Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Архив офтальмологии Украины Том 9, №2, 2021

Вернуться к номеру

Знову про інгібітори карбоангідрази: сучасні аспекти їх застосування в офтальмології

Знову про інгібітори карбоангідрази: сучасні аспекти їх застосування в офтальмології

Авторы: Бездітко П.А.
Харківський національний медичний університет, м. Харків, Україна

Рубрики: Офтальмология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Понад 70 років у лікуванні глаукоми застосовуються інгібітори карбоангідрази (ІКА). З 1995 року серед антиглаукомних препаратів з’явилися топічні форми ІКА — дорзоламід, а з 1999 року — бринзоламід. Гіпотензивна ефективність і безпека топічних ІКА стали підставою для широкого застосування цих препаратів у лікуванні різних форм глаукоми. Особливості механізму дії дали змогу створити на їх основі ефективні фіксовані комбінації, що дозволяють до 40 % знизити внутрішньоочний тиск у хворих на глаукому. Привабливість препаратів на основі ІКА розширилася завдяки їх впливу на різні тканини органа зору. Так, ІКА ефективно покращують гемодинаміку ока й зорового нерва. Антиоксидантна активність препаратів дозволяє розширити показання до їх застосування у хворих із судинною патологією сітківки й зорового нерва. Біохімічні характеристики препаратів на основі ІКА дозволили ефективно й безпечно застосовувати їх в комплексному лікуванні макулярного набряку різної етіології. Ад’ювантне використання топічних ІКА розширює можливості анти-VEGF-терапії в лікуванні макулярного набряку різної етіології. Особливості дії ІКА на ендотеліальну помпову функцію рогової оболонки дозволили сформулювати правила застосування топічних ІКА у хворих з недостатньою функцією ендотелію рогівки.

For more than 70 years, the inhibitors of carbonic anhydrase (ICA) have been used in the treatment of glaucoma. Since 1995, topical forms of ICA have appeared among antiglaucoma drugs — dorzolamide, and since 1999 — brinzolamide. The hypotensive efficacy and safety of topical ICA gave rise to the widespread use of these drugs in the treatment of various forms of glaucoma. The peculiarities of the mechanism of action made it possible to create on their basis effective fixed combinations, which allow reducing the intraocular pressure by up to 40 % in patients with glaucoma. The attractiveness of the drug has expanded due to the effect of ICA on various tissues of the organ of vision. Thus, ICAs effectively improve the hemodynamics of the eye and optic nerve. The antioxidant activity of the drug makes it possible to expand the indications for its use in patients with vascular pathology of the retina and optic nerve. The biomechanical characteristics of the drug allowed its effective and safe use in the complex treatment of macular edema of various etiologies. The adjuvant use of topical ICAs expands the possibilities of anti-VEGF therapy in the treatment of macular edema of various etiologies. Features of the action of ICA on the endothelial pump function of the cornea made it possible to formulate the rules for the use of topical ICA in patients with an insufficient function of the corneal endothelium.


Ключевые слова

інгібітори карбоангідрази; глаукома; гемодинаміка ока; антиоксидантна активність; макулярний набряк; ендотелій рогівки

carbonic anhydrase inhibitors; glaucoma; eye hemodynamics; antioxidant activity; macular edema; cornea of the eye

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2309-8147.9.2.2021.241511
Минуло понад 70 років з того часу, як Бекер (1954) повідомив про те, що пероральне введення інгібітору карбоангідрази (СА1), 2-ацетиламіно-1,3,4-тіадіазол-5-сульфонаміду (Diamox), викликає зниження очного тиску при глаукомі [2, 3]. Ці дані були підтверджені експериментальними й клінічними дослідженнями [21, 45] і дали початок застосуванню інгібіторів карбоангідрази (ІКА) в клінічній офтальмології [3]. Першим поколінням клінічно використовуваних ІКА були гетероциклічні сульфаніламіди ацетазоламід, метазоламід, етоксоламід, ароматична сполука дихлорфенамід, описані в 1950-х. Найбільш популярним і вивченим в офтальмології був ацетазоламід (діамокс, діакарб). Наведені в публікаціях дані свідчать про те, що застосування інгібіторів карбоангідрази ефективне для зниження підвищеного внутрішньоочного тиску (ВОТ) у хворих з різними формами глаукоми й офтальмогіпертензії. В основі механізму гіпотензивної дії лежить той факт, що секреція водянистої вологи залежить від продукції бікарбонату (HCO–3) з карбоангідрази II, ізоферменту, виявленого в непігментованому епітелії циліарного тіла. Карбоангідраза каталізує гідратацію діоксиду вуглецю (CO2) і перетворення у вугільну кислоту (H2CO3), що вільно дисоціює на аніони й протони бікарбонату. Утворення бікарбонату впливає на транспорт рідини, діючи на Na, можливо, регулюючи pH для оптимального активного транспорту іонів. Блокада карбоангідрази за допомогою інгібіторів карбоангідрази в циліарному тілі знижує утворення іонів бікарбонату, тим самим зменшує вироблення рідини й забезпечує зниження ВОТ. Ацетазоламід є сильним інгібітором ізоформ карбоангідрази. Але оскільки карбоангідрази в усьому своєму різноманітті зустрічаються і в інших органах, тканинах і рідинах, таких як кров, нирки, легені, шлунково-кишковий тракт, центральна нервова система, використання їх інгібіторів може приводити не тільки до зниження ВОТ, але й до побічних ефектів, у тому числі значних. На сьогодні доведено, що системне застосування інгібіторів карбоангідрази викликає парестезії і відчуття оніміння в нижніх кінцівках, металевий присмак, депресію, втому, втрату ваги, зниження лібідо, подразнення шлунково-кишкового тракту. Особливо важливо звернути увагу на те, що системне застосування цих препаратів пов’язане з тяжкими ускладненнями, такими як виникнення гіпокаліємії, апластичної анемії, метаболічного ацидозу й нефролітіазу [9]. Тому тривале системне застосування інгібіторів карбоангідрази в лікуванні глаукоми не було визнане більшістю офтальмологів світу. Використання ацетазоламіду і його похідних було обмежене короткочасним його застосуванням для купірування гострого нападу глаукоми, підготовки до внутрішньоочних операцій, лікування рефрактерних форм глаукоми на етапі підготовки до хірургічного лікування. Але значні гіпотензивні властивості інгібіторів карбоангідрази при лікуванні