Мобильная версия

Газета «Новости медицины и фармации» №1 (778), 2022

Ендотеліт як важливий чинник Long COVID і шляхи медикаментозної корекції

Авторы: Нетяженко В.З.
д.м.н., професор, член-кореспондент НАМН України, завідувач кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 1 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна

Рубрики: Инфекционные заболевания

Разделы: Клинические исследования

Вступ

Коронавірусну хворобу COVID-19, яка стала безпрецедентним викликом глобального масштабу, спричинює прозапальний і протромбогенний збудник — коронавірус 2 (SARS-CoV-2), інфікування яким призводить до розвитку тяжкого гострого респіраторного синдрому [López Castro, 2020; Higgins et al., 2021; Østergaard, 2021]. Станом на 14 січня 2022 року підтверджено більше ніж 318 млн випадків захворювання на COVID-19; від хвороби померло понад 5,5 млн осіб [WHO, 2021].

COVID-19 — складне багатосистемне захворювання, симптоми якого можуть зберігатися протягом тривалого періоду часу. Такий перебіг трактується як довготривалий, або Long COVID [Cumpstey et al., 2021], та все частіше діагностується у пацієнтів.

Метою дослідження є систематизація та узагальнення сучасних наукових даних доказової медицини щодо особливостей Long COVID-синдрому і ролі ендотеліальної дисфункції у його розвитку.

Матеріали та методи

За ключовими словами «Long COVID», «Long COVID syndrome», «COVID-19», «SARS-CoV-2», «endothelitis», «endothelial dysfunction» здійснено аналіз наукових джерел, електронних баз даних доказової медицини: Cochrane (http://www.cochrane.org/); The National Center for Biotechnology Information (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/); Medscape from WebMD (http://www.medscape.com); Centers for Disease Control and Prevention (https://www.cdc.gov/); https://www.uptodate.com/. На сайті Національної бібліотеки України ім. В.І. Вернадського (http://www.nbuv.gov.ua/) і спеціалізованому медичному порталі Health-ua.com виконано пошук за українськими відповідниками вищенаведених термінів. У знайдених джерелах проаналізовано усі релевантні посилання.

Результати

Long COVID: патоморфогенез і симптоми

Встановлено, що середній час від початку захворювання до клінічного одужання при легких випадках COVID-19 становить близько 2 тижнів, а для пацієнтів з тяжким або критичним перебігом — 3–6 тижнів [Callard and Perego, 2021]. Довготривалий COVID-19 виникає у понад 10 % усіх інфікованих пацієнтів; у них зберігаються симптоми хвороби понад 3–4 тижні, інколи протягом 3–6 місяців [COVID-19 Symptom Study App, 2020; Ladds et al., 2020; Callard and Perego, 2021]. Підтверджено високу частоту тривалих симптомів: у 87,4 % госпіталізованих пацієнтів через 60 діб після початку захворювання спостерігається щонайменше один симптом [Carfi et al., 2020; Callard and Perego, 2021].

Пацієнтом з Long COVID, або ж «далекобійником» (long-hauler), згідно з визначенням, запропонованим Гарвардською медичною школою, вважають особу з діагнозом COVID-19, зумовленим SARS-CoV-2 і підтвердженим на основі як симптоматики, так і лабораторних досліджень, яка не повернулася упродовж 6 місяців до рівня здоров’я у передковідному періоді [Komaroff, 2021]. Пацієнти найчастіше скаржаться на втому, головний біль, задишку та аносмію [Logue et al., 2021; Sudre et al., 2021]; можуть виникати кашель, біль у серці, дисфункція периферичних нервів, когнітивні розлади [Матюха, 2021].

Стійкі ушкодження багатьох органів і систем (легень, серця, мозку, нирок та судинної системи) підтверджено у пацієнтів, які перенесли COVID-19. Такі ураження зумовлені складними запальними реакціями, тромботичною мікроангіопатією, венозною тромбоемболією і кисневою недостатністю, які реєструвались навіть у безсимптомних пацієнтів з пневмонією, викликаною COVID-19 [Merrill et al., 2020; Bernard et al., 2021].

