Журнал «Медицина неотложных состояний» Том 17, №7, 2021
Вернуться к номеру
Гипотеза брадикинина
Рубрики: Медицина неотложных состояний
Разделы: Интернет-публикации
Версия для печати
Этим летом суперкомпьютер Summit в Национальной лаборатории Ок-Ридж в Теннесси приступил к обработке данных о более чем 40 000 генов из 17 000 генетических образцов, чтобы лучше понять COVID-19. Summit — второй по скорости компьютер в мире, но процесс, который включал анализ 2,5 миллиарда генетических комбинаций, все равно занял больше недели.
Когда на высшем уровне все было сделано, исследователи начали анализировать результаты. По словам доктора Дэниела Джейкобсона, ведущего исследователя и главного научного сотрудника по вычислительной системной биологии в Ок-Ридже, это был « момент эврики». Компьютер предложил новую теорию того, как COVID-19 влияет на организм: гипотезу брадикинина. Гипотеза представляет собой модель, объясняющую многие аспекты COVID-19, включая некоторые из его самых странных симптомов. Она также предлагает более 10 возможных методов лечения, многие из которых уже одобрены FDA. Группа Якобсона опубликовала свои результаты в статье в журнале «eLife» в начале июля.
Согласно выводам команды, инфекция COVID-19 обычно начинается, когда вирус проникает в организм через рецепторы ACE2 в носу (рецепторов, на которые, как известно, нацелен вирус, там много). Затем вирус распространяется по телу, проникая в клетки в других местах, где также присутствует ACE2: в кишечнике, почках и сердце. Это объясняет по крайней мере некоторые симптомы болезни со стороны сердца и желудочно-кишечного тракта.
Но как только COVID-19 утвердился в организме, все становится по-настоящему интересным. Согласно выводам группы Якобсона, проанализированные Summit данные показывают, что COVID-19 не ограничивается простым заражением клеток, которые уже экспрессируют множество рецепторов ACE2. Вместо этого он активно захватывает собственные системы организма, заставляя его активировать рецепторы ACE2 в тех местах, где они обычно экспрессируются на низком или среднем уровне, включая легкие.
В этом смысле COVID-19 похож на грабителя, который проскользнул в ваше незапертое окно на втором этаже и начал обыскивать ваш дом. Однако, оказавшись внутри, он не просто забирает ваши вещи — он также распахивает все ваши двери и окна, чтобы сообщники могли ворваться внутрь и помочь грабить более эффективно.
Ренин-ангиотензиновая система (РАС) контролирует многие аспекты кровеносной системы, в том числе уровень в организме химического вещества, называемого брадикинином, которое обычно помогает регулировать кровяное давление. Согласно анализу команды, когда вирус настраивает РАС, он заставляет механизмы тела, регулирующие брадикинин, выходить из строя. Рецепторы брадикинина повторно сенсибилизируются, и организм также перестает эффективно расщеплять брадикинин (ACE обычно расщепляет брадикинин, но когда вирус подавляет его, он не может делать это так же эффективно).
Конечным результатом, по словам исследователей, является выброс брадикининовой бури — массовое, безудержное накопление брадикинина в организме. Согласно гипотезе брадикинина, именно этот шторм в конечном итоге ответственен за многие смертельные эффекты COVID-19. Команда Якобсона говорит в своей статье, что «патология COVID-19, скорее всего, является результатом брадикининовых бурь, а не цитокиновых бурь», которые ранее были выявлены у пациентов с COVID-19, но что «эти два явления могут быть неразрывно связаны». Другие авторы ранее идентифицировали брадикининовые штормы как возможную причину патологий COVID-19.
По мере того как брадикинин накапливается в организме, он резко увеличивает проницаемость сосудов, делает их неплотными. Это согласуется с недавними клиническими данными, которые все чаще рассматривают COVID-19 в первую очередь как сосудистое заболевание, а не респираторное. Но COVID-19 по-прежнему оказывает сильное влияние на легкие. Исследователи говорят, что когда кровеносные сосуды начинают «протекать» из-за брадикининового шторма, легкие могут заполняться жидкостью. Команда Якобсона обнаружила, что иммунные клетки также проникают в легкие, вызывая воспаление.