глаукоми спонукали офтальмологів до створення топічних форм цих препаратів. Таке рішення передбачало зменшення побічних ефектів і збереження гіпотензивної ефективності. У 1983 році почали розробляти водорозчинні сульфаніламідні ІКА. У 1995 році фармацевтична компанія MSD випустила перший препарат дорзоламід (L671152) у вигляді 2% очних крапель, що отримав назву Trusopt [37], а в 1999 році було схвалено використання бринзоламіду (Alcon Laboratories), що отримав назву Azopt [56]. Дорзоламід і бринзоламід є наномолярними інгібіторами CA II/CA XII, мають добру розчинність у воді і досить розчинні в жировій тканині, щоб проникати через рогівку, і, отже, можуть застосовуватися місцево у вигляді 2% водного розчину гідрохлориду дорзоламіду та 1% суспензії гідрохлориду бринзоламіду 2–3 рази на день [40]. Топічні форми ІКА можуть застосовуватися не тільки при відкритокутовій глаукомі, але й при гострому нападі глаукоми, у тому числі в передопераційній підготовці перед внутрішньоочними операціями. На відміну від системних ІКА 2% дорзоламід і 1% бринзоламід, проникаючи глибоко в тканини ока, не призводять до системних ефектів. Це сприяло широкому застосуванню цих препаратів у лікуванні глаукоми. Численні дослідження показали, що дорзоламід і бринзоламід можуть використовуватися в монотерапії глаукоми. Ці два препарати виявилися ефективними, знижуючи ВОТ на 20–25 % від базових значень. Ці препарати з успіхом застосовуються в поєднанні з іншими ліками від глаукоми. На їх основі створені популярні у світі фіксовані комбінації для лікування глаукоми. Дорзоламід був об’єднаний в одні ліки з антагоністом β-рецепторів тимололом (Cosopt) і з α2-адренергічним агоністом бримонідином (Combigan). Фіксована комбінація азарга містить бринзоламід і антагоніст β-рецепторів тимолол. Так, фіксована комбінація дорзоламіду з тимололом (ФК Д/Т) у вигляді розчину 2% і 0,5% є клінічно однією з найбільш широко використовуваних у лікуванні глаукоми. Як стартова терапія ФК Д/Т здатна знизити ВОТ на 40 % протягом перших 2 місяців: з 37,5 до 18,4 мм рт.ст. [24].
Карбоангідрази — одна з найбільш поширених ферментних систем в організмі. Як показують численні дослідження, карбоангідрази наявні в усіх тканинах очного яблука [11]. Вони є в рогівці, кришталику, сітчастій оболонці, пігментному епітелії сітківки, хоріоїдеї. ІКА для місцевого застосування досягають переднього сегмента ока в досить високій концентрації порівняно із системним введенням інгібіторів. Топічні препарати дорзоламіду добре проникають у різні структури ока. Так, концентрація дорзоламіду при його закапуванні в око кролика становить 24,0 мкг/г у рогівці, 27,0 мкг/г у циліарному тілі й райдужній оболонці, 7,8 мкг/г у рідкій волозі, 4,26 мкг/г у сітківці через одну годину і 4,16 мкг/г у сітківці через 2 години. Подібні концентрації забезпечують високу насиченість препаратом усіх тканин ока при місцевому застосуванні [50, 58]. І як випливає з цих передумов, інгібування даного ферменту в тканинах ока може призводити не тільки до зниження внутрішньоочного тиску. Вивчення особливостей застосування інгібіторів карбоангідрази все більше цікавить офтальмологів і змушує по-новому поглянути на ці препарати. З’явилися публікації, у яких ідеться про нове відкриття інгібіторів карбоангідрази в офтальмології [38]. Особливо активно в офтальмологічній літературі обговорюються питання про вплив інгібіторів карбоангідрази на гемодинаміку ока, антиоксидантну й нейропротективну дію ІКА. Заслуговує на увагу можливість застосування інгібіторів карбоангідрази в лікуванні макулярного набряку й настороженість офтальмологів щодо впливу цієї групи препаратів на рогову оболонку.
Серед препаратів, що знижують ВОТ, інгібітори карбоангідрази відзначаються благотворним впливом на перфузію ока [15]. У цілій низці досліджень показано, що дорзоламід, що чинить вазоактивну дію, у хворих на глаукому при місцевому лікуванні може збільшити очний кровотік [25]. Низка авторів досліджували дію ІКА і їх фіксованих комбінацій на ретробульбарний кровотік методом колірного допплерівського картування [7, 38, 55]. Результати показали, що дані препарати підвищують кровотік у центральній артерії сітківки, задніх коротких циліарних артеріях, але не впливають на кровотік в очній артерії. У проспективних дослідженнях було виявлено, що ацетазоламід збільшує амплітуду пульсації ретинальних судин дозозалежним чином, зменшуючи при цьому індекс резистентності очної артерії, внутрішньої сонної артерії і центральної артерії сітківки [15], і підвищує показники ретинального кровотоку, вимірювані за допомогою лазерної допплерівської велосиметрії [51]. Важливо, що препарат також покращує хоріоїдальну гемодинаміку [28, 68]. Бринзоламід має переваги перед іншими препаратами, у тому числі дорзоламідом, щодо покращання перфузії ока в діастолу. Так, застосувавши метод флоуметрії, Iester [28] показав, що на тлі 19% зниження ВОТ бринзоламідом відзначалося покращання ретинального кровотоку (від 13,15 до 16,6 %) у верхньому й нижньому перипапілярному відділах сітківки. Крім того, дане дослідження продемонструвало, що застосування комбінації дорзоламіду й тимололу приводить до покращання очного кровотоку у хворих з відкритокутовою глаукомою незалежно від ВОТ-знижуючого ефекту цієї комбінації. Найбільш докладний звіт про вплив ІКА на очний кровотік міститься в метааналізі, виконаному Siesky і Harris [54]. Автори розглянули різні методи й аналітичні підходи для оцінки впливу ІКА на очний кровообіг. Узагальнюючи всі вивчені статті про вплив на гемодинаміку ока місцевих препаратів ІКА (як включені в статистичний метааналіз, так і виключені з нього), автори відзначили 32 статті з 42 (76 %), у яких повідомляється про можливе збільшення параметрів очної гемодинаміки при місцевому застосуванні ІКА. У 9 із 42 статей (21 %) відзначено відсутність змін параметрів очного кровообігу, а в одному дослідженні (2 %) ідеться про його зниження. В основі механізму вазоактивної дії лежить той факт, що блокада карбоангідрази в тканинах може збільшувати концентрацію СО2 у тканинах і/або знижувати pH тканини, викликаючи розширення судин і посилення кровотоку [51, 63]. ІКА також покращують очний кровотік, затримуючи вивільнення внутрішньоклітинного Ca2+ [10, 16]. Зокрема, Reber і співавт. виявили: ацетазоламід здатен впливати на перицити, що також сприяє покращанню кровотоку в сітківці [48].