Основними характеристиками патоморфогенезу Long COVID-синдрому є ендотеліт, системне фонове запалення, ураження нервової системи, пульмоніт. Потреба у розумінні механізмів захворювання, виявленні запальних процесів, пов’язаних з SARS-CoV-2, зростає, оскільки навіть через 40–60 днів після вірусної інфекції спостерігається значна запальна реакція, яка залишається у всіх пацієнтів; її можна пояснити наявністю впливу на білки імунної відповіді, пов’язані з протизапальною реакцією та мітохондріальним стресом. Це вказує на те, що біохімічні та запальні шляхи в організмі можуть залишатися порушеними протягом тривалого часу після стихання інфекції SARS-CoV-2 навіть у безсимптомних пацієнтів і хворих з помірним ураженням [Doykov et al., 2020].

Діапазон симптомів SARS-CoV-2 значний: від ранніх — низьких рівнів кисню в крові (гіпоксемія) без задишки («тиха гіпоксія»), марень, висипань і втрати нюху (аносмії) до стійких — болю у грудях, м’язової слабкості та болю, втоми, порушення пам’яті і утруднення концентрації уваги («мозковий туман»), змін настрою, маніфестації артеріальної гіпертензії чи цукрового діабету [Østergaard, 2021]. Особливості патоморфогенезу та наявність тяжкого симптомокомплексу зумовлюють необхідність медикаментозної реабілітації пацієнтів з Long COVID [López Castro, 2020].

Хоча мультиорганні прояви COVID-19 на даний час задокументовано, залишаються недослідженими потенційні довгострокові наслідки, включно з легеневими, серцево-судинними, гематологічними, нирковими, нервовими, шлунково-кишковими та психосоціальними проявами [Higgins et al., 2021]. У когортному дослідженні [Huang et al., 2021] із залученням 1733 пацієнтів із підтвердженим діагнозом COVID-19, яких виписано зі стаціонару, вивчено довгострокові наслідки: через 6 місяців після гострої інфекції людей, які пережили COVID-19, в основному турбували втомлюваність або м’язова слабкість (63 %), порушення сну (26 %), тривога чи депресія (23 %). Пацієнти, які хворіли тяжче під час перебування в лікарні, мали складніші порушення дифузійної здатності легень й аномальні прояви при візуалізації грудної клітки.

У нещодавному огляді [Silva Andrade et al., 2021] вивчено пост- (короткочасні) та потенційні лонгковідні (довгострокові) наслідки; встановлено, що несприятливі вогнища не є локалізованими і впливають на різні системи людини, зокрема імунну, дихальну, серцево-судинну, травну, видільну, скелетно-м’язову, нервову, а також на стан психічного здоров’я.

Ендотеліальна дисфункція при SARS-CoV-2-інфекції

Патогенез COVID-19 характеризується «цитокіновим штормом», який призводить до ендотеліального запалення, тромбозу мікросудин та порушення функціонування багатьох органів [Silva Andrade et al., 2021]. SARS-CoV-2 впливає на мікроциркуляцію, викликаючи набряк і пошкодження ендотеліальних клітин (ендотеліт), формування мікроскопічних згустків крові (мікротромбоз), порушення кровообігу у капілярах та пошкодження перицитів, що порушує капілярну цілісність і бар’єрну функцію, відновлення тканин (ангіогенез) [Ackermann et al., 2020; Østergaard, 2021] і формування рубців. Порушення структури капілярів і запалення можуть сприяти виникненню гострих і постійних симптомів COVID-19, перешкоджаючи належному функціонуванню мозку, оксигенації крові й тканин [Østergaard, 2021].

