїн-парних рецепторів (GPCRs), гальмування гістон-деацетилази (HDACs), а також регулювання деяких функцій лейкоцитів, включаючи продукцію цитокінів (TNF-α, IL-2, IL-6, IL-10). Але, за даними літератури, КЖК можуть також викликати й прозапальний ефект. За наявності анаеробної бактеріальної флори та порушення цілісності кишкового епітелію підвищені концентрації КЖК можуть призвести до підвищеної міграції нейтрофілів у слизову і посилення запального процесу [19].

Таким чином, з урахуванням важливості питань щодо стану кишкової мікробіоти та продукції КЖК у хворих на ХЗЗК актуальним є дослідження характеру змін цих показників у калі даної групи пацієнтів.

Мета дослідження: визначити особливості продукції фекальних КЖК та складу мікробіоти товстої кишки у хворих на ХЗЗК.

Матеріали та методи

Дослідження було проведено у ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України» у відділенні захворювань кишечника. Було залучено 74 пацієнти з ХЗЗК, вік яких у середньому становив (43,2 ± 1,8) року. Серед них були 37 чоловіків та 37 жінок. Усі хворі були розподілені на 2 групи: I (n = 66) — хворі на НВК, серед яких 49 були із середнім ступенем тяжкості хвороби, 17 — з тяжким ступенем; II (n = 8) — хворі на ХК, з яких 3 особи мали середній ступень тяжкості, 5 — тяжкий ступінь. Діагнози ХК та НВК були встановлені згідно із загальноприйнятими стандартами діагностики в гастроентерології. Ступінь тяжкості захворювання визначали з огляду на клінічні дані, результати лабораторного, рентгенологічного, ендоскопічного досліджень та морфологічного обстеження біоптатів слизової оболонки кишечника.

У всіх хворих, залучених до дослідження, були визначені концентрації КЖК у калі та встановлений ступінь дисбактеріозу товстого кишечника.

Визначення КЖК здійснювалось методом хроматографічного дослідження з використанням апаратно-програмного комплексу для медичних досліджень на базі газового хроматографа «Хроматек-Кристал 5000» за методикою Guohua Zhao [20]. Кількісну ідентифікацію фракцій КЖК, калібрування колонки та розрахунок хроматограм проводили за методом нормування площ піків та їх частки згідно зі стандартами кислот фірми Sigma-Aldrich (США).

Референтними показниками КЖК у калі прийняті такі: оцтова кислота — 0,013–0,028 мкл/мл, пропіонова — 0,0043–0,0057 мкл/мл, масляна — 0,00068–0,0008 мкл/мл (контрольну групу становили 7 відносно здорових осіб).

Також оцінювали анаеробний індекс (АІ) — відношення суми пропіонової і масляної кислоти до оцтової кислоти.

Дослідження видового та кількісного складу мікрофлори вмісту кишечника проводили методом серійних десятикратних розведень на стандартному наборі елективних та диференціально-діагностичних поживних середовищ для виділення аеробних та анаеробних мікроорганізмів [21].

Статистичний аналіз результатів опитування проводився з використанням Excel Microsoft Office 2010 та SPSS 9.0 для Windows. Порівняння середніх значень змінних проводили за допомогою U-критерію Манна — Уїтні. Статистична значущість різниці оцінювалася щонайменше як 95,0 % (ймовірність помилки p < 0,05).

Результати та їх обговорення

Метод газової хроматографії з визначення абсолютного та відносного вмісту КЖК у копрофільтраті дозволяє досить швидко та неінвазивно оцінити структурні зміни та метаболічну активність мікрофлори кишечника.

Як у групі з ХЗЗК, так і в групах із НВК та ХК спостерігались різнонаправлені зміни метаболічної активності мікрофлори, що проявлялось змінами як сумарного загального вмісту, так і показників окремих КЖК відносно групи контролю.

Проведена оцінка вмісту КЖК у калі в обох групах досліджених хворих. Концентрації оцтової кислоти у хворих на ХЗЗК коливались у межах 0–0,275 мкг/мл, середнє значення становило (0,032 ± 0,006) мкг/мл, що вірогідно нижче від нормальних показників (р < 0,05) (рис. 1). Оцтова кислота є метаболітом облігатної мікрофлори, і зменшення її частки свідчить про зниження активності і чисельності молочнокислих мікроорганізмів (біфідо- і лактобактерій).