Інгібітори карбоангідрази мають виражену антиоксидантну активність. V. Zanon-Moreno, J.J. García-Medina, R. Gallego-Pinaso [71] вимірювали окиснювальну активність у рідкій волозі шляхом визначення малонового діальдегіду за допомогою аналізу реакційно-здатних речовин з тіобарбітуровою кислотою. І показали, що місцеве застосування дорзоламіду вірогідно знижує окиснювальний стрес у пацієнтів з глаукомою. Проф. Куришева зі співавт. у низці експериментальних досліджень на моделі окисного стресу (азоініціатор — люмінол), включно з моделлю з гемолізом еритроцитів, показали, що не тільки ІКА, але й усі їхні фіксовані комбінації, що містять ІКА, мали найвищу здатність інгібувати окиснювальний стрес [37] і проявляти антиоксидантний захист [32, 33] порівняно з іншими антиглаукомними препаратами. Антиоксидантний статус оцінювали в зразках рідкої вологи, вимірюючи активність супероксиддисмутази й визначаючи загальний антиоксидантний статус. Найбільш висока антирадикальна активність зареєстрована в дорзоламіду. У дозі 10 мкл він перевершував усі інші препарати. Інший інгібітор карбоангідрази, бринзоламід, хоча й поступався за антирадикальною активністю дорзоламіду, але в дозі 10 мкл перевершував інші антиглаукомні препарати. Фіксовані комбінації, що містять ІКА, також мали антиоксидантну активність. Найбільш високу антиоксидантну активність мала комбінація дорзоламід/тимолол (препарат косопт). Вона перевершувала за антиоксидантною активністю інші фіксовані комбінації. За своїми антиоксидантними характеристиками до вказаних фіксованих комбінацій наближався інший препарат, що також містить інгібітор карбоангідрази (бринзоламід/тимолол), антиоксидантна активність якого становила 16, 42 і 54 % відповідно при обсязі тестованого препарату в 30, 60 і 90 мкл. Ці експериментальні дані підтверджені результатами клінічних спостережень. Так, дослідження водянистої вологи хворих на глаукому, які отримували інстиляції дорзоламіду, показало вірогідно більш високу антиоксидантну активність порівняно з результатами хворих, які не отримували дане лікування, і пацієнтів з віковою катарактою [34]. З огляду на те, що окиснювальний стрес відіграє провідну роль у патогенезі не тільки глаукомної оптиконейропатії, але й оптикопатії і ретинопатії різного генезу, зазначені властивості препаратів цієї групи дозволяють розглядати ІКА не тільки як гіпотензивні лікарські засоби, але й як потенційні нейропротектори і значно розширити показання до застосування топічних форм інгібіторів карбоангідрази в лікуванні судинної патології органа зору.
Кістоподібний макулярний набряк пов’язаний з безліччю очних захворювань, включно з післяопераційним запаленням, оклюзією вен сітківки, увеїтом і діабетичною ретинопатією, генетичною патологією сітківки тощо. На сьогодні це дуже серйозна причина порушення зору й сліпоти. Навіть легкі випадки можуть призводити до поступового погіршення зору протягом багатьох років. Медикаментозне лікування кістозного набряку макули інгібіторами карбоангідрази відоме вже понад десять років. Початкові спостереження були засновані на експериментальних даних, які показали, що ацетазоламід може збільшувати абсорбцію рідини пігментним епітелієм сітківки [14, 17]. Точний механізм того, як інгібітори карбоангідрази знижують вираженість кістоїдного макулярного набряку, залишається незрозумілим. Запропоновано дві робочі моделі. ІКА відновлюють відносно нормальний розподіл активності карбоангідрази й полярність клітин пігментного епітелію сітківки шляхом виборчого блокування активності різних ізоферментів ангідрази, розташованих у базолатеральній мембрані клітин пігментного епітелію сітківки [14, 70]. З огляду на коефіцієнт розчинності ацетазоламіду ліки, швидше за все, діють шляхом прямого інгібування мембранозв’язаної карбоангідрази (CA IV). Ці механізми дії ІКА впливають як на сітківку, так і на функцію пігментних епітеліальних клітин сітківки. З одного боку, вважається, що закислення субретинального простору, що виникає внаслідок дії ІКА, є причиною збільшення резорбції рідини з сітківки через ретинальний пігментний епітелій у судинну оболонку. З іншого боку, інгібування карбоангідрази ацетазоламідом викликає зниження базового потенціалу пігментного епітелію сітківки, що також призводить до збільшення швидкості всмоктування субретинальної рідини і, отже, до зменшення кістоїдного макулярного набряку. Однак деякі дослідження припускають прямий вплив ІКА на гемоциркуляцію в судинній мережі сітківки, оскільки вони показують, що ІКА здатні посилювати кровотік у сітківці й напругу кисню, що призводить до зменшення вираженості макулярного набряку [44, 54]. Звичайна початкова клінічна доза ІКА становить 500 мг/день, її прийом слід продовжувати протягом як мінімум одного місяця. Ця доза може бути зменшена пацієнтами в процесі терапії до більш низької, але ефективної (125 мг/добу) [12]. Застосування топічних ІКА дозволяє значно знизити вираженість побічних ефектів. Qinzhu Huang, Ru Chen, Xianping Lin, Zhenyang Xiang [47] порівняли пероральний прийом ІКА у вищеописаному дозуванні й місцеве застосування дорзоламіду по 1 краплі тричі на день. Проаналізували 194 хворих на пігментний ретиніт (358 очей) з кістоподібним набряком макули, з яких 59 пацієнтів (115 очей) отримували пероральне лікування ІКА, а 135 пацієнтів (243 ока) отримували місцеве лікування дорзоламідом. Короткострокове лікування за допомогою топічних ІКА становило 3 тижні, а тривале лікування — 58 місяців. Об’єднані результати показали значне зменшення набряку жовтої плями й зменшення товщини макули на основі дослідження оптичної когерентної томографії в середньому на 46,02 мкм. На сьогодні доведено, що топічне застосування дорзоламіду (по 1 краплі 2–3 рази на день) ефективне при лікуванні набряку жовтої плями, наявного при таких захворюваннях, як пігментний ретиніт, хоріоідеремія і ретиношизис. M.A. Genead, G.A. Fishman виявили покращання зору в 31 % своїх пацієнтів із синдромом Ашера, які отримували дорзоламід [20, 29]. Використання 1% офтальмологічної суспензії бринзоламіду (Azopt®, Alcon Laboratories, Inc., США) тричі на день пов’язують з позитивною динамікою перебігу вторинного макулярного набряку у хворих з пігментним ретинітом [1].