Мішенями SARS-CoV-2 є також імунні органи та дрібні системні судини, що призводить до системного васкуліту й зниження імунної функції. Інші рецептори на поверхні клітин людини (трансмембранна серинова протеаза 2, сіалова кислота, індуктор металопротеїнази позаклітинного матриксу CD147), можливо, сприяють проникненню SARS-CoV-2 [Huertas et al., 2020]. Ангіотензинперетворюючий фермент 2 (АПФ-2), як і три інші вищезгадані рецептори, наявний на артеріальних і венозних ендотеліальних клітинах та клітинах гладких м’язів артерій [Hamming et al., 2004]. Інтерлейкін-6 (ІL-6), який продукується під час «цитокінового шторму», також може індукуватись ангіотензином II унаслідок механізму, опосередкованого рецепторами мінералокортикоїдів [Luther et al., 2006; Guzik et al., 2020].

Системна гіпертензія, діабет та ожиріння, на тлі яких дисфункція ендотелію стає вирішальним чинником, є найбільш поширеними супутніми патологіями, асоційованими з гіршим прогнозом і вищим рівнем смертності у пацієнтів із COVID-19 [Huertas et al., 2018].

SARS-CoV-2, як і інші інфекційні збудники, унаслідок запальних реакцій може активувати коагулопатію. Запальний ефект цитокінів активує ендотеліальні клітини судин і пошкодження ендотелію, що викликає протромботичну дію. Пошкодження судинного ендотелію може призводити до тромбоцитопенії, зменшення вмісту природних антикоагулянтів, гемостатичної активації як фенотипового прояву дифузної тромботичної внутрішньосудинної коагуляції [Huertas et al., 2020].

Після перенесеного COVID-19 у пацієнтів унаслідок ушкодження ендотелію судин на 25 % зростає ризик тромбоемболії, виникає спазм судин. Як результат ураження міокарда у лонгковідних пацієнтів наявні аритмії, ризик інфарктів зростає на 22 %, у міокарді виникають порушення перфузії та ішемічні зміни [Коваленко, 2020].

Експресія епітеліальних рецепторів АПФ-2 як провідний механізм при ураженні SARS-CoV-2

Експресія АПФ-2 на ендотеліальних клітинах, клітинах гладкої мускулатури та периваскулярних перицитах практично в усіх органах свідчить про те, що SARS-CoV-2 може значно поширюватися в організмі [Hamming et al., 2004]. Ген АПФ-2 стимулюється людським інтерфероном, тому SARS-CoV-2 при ураженні тканини легень може видоспецифічно за посередництвом цього гена стимулювати експресію тканинозахисного медіатора — АПФ-2 [Ziegler et al., 2020].

Патогенетичні механізми також залежать від локалізації корецепторів коронавірусу: високим умістом АПФ-2 характеризуються епітеліальні клітини легень і тонкої кишки людини, які контактують із довкіллям і тому можуть стати вхідними воротами для збудника. Епітеліальною експресією можна пояснити патогенез головних проявів SARS, зокрема у легенях (кашель, пневмонія, тяжкий гострий респіраторний синдром). АПФ-2 значно експресується пневмоцитами I і II типу, що вказує на альвеолярні пневмоцити як можливе місце проникнення для SARS-CoV-2 [Hamming et al., 2004]. У випадку SARS значна експресія АПФ-2 в альвеолярних клітинах II типу може спровокувати швидке поширення інфекційного агента, розвиток прогресуючого тяжкого дифузного ушкодження альвеол і гіперзапального процесу — «цитокінового шторму» [Huertas et al., 2020; Mehta et al., 2020].

Додатково до дифузного пошкодження альвеол із периваскулярною Т-клітинною інфільтрацією і поширеного тромбозу з мікроангіопатією характерними ознаками у пацієнтів із COVID-19 є значне ураження ендотелію, зумовлене наявністю вірусу в клітинах і пошкодженням клітинних мембран, а також порушення ангіогенезу [Ackermann et al., 2020]. Для АПФ-2 доведена роль у підтримці ендотеліальної цілісності всередині судин [Kumar et al., 2020].