А у COVID-19 есть еще один особенно коварный трюк. Данные команды показывают, что через другой путь он увеличивает выработку гиалуроновой кислоты (HLA) в легких. HLA часто используется в мыле и лосьонах из-за способности поглощать жидкость, превышающую вес HLA в 1000 раз. Когда это сочетается с утечкой жидкости в легкие, результаты плачевны: HLA образует гидрогель, который может заполнять легкие у некоторых пациентов. По словам Джейкобсона, когда это происходит, «это все равно что пытаться дышать через желе».
Это может объяснить, почему аппараты искусственной вентиляции легких (ИВЛ) оказались менее эффективными в лечении распространенного COVID-19, чем первоначально ожидали врачи, основываясь на опыте с другими вирусами. «Это достигает точки, когда не имеет значения, сколько кислорода вы накачиваете, потому что альвеолы в легких заполнены этим гидрогелем, — говорит Якобсон. — Легкие становятся похожи на воздушный шар с водой». Пациенты могут задохнуться даже при полной поддержке дыхания.
Гипотеза брадикинина также распространяется на многие эффекты COVID-19 на сердце. Примерно каждый пятый госпитализированный пациент с COVID-19 имеет повреждение сердца, даже если раньше у него никогда не было проблем с сердцем. Отчасти это, вероятно, связано с тем, что вирус заражает сердце напрямую через его рецепторы ACE2. Но РАС также контролирует аспекты сердечных сокращений и артериального давления. По словам исследователей, брадикининовые бури могут вызывать аритмию и пониженное кровяное давление, которые часто наблюдаются у пациентов с COVID-19.
Гипотеза брадикинина также объясняет неврологические эффекты COVID-19, которые являются одними из самых неожиданных и вызывающих беспокойство элементов болезни. Эти симптомы (включая головокружение, судороги, делирий и инсульт) присутствуют почти у половины госпитализированных пациентов с COVID-19. По словам Якобсона и его команды, исследования МРТ во Франции показали, что у многих пациентов с COVID-19 есть признаки протекающих кровеносных сосудов в мозге.
Брадикинин — особенно в высоких дозах — также может привести к нарушению гематоэнцефалического барьера. В нормальных условиях этот барьер действует как фильтр между вашим мозгом и остальной системой кровообращения. Он пропускает питательные вещества и небольшие молекулы, необходимые мозгу для функционирования, при этом не допуская токсины и патогены и жестко регулируя внутреннюю среду мозга.
Если брадикининовые бури вызывают разрушение гематоэнцефалического барьера, это может послужить причиной проникновения вредных клеток и соединений в мозг, что приведет к воспалению, потенциальному повреждению мозга и многим неврологическим симптомам, которые испытывают пациенты с COVID-19. Якобсон сказал: «Это разумная гипотеза, что многие неврологические симптомы COVID-19 могут быть вызваны избытком брадикинина. Сообщалось, что брадикинин действительно может увеличить проницаемость гематоэнцефалического барьера. Кроме того, аналогичные неврологические симптомы наблюдались при других заболеваниях, вызванных избытком брадикинина».
Повышенный уровень брадикинина также может быть причиной других распространенных симптомов COVID-19. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) — класс препаратов, используемых для лечения высокого кровяного давления — оказывают на систему РАС такое же действие, как и COVID-19, повышая уровень брадикинина. Якобсон и его команда отмечают в своей статье, что «вирус… действует фармакологически как ингибитор АПФ» — почти полностью копируя действие этих препаратов.
Действуя как естественный ингибитор АПФ, COVID-19 может вызывать те же эффекты, которые иногда возникают у пациентов с гипертонией, когда они принимают препараты, снижающие артериальное давление. Известно, что ингибиторы АПФ вызывают сухой кашель и утомляемость, два симптома COVID-19 из учебников. И они потенциально могут повышать уровень калия в крови, что также наблюдалось у пациентов с COVID-19. Исследователи говорят, что сходство между побочными эффектами ингибитора АПФ и симптомами COVID-19 усиливает гипотезу о брадикинине.
Известно также, что ингибиторы АПФ вызывают потерю вкуса и запаха. Однако Якобсон подчеркивает, что этот симптом скорее связан с вирусом, «воздействующим на клетки, окружающие клетки обонятельного нерва», чем с прямым действием брадикинина.