Однак найбільш часто до офтальмологів звертаються хворі з діабетичним макулярним набряком, вологою формою вікової макулярної дегенерації (ВМД), тромбозом центральної вени сітківки і її гілок. V. LimaGomez, D.A. Bermudez-Zapata [36] повідомили, що дорзоламід, застосовуваний протягом 3 тижнів, був більш ефективним, ніж плацебо, для зменшення товщини сітківки після осередкової фотокоагуляції в діабетиків з набряком жовтої плями. Але на сьогодні анти-VEGF-препарати (ранібізумаб, бевацизумаб і афліберсепт) є найкращим лікуванням як діабетичного макулярного набряку, так і макулярного набряку при ВМД і ретинальних тромбозах. На жаль, існує низка хворих, стійких до анти-VEGF, а також є пацієнти з рецидивуючим або хронічним набряком, у яких терапія анти-VEGF буває незадовільною [43, 65]. Як ад’ювантну терапію низка авторів розглядають місцеве застосування дорзоламіду. Причому на додаток до стандартного механізму дії ІКА при макулярному набряку була висунута гіпотеза про те, що дорзоламід може знижувати продукцію і відтік внутрішньоочної рідини, що згодом може уповільнити виведення інтравітреальних анти-VEGF-препаратів [57]. Отже, дослідники припустили, що комбінація місцевого дорзоламіду і анти-VEGF-препаратів може мати позитивний ефект. A. Obeid, J. Hsu, D. Ehmann et al. [41], базуючись на результатах обстеження 8 пацієнтів, дійшли висновку, що місцеве застосування дорзоламіду/тимололу може мати сприятливий анатомічний і функціональний вплив на очі з набряком жовтої плями, вторинним щодо оклюзії вени сітківки, яка не піддається лікуванню. J. Sridhar, J. Hsu, А. Shahlaee et al. [57] у своїх дослідження показали, що місцеве застосування, додатково до анти-VEGF-препаратів, дорзоламіду/тимололу може зменшити товщину центральних відділів макули й кількість субретинальної рідини в очах з неоваскулярною ВМД. Рандомізоване контрольоване дослідження [27] довело ефект ад’ювантного місцевого застосування дорзоламіду/тимололу порівняно з плацебо при неоваскулярній віковій дегенерації жовтої плями. Воно показало, що використання дорзоламіду/тимололу в пацієнтів з неоваскулярною ВМД зі стійкою ексудацією привело до анатомічного покращання гостроти зору, але не до покращання гостроти зору порівняно з плацебо приблизно через 3 місяці. Що ж стосується діабетичного макулярного набряку, то рандомізовані дослідження, проведені F. Fazel, H. Nikpour, P. Pourazizi [18], які оцінювали ефективність трьох ін’єкцій бевацизумабу в склоподібне тіло порівняно з аналогічними ін’єкціями в поєднанні з 2% дорзоламідом (двічі на день) для місцевого застосування при лікуванні діабетичного макулярного набряку у 32 хворих, продемонстрували, що ад’ювантний місцевий дорзоламід з ін’єкцією бевацизумабу не давав додаткових ефектів при лікуванні діабетичного макулярного набряку протягом тримісячного курсу. Це випробування зареєстровано в Іранському реєстрі клінічних випробувань під кодом IRCT20131229015975N5. Хоча, на нашу думку, адитивна терапія дорзоламідом у хворих з діабетичним макулярним набряком, які отримують анти-VEGF-препарати, має своє майбутнє. Хотілося б звернути увагу і на публікацію [42], у якій повідомляється про успішне застосування бринзоламіду в комплексному лікуванні серозної макулопатії. Досліджували ефективність місцевого інгібітору карбоангідрази дорзоламіду 2% при набряку жовтої плями після вітректомії [61]. У дослідження було включено 40 пацієнтів, яким усім була виконана вітректомія в поєднанні з факоемульсифікацією та імплантацією інтраокулярних лінз і видалення епіретинальної мембрани. Двадцять очей від 40 пацієнтів отримували 2% дорзоламід три рази на день. Пацієнти спостерігалися не менше від 3 місяців. На підставі цих досліджень був зроблений висновок: топічний дорзоламід сприяв зменшенню середньої товщини центрального відділу макули. Отже, застосування топічних форм інгібіторів карбоангідрази ефективне при різних формах макулярного набряку як адитивна терапія. Ці препарати безпечні в застосуванні й можуть використовуватися тривало практично в усіх хворих, які потребують лікування.