Вміст пропіонової кислоти в обстежених хворих був суттєво підвищеним і відзначався на рівні 0–0,157 мкг/мл, середнє значення становило (0,017 ± 0,003) мкг/мкл, що було вірогідно вище від нормальних показників (р < 0,05) (рис. 2). Виявлений обернений кореляційний зв’язок між рівнем пропіонової кислоти та наявністю дріжджоподібних грибів роду Candida (r = –0,35, р < 0,05). Підвищення рівня пропіонової кислоти може вказувати на порушення мікроциркуляції в слизовій кишечника й уповільнення метаболічних процесів (пропіонова жирна кислота — регулятор метаболічних процесів і ліпідного обміну в печінці).

Вміст масляної кислоти у хворих на ХЗЗК визначався в діапазоні 0–0,0322 мкг/мл, середнє значення становило (0,051 ± 0,007) мкг/мл, що було вірогідно нижчим за показники групи контролю (рис. 3).

Масляна кислота є найважливішою з коротколанцюгових жирних кислот. Зниження концентрації масляної кислоти в товстому кишечнику спостерігається при багатьох захворюваннях (синдром подразненого кишечника, ХЗЗК, діарея на тлі прийому антибіотиків, новоутворення товстої кишки і багатьох інших) і часто супроводжується запальними, атрофічними процесами і порушенням цілісності слизової оболонки, дисрегуляцією водно-електролітного балансу і/або порушенням моторики кишечника і його функцій. За даними численних досліджень, її дефіцит є чинником, що сприяє розвитку виразкового коліту і раку товстої кишки. Тому відновлення достатньої кількості масляної кислоти в товстій кишці розглядається як ефективний спосіб профілактики й елемент комплексної терапії захворювань кишечника. Ця кислота стимулює зростання ворсинок на поверхні стінок ШКТ, а також виробництво муцину — гелеподібної речовини, що покриває стінки кишечника [22].

У І групі хворі продемонстрували тенденцію до зменшення вмісту в калі оцтової та масляної кислоти (середній вміст оцтової кислоти становив (0,035 ± 0,007) мкг/мл, масляної кислоти — (0,051 ± ± 0,008) мкг/мл) та збільшення пропіонової кислоти ((0,018 ± 0,003) мкг/мл) порівняно з групою контролю.

Аналогічні зміни концентрацій КЖК спостерігались і в групі хворих із ХК. Середній вміст оцтової кислоти становив (0,019 ± 0,005) мкг/мл, пропіонової — (0,015 ± 0,004) мкг/мл, масляної — (0,055 ± 0,017) мкг/мл. Тобто виявлені однонаправлені зміни концентрацій КЖК, які були дещо більш виражені в групі хворих на ХК.

Отримані результати показали, що зміни концентрацій КЖК при обох нозологіях відрізнялись від показників групи контролю. Подібні зміни можуть свідчити про зниження кількості та активності в товстому кишечнику таких представників мікрофлори, як грампозитивні анаеробні бактерії роду Bifidobacterium, гетероферментативні види роду Lactobacillus, роду Ruminococcus, і збільшення факультативних та залишкових анаеробних бактерій. Ці дані, а також дані літератури свідчать про те, що порушення метаболізму КЖК у поєднанні з первинними генетичними дефектами бар’єрної функції епітелію та порушенням його регенеративної здатності можуть призводити до погіршення перебігу та прогнозу ХЗЗК [10, 15, 23].

Проаналізовано АІ (рис. 4). Загалом у групі ХЗЗК АІ був вище в 11,2 раза, ніж у групі контролю. Але у хворих на НВК перевищення над контрольними показниками було суттєво більшим, ніж у хворих із ХК (в 11,8 та 6,03 раза відповідно). Це вказувало на виражене пригнічення продуцентів цього метаболіту (більшість анаеробних популяцій E.сoli), можливо, за рахунок дисбіозу кишечника в даних хворих.

Мікробіологічні дослідження вмісту товстої кишки в обстежених хворих показали зміни якісного та кількісного складу мікрофлори (табл. 1).