Клітини ендотелію є основними регуляторами запалення, і оскільки тромботичні явища тісно пов’язані із запальним процесом, для усунення наслідків COVID-19 призначають терапевтичні агенти, які здатні модулювати механізми запалення, ендотеліальну дисфункцію та прооксидантний стрес [Pober and Sessa, 2007]. Залучення у процес ендотелійасоційованих моноцитів може сприяти індукції імунотромбозу [McFadyen et al., 2020; Bonaventura et al., 2021]. Для запобігання ендотеліальній дисфункції і агрегації тромбоцитів організмом продукується ектонуклеотидаза CD39, яка запобігає АДФ-опосередкованій активації тромбоцитів, вивільненню NO та простацикліну [Hamilos et al., 2018; Zahran et al., 2021].

У реконвалесцентів COVID-19 порівняно зі здоровими особами спостерігається підвищений рівень циркулюючих ендотеліальних клітин (ЦЕК), що є біомаркерами судинного пошкодження. Пацієнти з попередньо наявними захворюваннями (гіпертонією, діабетом тощо) мали більш виражені ознаки активації ендотелію порівняно з пацієнтами без COVID-19, у яких були серцево-судинні ризики. Декілька прозапальних та активованих цитокінів, асоційованих з Т-лімфоцитами, наявні від фази гострої інфекції до періоду одужання, що позитивно корелює із вмістом ЦЕК, підтверджуючи залучення цитокінів у розвиток ендотеліальної дисфункції. Ефекторні Т-клітини виявляють частіше у реконвалесцентів COVID-19 порівняно зі здоровими особами. Маркери активації, виявлені на ЦЕК, містяться переважно на CD8+ Т-цитотоксичних клітинах, підвищуючи можливість таргетування активованих ендотеліальних клітин [Chioh et al., 2021].

Навіть за відсутності вірусу в організмі, що можна продемонструвати повторними негативними ПЛР-тестами, прозапальний та протромботичний стан на ендотеліальному рівні мікросудин у частини пацієнтів все ж залишається, що призводить до хронічного реактивного ендотеліту з дисемінованим ураженням судин [López Castro, 2020]. H. Fogarty та співавтори у нещодавній публікації висловлюють думку, що саме ендотеліт, який зберігається після гострої фази, стає однією із головних причин клінічних симптомів Long COVID [Fogarty et al., 2021].

Шляхи медикаментозної корекції ендотеліту у пацієнтів з Long COVID

L-аргінін — амінокислота, яка бере участь у багатьох біологічних процесах, зокрема біосинтезі білків, імунній відповіді, продукуванні оксиду азоту. Важливу функціональну роль L-аргінін відіграє в регуляції ендотеліальної функції та тонусу судин, сприянні відновленню структури ендотелію легеневих артерій, оскільки є субстратом для вироблення NO ендотеліальними клітинами [Wu et al., 2009; Luiking et al., 2012; Gambardella et al., 2020; Zhang et al., 2020].

Ізоензимам NO-синтази (NOS) відводиться важлива роль в утворенні L-аргініну з оксиду азоту. Існує три ізоформи NOS, дві з яких — ендотеліальна (eNOS) і нейрональна (nNOS) — конститутивно (постійно) експресуються, а третя, індуцибельна NOS (iNOS), експресується у відповідь на дію цитокінів і є пов’язаною із запальною реакцією. Генерація NO відбувається у два етапи: на першому NOS гідроксилює аргінін до Nw-гідрокси-аргініну, який залишається значною мірою пов’язаним з ферментом; на другому етапі NOS окиснює утворений Nw-гідрокси-аргінін до цитруліну та NO. За фізіологічних умов NOS каталізує перетворення аргініну, О2 та НАДФН-похідних електронів в NO та цитрулін. Однак за наявності таких патологічних станів, як атеросклероз і цукровий діабет, функція NOS змінюється, і фермент каталізує відновлення O2 до супероксиду (O2–), — це явище, яке зазвичай називають «роз’єднанням NOS», пов’язане з обмеженою біодоступністю тетрагідробіоптерину (BH4), відомого як сапроптерин. Для окиснення аргініну до цитруліну необхідний перехід електрона від BH4 з утворенням тимчасового радикалу BH4•+ і пов’язаного з цим комплексу Fe2+-NO у каталітичному центрі гему NOS. BH4 синтезується з гуанозинтрифосфату (GTP) за участю GTP-циклогідролази I (GTPCH) і рециклізується з 7,8-дигідробіоптерину (BH2) за допомогою дигідрофолатредуктази. NOS інгібується аналогами аргініну, які заміщені по атому нітрогену гуанідину, наприклад NG-монометил-аргініном або NG-нітро-аргініном [Gambardella et al., 2020].