Рогова оболонка — основне заломлююче середовище ока. Від прозорості рогової оболонки залежить обсяг візуальної інформації, доступної для кожної людини. Ендотеліальні клітини рогової оболонки контролюють метаболізм рогівки. Завдяки клітинному транспорту електролітів, який і забезпечує ендотеліальні клітини рогівки, досягається перенесення міжклітинної рідини зі строми рогівки у водянисту вологу. Ця функція забезпечує безперервний дренаж строми рогівки, чим і досягається її прозорість. Ендотелій рогівки експресує цитозольні форми СА І, СА II, а також мембранозв’язаний ізозим СА IV [30, 67]. Ізофермент CA II відіграє найважливішу роль у підтримці рогівки у відносно стійкому стані зневоднення, функції ендотелію рогівки і роботи бікарбонатного насоса [69]. Експериментальні дослідження, проведені на рогівці кролика, показали, що пригнічення активності ендотеліальної карбоангідрази призводить до зниження рівня бікарбонату натрію, що впливає на трансепітеліальний транспорт рідини у водянисту вологу і, відповідно, викликає набряк рогівки [19]. Крім того, експериментальні дослідження, проведені на культурі ізольованих ендотеліальних клітин великої рогатої худоби, показали, що гальмування карбоангідрази призводить до закислення внутрішньоклітинного pH через уповільнення встановлення рівноваги між CO2 і HCО3 [5]. На думку H. Holthofer, G.J. Segal, A. Tarkkanen, T. Tervo [26], саме ці фактори сприяють порушенню функції ендотеліального насоса рогівки. Низка досліджень показали, що кроляча рогівка, встановлена в пробірці в камеру типу Dikstein-Maurice, набухає у відповідь на безпосереднє застосування інгібіторів карбоангідрази щодо її ендотеліальної поверхні. Дорзоламід є основним інгібітором CA II, і його активність проти CA II у 38 разів вище, ніж проти CA IV [4, 31, 46]. Отже, дорзоламід може впливати на насосну функцію ендотелію рогівки. Спочатку після перорального застосування ІКА не було повідомлень про набряк рогівки в людей. Однак невелике, але вірогідне збільшення товщини рогівки, виміряної за допомогою пахіметрії, все ж таки було зареєстровано в пацієнтів, які приймали топічний ІКА дорзоламід [67]. Клінічно місцеве застосування ІКА, як правило, не впливає на незмінені рогівки, імовірно, через набагато нижчу концентрацію лікарського засобу на ендотеліальній поверхні [30]. Проте в низці випадків може простежуватися вплив топічних ІКА на ендотелій рогівки. За рахунок цього хворі, які застосовують інгібітори карбоангідрази, можуть скаржитися на короткочасне затуманення зору, пов’язане із слабовираженим короткочасним набряком рогової оболонки. Поясненням цьому феномену послужили експериментальні дослідження, які показали, що пікова концентрація ІКА в рогівці кроликів досягається через 1 годину після введення дози, а період напіврозпаду в рогівці становить приблизно 2 години. Це відповідає виникненню скарг на нечіткість зору через 1 годину після закапування 1% бринзоламіду [58]. Однак порушений шар ендотеліальних клітин може не виконувати дренажну функцію належним чином і сам по собі може викликати набряк рогівки, втрату прозорості й погіршення зору. Застосування у цих хворих ІКА ще більше погіршує функціональні порушення ендотелію рогівки. Як випливає з літературних даних, місцеві ІКА можуть викликати набряк рогівки з низькою щільністю ендотеліальних клітин [31, 62]. Передбачається, що існує граничний резерв активності карбоангідрази й гальмування активності має більший вплив, коли інші властивості ендотелію (наприклад, бар’єрна функція) порушені. M.G. Virtich, O. Findl, B. Kiss, V. Petternel, H. Heinzl, V. Drexler у своєму дослідженні продемонстрували, що середнє збільшення товщини рогівки в центрі через 4 тижні для очей з каплеподібною рогівкою, які отримували дорзоламід і плацебо, становила 26,3 мкм (95% довірчий інтервал від 8,8 до 43,7) і 3,3 мкм (95% довірчий інтервал від –0,5 до 7,1) відповідно [64]. В офтальмологічній літературі є відомості про те, що пацієнти з первинною відкритокутовою глаукомою або очною гіпертензією і вихідним значенням щільності ендотеліальних клітин (ECC) понад 1500 клітин/мм2 мають у середньому 3,6% втрату ECC після річного прийому дорзоламіду 2% тричі на день. Ця втрата ендотелію набагато вище, ніж у нормальних суб’єктів, у яких вона становить –0,6 % на рік [6, 35, 59]. Проте численні дослідження очей з нормальним ендотелієм рогівки спростували побоювання, що місцеві ІКА порушують функцію ендотелію рогівки. Однак у пацієнтів з дисфункцією ендотеліальних клітин через дистрофію рогівки Фукса, хірургічну недостатність ендотелію після внутрішньоочної хірургії, особливо після кератопластики, використання місцевих ІКА може серйозно порушити функцію ендотелію [49]. Пацієнтам з потенціалом подальшого погіршення попереднього основного ендотеліального захворювання рогівки рекомендується розглянути альтернативи місцевим CA I. Якщо для лікування глаукоми в цих людей необхідно використовувати ІКА, то важливо уважно стежити за товщиною рогівки, виконувати дзеркальні дослідження ендотеліальних клітин і контролювати інші параметри. До обережності при застосуванні інгібіторів карбоангідрази у таких хворих закликають і результати дослідження, які показали, що активність карбоангідрази також виявляється в епітелії рогівки [13]. У рогівці жаб, які мають асоційовану з мембраною карбоангідразну активність в епітелії, метазоламід та інгібітори, селективні щодо мембранозв’язаних карбоангідраз, викликають порушення перенесення газоподібного CO2 через рогівку [8, 52]. 
Отже, створення топічних форм інгібіторів карбоангідрази вивело родину цих препаратів у лідери гіпотензивних лікарських засобів для лікування глаукоми. Загальновизнана популярність дорзоламіду й бринзоламіду ґрунтується на стабільній ефективності препаратів, що знижують внутрішньоочний тиск у середньому на 25 %. Унікальні особливості механізму дії ІКА дозволили створити фіксовані комбінації з бета-блокаторами й бримонідином. Ці препарати дозволяють знижувати рівень ВОТ практично на 40 %, і їх можна використовувати їх як у стартовій, так і в тривалій терапії глаукоми. Що важливо, ІКА як у монотерапії, так і у складі фіксованих комбінацій однаково ефективні при різних формах глаукоми, при підготовці хворих до внутрішньоочних операцій. Ретельний аналіз біохімічних, фармакологічних особливостей ІКА дозволив виявити в них цілу низку додаткових властивостей, які з успіхом можна застосовувати в лікуванні не тільки глаукоми, але й інших патологічних станів оболонки сітківки й зорового нерва. Так, ІКА, у тому числі їх топічні форми, ефективні в покращанні показників гемодинаміки сітківки й зорового нерва. Численні дослідження підтверджують, що топічні ІКА покращують кровообіг у центральній артерії сітківки, задніх довгих і задніх коротких циліарних артеріях, перфузію зорового нерва. ІКА мають виражену антиоксидантну активність. Причому покращання гемодинаміки ока й показників антиоксидантної активності характерне також і для фіксованих комбінацій з бета-блокаторами. Вищенаведені характеристики ІКД свідчать про доцільність більш широкого використання цих лікарських форм у лікуванні судинної патології органа зору. Останніми роками топічні форми ІКА все частіше застосовують у лікуванні макулярного набряку різної етіології. Причому якщо говорити про генетичну патологію з вторинним макулярним набряком, то ІКА дорзоламід і бринзоламід рекомендують навіть для тривалої монотерапії. Якщо ж говорити про макулярний набряк при діабеті, ВМД, ретинальних тромбозах, то першочергова анти-VEGF-терапія є обов’язковою. Однак у разі резистентного набряку низка авторів як тривалу ад’ювантну терапію пропонують додатково використовувати топічні форми ІКА. Як показують результати експериментальних і клінічних досліджень, є деякі аспекти, що вимагають більш уважного відбору хворих, у тому числі пацієнтів з глаукомою, для призначення ІКА. Пов’язано це з тим, що карбоангідраза знаходиться в ендотелії рогівки й регулює помпову функцію ендотелію, за рахунок якої урівноважується кількість води в стромі й забезпечується прозорість рогівки. Інгібування цих карбоангідраз теоретично може привести до поломки помпової функції ендотелію рогівки, хоча в клінічних умовах тривалого застосування топічних форм ІКД ця поломка розвивається рідко. Однак у пацієнтів з дисфункцією ендотеліальних клітин через дистрофію рогівки Фукса, хірургічну недостатність ендотелію після внутрішньоочної хірургії, і особливо після кератопластики, використання місцевих ІКА може серйозно порушити функцію ендотелію. Тому цій категорії хворих низка дослідників рекомендують утриматися від тривалого застосування топічних форм ІКА. Усі вищеописані властивості значно розширюють можливості застосування інгібіторів карбоангідрази в офтальмології і вимагають подальшого розвитку цього напрямку офтальмології.
Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
 
Отримано/Received 20.04.2021
Рецензовано/Revised 05.05.2021
Прийнято до друку/Accepted 16.05.2021

Список литературы

  1. Alkin Z., Ozkaya A., Karatash G., Yazichi A.T., Demirok A. Brinzolamide therapy for cystic macular edema secondary to retinitis pigmentosa. Retina-Vitreus. 2013.
  2. Becker B. Carbonic anhydrase and the formation of aqueous humor. The Friedenwald memorial lecture. Am. J. Opthtalmol. 1959. 47. 342-361. 
  3. Becker B. The mechanism of the fall in intraocular pressure induced by the carbonic anhydrase inhibitor, diamox. Am. J. Ophthalmol. 1955. 39 (2 Pt 2). 177-184. DOI: 10.1016/0002-9394(55)90022-27.
  4. Bonanno J.A., Giasson C. Intracellular pH regulation in fresh and cultured bovine corneal endothelium. I. Na/H exchange in the absence and presence of HCO3–. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1992. 33. 3058. 3067. [Abstract] [Google Scholar]
  5. Bonanno J.A., Srinivas S.P., Brown M. Effect of acetazolamide on intracellular pH and bicarbonate transport on the corneal endothelium of cattle. Exp. Eye Res. 1995. 60. 425-434. [PubMed] [Google Scholar]
  6. Born V.N., Nelson L.R., Hodge D.O. Changes in the central endothelial cells of the cornea over a ten-year period. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1997. 38. 779-82. [PubMed] [Google Scholar]
  7. Butt Z., McKillop G., O’Brien C. Measurement of ocular blood flow velocity using colour Doppler imaging in low tension glaucoma. Eye. 1995. 9. 29-33. DOI: 10.1038/ eye.1995.4 
  8. Candia O. New system for measuring the fluxes of labeled CO2 and HCO3 through the epithelium: corneal epithelium as a model tissue. Exp. Eye Res. 1996. 63. 137-149. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 
  9. Carta F., Supuran C.T., Scozzafava A. Novel therapies for glaucoma: a patent review 2007–2011. Expert Opin. Ther. Pat. 2012. 22(1). 79-88. DOI: 10.1517/13543776.2012.6490066.
  10. Chandra S., Muir E.R., Deo K., Kiel J.W., Duong T.Q. Effects of dorzolamide on retinal and choroidal blood flow in the DBA/2J mouse model of glaucoma. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2016. 57. 826-831. DOI: 10.1167/ iovs.15-18291.
  11. Chegwidden W.R., Carter N.D., Edwards Y.H. The Carbonic Anhydrases: New Horizons. Basel, Switzerland: Birkhauser Verlag, 2000.
  12. Chung X., Hwang Zhu, Kim J.G., Yun Y. Optical coherence tomography in the diagnosis and monitoring of cystic macular edema in patients with retinitis pigmentosa. Retina. 2006. 26 (8). 922-7. Epub 13.10.2006. DOI: 10.1097/01.iae.0000250008.83779.23. [PubMed] [Google Scholar]
  13. Conroy C.W., Buck R.H., Maren T.H. Microchemical determination of carbonic anhydrase in the corneal epithelium. Exp. Eye Res. 1992. 55. 637-640. [PubMed] [Google Scholar]
  14. Cox S.N., Hay E., Bird A.C. Treatment of chronic macular edema with acetazolamide. Arch. Ophthalmol. 1988. 106. 190-1195.
  15. Dallinger S., Bobr B., Findl O. Effects of acetazolamide on choroidal blood flow. Stroke. 1998. 29. 997-1001. DOI: 10.1161/01.STR.29.5.997. 
  16. Dong Y.R., Huang S.W., Cui J.Z., Yoshitomi T. Effects of brinzolamide on rabbit ocular blood flow in vivo and ex vivo. Int. J. Ophthalmol. 2018. 11(5). 719-725. DOI: 10.18240/ijo.2018.05.0353.
  17. Farber M.D., Lam S., Tessler H.H., Jennings T.J., Cross A., Rusin M.M. Reduction of macular oedema by acetazolamide in patients with chronic iridocyclitis: a randomised prospective crossover study. Br. J. Ophthalmol. 1994. 78.
  18. Fazel F., Nikpour H., Pourazizi M. Combination of Intravitreal Bevacizumab and Topical Dorzolamide versus Intravitreal Bevacizumab Alone for Diabetic Macular Edema: A Randomized Contralateral Clinical Trial. Biomed. Res. Int. 2020 Jan 16. 2020. 6794391. doi: 10.1155/2020/6794391.
  19. Fishbarg J., Lim J. The role of cations, anions and carbonic anhydrase in fluid transport through the endothelium of the rabbit cornea. J. Physiol. 1974. 241. 647-675. [PMC Free Article] [PubMed] [Google Scholar]
  20. Genead M.A., Fishman G.A. The effectiveness of long-term local therapy with dorzolamide in cystic macular lesions in patients with retinitis pigmentosa and Usher’s syndrome. Arch. Ophthalmol. 2010. 128 (9). 1146-50. Epub 2010/09/15. DOI: 10.1001/archophthalmol.2010.172; PubMed Central PMCID: PMC3696579. [PMC Free Article] [PubMed] [Google Scholar] 
  21. Grant W.M., Trotter R.R. Arch. Ophthal. (Chicago) 1954. 51. 735. 
  22. Hageman G.S., Zhu X.L., Waheed A.S., Ly W.S. Localization of carbonic anhydrase IV in a specific capillary bed of the human eye. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. 88(7). 2716-2720. [PubMed] [Google Scholar] [CrossRef] 
  23. Harris A., Tippke S., Sievers C. Acetazolamide and CO2: acute effects on cerebral and retrobulbar hemodynamics. J. Glaucoma. 1996. 5(1). 39-45. DOI: 10.1097/00061198-199602000-00007.