Мікробіологічне дослідження калу показало значне зниження Lactobacillus, що спостерігалось у всіх хворих на ХЗЗК, а також зниження Bifidobacterium у 19,7 % хворих на НВК та 37,5 % — на ХК. У меншому ступені спостерігалось зниження інших представників нормальної мікрофлори: Enterococcus (у 15,2 % у групі НВК та 25 % у групі ХК) та Escherichia coli (у 15,2 % у групі НВК та 12,5 % у групі ХК).

Також було виявлене надмірне зростання умовно-патогенної флори: Hemolytic Escherichia coli була підвищена в 19,7 % хворих із НВК та 12,5 % — на ХК; Proteus виявлений у 12,1 % хворих на НВК та 37,5 % — на ХК. Підвищений вміст дріжджоподібних грибів роду Candida був виявлений у 43,9 % хворих на НВК та 87,5 % — на ХК.

Висновки

1. Кількісні та якісні відхилення мікробіоти кишечника, такі як зменшення кількості основних симбіонтів та збільшення кількості умовно-патогенної мікрофлори, спостерігались у всіх досліджених хворих із ХЗЗК.

2. Отримані результати показали, що зміни концентрацій КЖК при обох нозологіях ХЗЗК суттєво відрізнялись від показників групи контролю, що в поєднанні з іншими патогенетичними факторами може призводити до погіршення перебігу та прогнозу ХЗЗК.

3. Оцінка співвідношення фракцій КЖК із розрахунком анаеробного індексу може бути корисною для діагностики дисбактеріозу кишечника у хворих із ХЗЗК.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Інформація про фінансування. Робота виконується відповідно до плану наукових досліджень відділу захворювань кишечника Державної установи «Інститут гастроентерології НАМН України». Усі пацієнти підписали інформовану згоду на участь у цьому дослідженні.

Внесок авторів: Стойкевич М.В. — концепція та дизайн дослідження, редагування тексту; Федорова Н.С., Недзвецька Н.В. — відбір пацієнтів, обробка клінічних та статистичних даних, написання статті; Кленіна І.А. — збір та обробка матеріалу, статистична обробка, виконання досліджень вмісту КЖК; Татарчук О.М. — збір та проведення мікробіологічних досліджень, статистична обробка й аналіз отриманих результатів.