Уведення аргінінумісних засобів в організм пацієнтів з COVID-19 у сучасних умовах розглядається як патогенетично обґрунтований терапевтичний підхід для корекції ендотеліту [Wu et al., 2009; Luiking et al., 2012; Gambardella et al., 2020; Zhang et al., 2020].

Слід зауважити, що з двох ізомерів аргініну фізіологічно активним є лише лівообертальний (L-аргінін), який входить до складу білків ссавців; D-аргінін характеризується низькою біодоступністю [Wu et al., 2009; Aso et al., 2020]. Рослинне походження L-аргініну, активної субстанції інфузійного лікарського засобу Тівортін, є вагомою перевагою порівняно з іншими аналогами: відомо, що призначення L-аргініну рослинного походження справляє протекторний вплив, сприяє покращенню артеріального тиску. L-аргінін же тваринного походження може бути чинником ризику розвитку артеріальної гіпертензії та ішемічної хвороби серця, порушувати ліпідний профіль, підвищувати діастолічний тиск [Bahadoran et al., 2016].

Long COVID може приховуватись під різними фенотипами (масками) на фоні загострення перебігу цукрового діабету, ожиріння, гіпертензивного кризу, аритмій, набряків нижніх кінцівок [Deer et al., 2021]. Розвиток ураження міокарда пацієнтів зумовлений впливом цитокінів, а не безпосередньо збудником [Thakkar et al., 2020]. Сполука природного походження левокарнітин (L-карнітин), що входить до складу лікарського засобу Тіворель, забезпечує імуномодулювальний ефект шляхом пригнічення прозапальних цитокінів при «цитокіновому штормі»; тому L-карнітин вважають важливим чинником у лікуванні гострих станів, зокрема сепсису і пневмонії, у лонгковідних пацієнтів [Коваленко, 2020; Pagano et al., 2021].

Вітчизняними науковцями-клініцистами [Курята і Гречаник, 2019; Галушко, 2021; Матюха, 2021] запропоновано наступні схеми лікування, якими доцільно послуговуватись при веденні пацієнтів із Long COVID: Тіворель (L-карнітин + L-аргінін) протягом 14 діб по 1 фл. (100 мл) 1 раз на добу внутрішньовенно краплинно. Після цього слід продовжити відновлення судин шляхом призначення препарату Тівортін аспартат — по 2 мірні ложки усередину 2 рази на добу, до 2 місяців.

Висновки

У статті наведено сучасні наукові дані доказової медицини щодо Long COVID-синдрому і важливості ендотеліту у його перебігу.

Беручи до уваги етіопатологічні механізми розвитку ендотеліальної дисфункції при коронавірусній інфекції, дані щодо можливих віддалених наслідків хвороби і здатність Long COVID приховуватись під різними фенотипами (масками) на фоні загострення перебігу інших супутніх захворювань і станів, слід зважати на розвиток наявного або потенційного хронічного реактивного ендотеліту та мати його на увазі при виборі синдромно-патогенетичної терапії для пацієнтів, які перенесли COVID-19.