  24. Henderer J.D., Wilson R.P., Moster M.R. Timolol/dorzolamide combination therapy as initial treatment for intraocular pressure over 30 mm Hg. J. Glaucoma. 2005. 14(4). 267-270. DOI: 10.1016/j.ajo.2005.10.03331.
  25. Higginbotham E.J., Feldman R., Stiles M., Dubiner H. Fixed Combination Investigative Group. Latanoprost and timolol combination therapy vs monotherapy: one-year randomized trial. Arch. Ophthalmol. 2002. 120. 915.
  26. Holthofer H., Segal G.J., Tarkkanen A., Tervo T. Immunocytochemical localization of carbonic anhydrase, NaK-ATPase and bicarbonate chloride exchanger in the anterior segment of the human eye. Acta Ophthalmologica. 1991. 69. 149-154. [PubMed] [Google Scholar]
  27. Hsu J., Patel S.N., Wolfe J.D. et al. Effect of Adjuvant Topical Dorzolamide-Timolol vs Placebo in Neovascular Age-Related Macular Degeneration: A Randomized Clinical Trial. JAMA Ophthalmol. 2020 May. 138(5). 560-567. Published online 2020 Apr 2. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2020.0724.
  28. Iester M., Altieri M., Michelson G. Retinal peripapillary blood flow before and after topical brinzolamide. Ophthalmologica. 2003. 218(6). 390-396. DOI: 10.1159/000080942.
  29. Ikeda Y., Yoshida N., Notomi S., Murakami Y., Hisatomi T., Enaida H. et al. Therapeutic effect of long-term treatment with topical dorzolamide for cystic macular edema in patients with retinitis pigmentosa. Br. J. Ophthalmol. 2013
  30. Kaminski S., Hommer A., Koyunku D., Biovski R., Barisani T., Baumgartner I. Effect of dorzolamide on corneal thickness, endothelial cell count and corneal sensitivity. Acta Ophthalmol. Scand. 1998. 76. 78-79. [PubMed] [Google Scholar]
  31. Konoval A., Morrison J., Brown S. et al. Irreversible corneal decompensation in patients treated with tropical dorzolamide. Am. J. Ophthalmol. 1999. 127. 403-406. [PubMed] [Google Scholar]
  32. Kurysheva N.I., Azizova O.A. A comparative study of the antioxidant activity of combination drugs for the local treatment of glaucoma. Russian ophthalmological journal. 2013. 6(2). 48-5. (In Russ.)
  33. Kurysheva N.I., Azizova O.A., Piryazev A.P. Antiradical and antioxidant activity of carbonic anhydrase inhibitors for the local treatment of glaucoma. Russian ophthalmological journal. 2011. 4(3). 55-61. (In Russ.) 
  34. Kurysheva N.I., Azizova O.A., Piryazev A.P. Antioxidant activity of a fixed combination of dorzolamide with timolol in the aspect of neuroprotection in glaucoma. Оphthalmology in Russia. 2012. 9(4). 47-51. DOI: 10.18008/1816-5095-2012-4-47-51. (In Russ.) 
  35. Lass J.H., Khosrof S.A., Lawrence J.K. et al. A randomized one-year double mask study comparing the effects of dorzolamide, timolol, and betaxolol on the cornea. Arch. Ophthalmol. 1998. 116. 1003-10. [PubMed] [Google Scholar] 
  36. Lima-Gomez V., Bermudez-Zapata D.A., Razo Blanco-Hernandez D.M. Efficacy of dorzolamide in reducing retinal thickness after photocoagulation in diabetic macular oedema. Cirugía y Cirujanos (English Edition). 2015. Vol. 83. Issue 1. 3-8. 
  37. Maren T.H., Jankowska L., Sanyal G., Edelhauser H.F. The transcorneal permeability of sulfonamide carbonic anhydrase inhibitors and their effect on aqueous humor secretion. Exp. Eye Res. 1983. 36(4). 457-479. DOI: 10.1016/0014-4835(83)90041-68.
  38. Shahsuvaryan M.L. Rediscovering Carbonic Anhydrase Inhibitors in Ophthalmology. EC Ophthalmology. 2016. 4. 4. 565-568. 
  39. Martinez A., Sanchez M. A comparison of the effects of 0.005% latanoprost and fixed combination dorzolamide/timolol on retrobulbar haemodynamics in previously untreated glaucoma patients. Curr. Med. Res. Opin. 2006. 22(1). 67-73. DOI: 10.1185/030079906X80215. 
  40. Maus T.L., Larsson L.I., McLaren J.W., Brubaker R.F. Comparison of dorzolamide and acetazolamide as suppressors of aqueous humor flow in humans. Arch. Ophthalmol. 1997. 115(1). 45-49. DOI: 10.1001/archopht.1997.011001500470010.
  41. Obeid A., Hsu J., Ehmann D. et al. Topical dorzolamide-timolol with intravitreal antivascular endothelial growth factor for retinal vein occlusion: a pilot study. Retinal Cases & Brief Reports. 2018. [Google Scholar]
  42. Ontiveros-Orozco I., Garcia-Franco R., Levin-Bere-viches A., Lopez-Star E.M., Rojas-Juarez S., Celis-Suazo B. et al. Brinzolamida tópica para el tratamiento de la coroidorretinopatía serosa central idiopática. Rev. Mex. Ophthalmol. 80. 2006. 132-137.
  43. Ophir A. Early and Long-Term Responses to Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Therapy in Diabetic Macular Edema: An Analysis of Protocol I Evidence, American Journal of Ophthalmology. 2017. Vol. 177. S. 230-231. [Google Scholar]
  44. Pedersen D.B., Koch Jensen P., la Cour M., Kiilgaard J.F., Eysteinsson T., Bang K., et al. Inhibition of carbonic anhydrase increases the oxygen tension in the retina and dilates the retinal vessels. Graefe’s Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2005. 243 (2). 163-8. Epub 2005.03.03. DOI: 10.1007/s00417-003-0817-3. [PubMed] [Google Scholar] 
  45. Perkins E.S. Trans. Ophthal. Soc. U.K. 1955. 75. (In the press).
  46. Pfeiffer N. Dorzolamide: Development and Clinical Application of a Topical Carbonic Anhydrase Inhibitor. Surv. Ophthalmol. 1997. 42(2). 137-151. [PubMed] [Google Scholar]
  47. Qinzhu Huang, Ru Chen, Xianping Lin, Zhenyang Xiang. Efficacy of carbonic anhydrase inhibitors in management of cystoid macular edema in retinitis pigmentosa: A meta-analysis. PLoS One. 2017. Oct 12. 12(10). e0186180. doi: 10.1371/journal.pone.0186180. Collection 2017.