Отримано/Received 01.02.2021

Рецензовано/Revised 11.02.2021

Прийнято до друку/Accepted 14.02.2021

Список литературы

Maaser C., Sturm A., Vavricka S.R. et al. Guideline for Diagnostic Assessment in IBD. Part 1: Initial diagnosis, monitoring of known IBD, detection of complications. J. Crohns Colitis. 2019. Vol. 13. № 2. P. 144-164.
Dmochowska N., Wardill H.R., Hughes P.A. Advances in Imaging Specific Mediators of Inflammatory Bowel Disease. Int. J. Mol. Sci. 2018. Vol. 19. № 9. P. 2471. doi: 10.3390/ijms19092471.
Su H.J., Chiu Y.T., Chiu C.T. et al. Inflammatory bowel disease and its treatment in 2018: Global and Taiwanese status updates. J. Formos Med. Assoc. 2019. Vol. 118. № 7. P. 1083-1092.
Foster A., Jacobson K. Changing incidence of inflammatory bowel disease: Environmental influences and lessons learnt from the South Asian population. Front. Pediatr. 2013. Vol. 34. № 1. P. 1-7. doi: 10.3389/fped.2013.00034.
De Souza H.S., Fiocchi C. Immunopathogenesis of IBD: Current state of the art. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2016. № 13. P. 13-27. doi: 10.1038/nrgastro.2015.186.
Rosen C.E., Palm N.W. Navigating the Microbiota Seas: Triangulation Finds a Way Forward. Cell. Host Microbe. 2018. № 23. P. 1-3. doi: 10.1016/j.chom.2017.12.015.
Tlaskalová-Hogenová H., Štěpánková R., Kozáková H. et al. The role of gut microbiota (commensal bacteria) and the mucosal barrier in the pathogenesis of inflammatory and autoimmune diseases and cancer: Contribution of germ-free and gnotobiotic animal models of human diseases. Cell. Mol. Immunol. 2011. № 8. P. 110-120. doi: 10.1038/cmi.2010.67.
Hoffmann C., Dollive S., Grunberg S. et al. Archaea and fungi of the human gut microbiome: Correlations with diet and bacterial residents. PLoS ONE. 2013. № 8. P. 1-12. doi: 10.1371/journal.pone.0066019.
Clemente J.C., Ursell L.K., Parfrey L.W., Knight R. The impact of the gut microbiota on human health: An integrative view. Cell. 2012. Vol. 148. P. 1258-1270. doi: 10.1016/j.cell.2012.01.035.
Shreiner A.B., Kao J.Y., Young V.B. The gut microbiome in health and in disease. Curr. Opin. Gastroenterol. 2015. № 31. P. 69-75. doi: 10.1097/MOG.0000000000000139.
Wu W., Chen F., Liu Z., Cong Y. Microbiota-specific Th17 cells: Yin and Yang in regulation of inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis. 2016. Vol. 22. P. 1473-1482. doi: 10.1097/MIB.0000000000000775.
Bäumler A.J., Sperandio V. Interactions between the microbiota and pathogenic bacteria in the gut. Nature. 2016. № 535. P. 85-93. doi: 10.1038/nature18849.
Bures J., Cyrany J., Kohoutova D. et al Small intestinal bacterial overgrowth syndrome. World J. Gastroenterol. 2010. Vol. 16. № 24. P. 2978-2990. doi: 10.3748/wjg.v16.i24.2978.
Степанов Ю.М., Федорова Н.С. Ефективність рифаксиміну у корекції синдрому надлишкового бактеріального росту при хронічних запальних та функціональних захворюваннях кишечника. Гастроентерологія. 2019. Т. 54. № 1. С. 49-54. doi: 10.22141/2308-2097.53.4.2019.182740.
Gijs den Besten, Karen van Eunen, Albert K. Groen, Koen Venema, Dirk-Jan Reijngoud, Barbara M. Bakker. The role of short-chain fatty acids in the interplay between diet, gut microbiota, and host energy metabolism. J. Lipid Res. 2013. Vol. 54. № 9. P. 2325-40. doi: 10.1194/jlr.R036012.
Haenen D., Zhang J., Souza da Silva C. et al. Hooiveld GJA diet high in resistant starch modulates microbiota composition, SCFA concentrations, and gene expression in pig intestine. J. Nutr. 2013. Vol. 143. № 3. P. 274-83.
Sun M., Wu W., Liu Z., Cong Y. Microbiota metabolite short chain fatty acids, GPCR, and inflammatory bowel diseases. Journal of Gastroenterology. 2016. Vol. 52. № 1. P. 1-8. doi: 10.1007/s00535-016-1242-9.
Tan J., McKenzie C., Potamitis M., Thorburn A.N., Mackay C.R., Macia L. The Role of Short-Chain Fatty Acids in Health and Disease. Advances in Immunology. 2014. Vol. 121. P. 91-119. doi: 10.1016/b978-0-12-800100-4.00003-9.
Vinolo M.A., Rodrigues H.G., Nachbar R.T., Curi R. Regulation of inflammation by Short Chain Fatty Acids. Nutrients. 2011. Vol. 3. P. 858-876. doi: 10.3390/nu3100858.
Guohua Zhao. Rapid determination of shot-chain fatty acids in colonic contens and faeces of humans and rats by acidified water-extraction and direct injection gas chromatography. Biomedical chromatography. 2006. Vol. 20. № 8. P. 675-682.
Alyoshkin V.A., Selkova E.P., Zatevalov A.M., Mironov A.Yu., Volchetsky A.L., Gudova N.V. Determination of dysbiotic changes in the gastrointestinal tract by markers of intestinal contents — Federal clinical guidelines. N. Novgorod: Publishing House Remediium Volga Region, 2016. 40 p.
Головенко О.В., Халиф И.Л., Головенко А.О. Роль масляной кислоты в лечении органических и функциональных заболеваний толстой кишки. Сучасна гастроентерологія. 2011. № 4(60). С. 124-134.
Per G. Farup, Knut Rudi, Knut Hestad. Faecal short-chain fatty acids — a diagnostic biomarker for irritable bowel syndrome? BMC Gastroenterology. 2016. Vol. 16. 51 p.