Гипотеза брадикинина все еще является новой теорией, но она объясняет несколько других, казалось бы, странных симптомов COVID-19. Якобсон и его команда предполагают, что протекающая сосудистая сеть, вызванная брадикининовыми штормами, может быть причиной COVID-toes — состояния, связанного с опухшими, ушибленными пальцами ног, которое испытывают некоторые пациенты с COVID-19. Брадикинин также способен воздействовать на щитовидную железу, что может вызывать симптомы, недавно наблюдаемые у некоторых пациентов.
Гипотеза брадикинина может также объяснить некоторые из более широких демографических моделей распространения болезни. Исследователи отмечают, что некоторые аспекты системы РАС связаны с полом, при этом белки для нескольких рецепторов (например, TMSB4X) расположены на X-хромосоме. Это означает, что «женщины... будут иметь в два раза больше этого белка, чем мужчины». Такой результат подтверждается данными исследователей. В своей статье команда Джейкобсона заключает, что это «может объяснить более низкую заболеваемость женщин COVID-19». Генетическая причуда РАС может дать женщинам дополнительную защиту от болезни.
Гипотеза брадикинина предоставляет модель, которая «способствует лучшему пониманию COVID-19» и «добавляет новизны существующей литературе», по словам ученых Фрэнка ван де Вирдонка, Йоса В.М. ван дер Меера и Роджера Литтла, которые рецензировали документ команды. Она предсказывает почти все симптомы болезни, даже те, которые сначала появляются случайным образом (например, синяки на пальцах ног), и предлагает новые методы лечения болезни.
Как отмечают Якобсон и его команда, некоторые лекарства нацелены на РАС и уже одобрены FDA для лечения других состояний. Возможно, они могут быть применены и для лечения COVID-19. Некоторые из них, такие как даназол, станозолол и экалантид, снижают выработку брадикинина и потенциально могут остановить смертельный шторм брадикинина. Другие, такие как икатибант, уменьшают передачу сигналов брадикинина и могут притупить его эффекты, когда он уже попадает в организм.
Интересно, что команда Якобсона также предлагает витамин D в качестве потенциально полезного препарата против COVID-19. Витамин участвует в РАС и может оказаться полезным за счет снижения уровня другого соединения, известного как REN. Опять же, это может остановить формирование потенциально смертоносных брадикининовых штормов. Исследователи отмечают, что витамин D уже помогает людям с COVID-19. Витамин доступен без рецепта, и около 20 % населения испытывают его дефицит. Если витамин действительно окажется эффективным в снижении тяжести брадикининовых бурь, это может быть простым и относительно безопасным способом снизить опасность вируса.
Другие соединения могут лечить симптомы, связанные с брадикининовыми бурями. Гимекромон, например, может снизить уровень гиалуроновой кислоты, потенциально предотвращая образование смертоносных гидрогелей в легких. А тимбетазин может имитировать механизм, который, по мнению исследователей, защищает женщин от более серьезных последствий COVID-19. Все эти потенциальные методы лечения, конечно, должны быть изучены в строго контролируемой среде, прежде чем можно будет определить их эффективность и использовать их более широко.
COVID-19 выделяется как масштабом своего глобального воздействия, так и очевидной случайностью множества его симптомов. Врачи изо всех сил пытались понять эту болезнь и придумать единую теорию того, как она работает. Хотя гипотеза брадикинина пока еще не доказана, такая теория существует. И, как и все хорошие гипотезы, она также дает конкретные, проверяемые прогнозы, в данном случае — реальные лекарства, которые могут принести облегчение реальным пациентам.
Исследователи отмечают, что «тестирование любого из этих фармацевтических вмешательств должно проводиться в хорошо спланированных клинических испытаниях». Что касается следующего шага в этом процессе, Якобсон ясно дал понять: «Мы должны донести это послание». Находка его команды не вылечит COVID-19. Но если методы лечения, которые он указывает, окажутся успешными в клинике, вмешательства, основанные на гипотезе брадикинина, могут значительно уменьшить страдания пациентов и потенциально спасти жизни.
https://elemental.medium.com