  48. Reber F., Gersch U., Funk R.W. Blockers of carbonic anhydrase can cause increase of retinal capillary diameter, decrease of extracellular and increase of intracellular pH in rat retinal organ culture. Graefe’s Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2003. 241(2). 140-148. DOI: 10.1007/s00417-002-0560-1.
  49. Reynolds A.C. Topical Glaucoma Treatment and the Cornea Alternative strategies may benefit patients with a compromised ocular surface. Glaucoma today. Nov/Dec 2014.
  50. Schmitz K., Banditt P., Motschmann M. Population pharmacokinetics of 2 % topical dorzolamide in the aqueous humor of humans. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1999. 40. 1621-1624.
  51. Shedden А., Adamsons I., Getson A. Comparison of the efficacy and tolerability of preservative-free and preservative-containing formulations of the dorzolamide/timolol fixed combination (COSOPTTM) in patients with elevated intraocular pressure in a randomized clinical trial. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2010. 248. 1757-1764. DOI: 10.1007/s00417-010-1397-751.
  52. Shi X.P., Candia O.A., Zamudio A., Wistrand P. Physiological evidence for membrane-bound carbonic anhydrase in corneal epithelium. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1994. 25 (Suppl.). Arvo abstract No. 3448, 1401. [Google Scholar]
  53. Siesky B., Harris A., Brizendine E., Marquez S., Loh J., McKee J. et al. Literature review and meta-analysis of topical carbonic anhydrase inhibitors and ocular blood flow. Surv. Ophthalmol. 2009. 54 (1). 33-46. Epub 2009.01.28. DOI: 10.1016/j.survophthal.2008.06.002. [PubMed] [Google Scholar]
  54. Siesky B., Harris A., Edward Brizendine E. Literature Review and Meta-Analysis of Topical Carbonic Anhydrase Inhibitors and Ocular Blood Flow. Survey of Ophthalmology. 2009. 54(1). 33-46. DOI: 10.1016/j.survophthal.2008.06.00274.
  55. Siesky B., Harris A., Sines D. A comparative analysis of the effects of the fixed combination of timolol and dorzolamide versus latanoprost plus timolol on ocular hemodynamics and visual function in patients with primary open-angle glaucoma. J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2006. 22. 353-361. DOI: 10.1089/JOP.2006.22.35366-69.
  56. Silver L.H. Clinical efficacy and safety of brinzolamide (Azopt), a new topical carbonic anhydrase inhibitor for primary open-angle glaucoma and ocular hypertension. Brinzolamide Primary Therapy Study Group. Am. J. Ophthalmol. 1998. 126(3). 400-408. DOI: 10.1016/s0002-9394(98)00095-69.
  57. Sridhar J., Hsu J. Shahlaee A. et al. Topical dorzolamide-timolol with intravitreal antivascular endothelial growth factor for age-related neovascular macular degeneration, JAMA Ophthalmology. 2016. Vol. 134. № 4. P. 437-443. [Google Scholar]
  58. Sugrue M.F., Harris A., Adamsons I. Dorzolamide hydrochloride: a topically active, carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of glaucoma. Drugs Today. 1997. 33. 283-298.
  59. Sugrue M.F., Johns B. Dorzolamide concentrations in pigmented rabbit eye after repeated administration of Trusopt. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1999. 40 (Suppl.). S171. [Google Scholar]
  60. Supuran C.T. Carbonic anhydrases: novel therapeutic applications for inhibitors and activators. Nature Reviews Drug Discovery. 2008. 7(2). 168-181. DOI: 10.1038/ nrd2467.
  61. Suzuki А.T., Hayakawa K., Onouchi Y., Ogata H., Nakagawa M., Kawai К. Topical dorzolamide for early macular edema after vitrectomy and epiretinal membrane removal. Clinical Ophthalmology. 2013. Vol. 7. 549-553. [Google Scholar] 
  62. Tanimura H., Minamoto A., Narai A., Hirayama T., Suzuki M., Mishima H. K. Corneal edema in patients with glaucoma after adding 1% brinzolamide ophthalmic suspension. Jpn J. Ophthalmol. 2005. 49. 332-333. [PubMed] [Google Scholar]
  63. Thygesen J. Glaucoma therapy: preservative-free for all? Clinical Ophthalmology. 2018. 12. 707-717. DOI: 10.2147/OPTH.S150816. 
  64. Virtich M.G., Findl O., Kiss B., Petternel V., Heinzl H., Drexler V. Short-term effect of dorzolamide hydrochloride on central corneal thickness in people with teardrop-shaped cornea. Arch. Ophthalmol. 2003. 121. 621-625. [PubMed] [Google Scholar]
  65. Weiss M., Sim D.A., Herold T. et al. Compliance and adherence of patients with diabetic macular edema to intravitreal antivascular endothelial growth factor therapy in daily practice. Retina. 2017. Vol. 38. № 12. P. 2293-2300. [Google Scholar]
  66. Wilkerson M., Tsirlin M., Lippa E.A. et al. A four-week study on the safety and efficacy of dorzolamide, a novel active topical carbonic anhydrase inhibitor. Arch. Ophthalmol. 1993. 111. 1343-1350. [PubMed] [Google Scholar]
  67. Wilkerson M., Tsirlin M., Lippa E.A. et al. A four-week study on the safety and efficacy of dorzolamide, a novel active topical carbonic anhydrase inhibitor. Arch. Ophthalmol. 1993. 111. 1343-1350. [PubMed] [Google Scholar]
  68. Wilson T.M., Strang R., MacKenzie E.T. The response of the choroidal and cerebral circulations to changing arterial PCO2 and acetazolamide in the baboon. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1977. 16. 576-580.
  69. Wistrand P.J., Schönholm M., Lonnerholm G. Carbonic anhydrase isozymes CA I and CA II in the human eye. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1986. 27. 419-428. [PubMed] [Google Scholar]
  70. Wolfensberger T.J., Dmitriev A.V., Govardovsky V.I. Inhibition of membrane-bound carbonic anhydrase lowers subretinal pH and volume. Doc. Ophthalmol. 1999. 97 (3–4). 261-71. Epub 2000/07/15. [PubMed] [Google Scholar]
  71. Zanon-Moreno V., García-Medina J.J., Gallego-Pinaso R. Changing the antioxidant status by topical application of dorzolamide in primary open-angle glaucoma Eur. J. Ophthalmol. July-August 2009. 19(4). 565-71. DOI: 10.1177/112067210901900408.   

Вернуться к номеру