Обґрунтована доцільність призначення інфузійних препаратів на основі амінокислот — L-аргініну рослинного походження і L-карнітину (Тіворель, Тівортін аспартат) пацієнтам із синдромом Long COVID.

Список литературы

1. Ackermann M., Verleden S.E., Kuehnel M. et al. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020. 383. 120-128.

2. Aso K., Nishigawa T., Nagamachi S., Takakura M., Furuse M. Orally administrated D-arginine exhibits higher enrichment in the brain and milk than L-arginine in ICR mice. J. Vet. Med. Sci. 2020 Mar 5. 82(3). 307-313. doi: 10.1292/jvms.19-0630.

3. Bahadoran Z., Mirmiran P., Tahmasebinejad Z., Azizi F. Dietary L-arginine intake and the incidence of coronary heart disease: Tehran lipid and glucose study. Nutr. Metab. (Lond.). 2016 Mar 15. 13. 23. doi: 10.1186/s12986-016-0084-z.

4. Bernard I., Limonta D., Mahal L.K., Hobman T.C. Endothelium Infection and Dysregulation by SARS-CoV-2: Evidence and Caveats in COVID-19. Viruses. 2021. 13(1). 29. https://doi.org/10.3390/v13010029

5. Bonaventura A., Vecchié A., Dagna L. et al. Endothelial dysfunction and immunothrombosis as key pathogenic mechanisms in COVID-19. Nat. Rev. Immunol. 2021. 21(5). 319-329.

6. Callard F., Perego E. How and why patients made Long Covid. Soc. Sci Med. 2021 Jan. 268. 113426. doi: 10.1016/j.socscimed.2020.113426.

7. Carfì A., Bernabei R., Landi F.; Gemelli Against COVID-19 Post-Acute Care Study Group. Persistent Symptoms in Patients After Acute COVID-19. JAMA. 2020 Aug 11. 324(6). 603-605. doi: 10.1001/jama.2020.12603.

8. Chioh F.W., Fong S.W., Young B.E. et al. Convalescent COVID-19 patients are susceptible to endothelial dysfunction due to persistent immune activation. Elife. 2021 Mar 23. 10. e64909. doi: 10.7554/eLife.64909.

9. COVID-19 Symptom Study App, 2020. How Long Does COVID-19 Last? Доступ: 14 вересня 2021. https://covid.joinzoe.com/post/covid-long-term.

10. Cumpstey A.F., Clark A.D., Santolini J., Jackson A.A., Feelisch M. COVID-19: A Redox Disease-What a Stress Pandemic Can Teach Us About Resilience and What We May Learn from the Reactive Species Interactome About Its Treatment. Antioxid. Redox Signal. 2021 Jun 29. doi: 10.1089/ars.2021.0017.

11. Deer R.R., Rock M.A., Vasilevsky N. et al. Characterizing Long COVID: Deep Phenotype of a Complex Condition. MedRxiv. 2021 June 29. doi.org/10.1101/2021.06.23.21259416.

12. Doykov I., Hällqvist J., Gilmour K.C., Grandjean L., Mills K., Heywood W.E. “The long tail of Covid-19” — The detection of a prolonged inflammatory response after a SARS-CoV-2 infection in asymptomatic and mildly affected patients. F1000Res. 2020 Nov 19. 9. 1349. doi: 10.12688/f1000research.27287.2.

13. Fogarty H., Townsend L., Morrin H., Ahmad A., Comerford C., Karampini E. et al. Persistent endotheliopathy in the pathogenesis of long COVID syndrome. J. Thromb. Haemost. 2021 Aug 10. doi: 10.1111/jth.15490.

14. Gambardella J., Khondkar W., Morelli M.B., Wang X., Santulli G., Trimarco V. Arginine and Endothelial Function. Biomedicines. 2020 Aug 6. 8(8). 277. doi: 10.3390/biomedicines8080277.

15. Guzik T.J., Mohiddin S.A., Dimarco A. et al. COVID-19 and the cardiovascular system: implications for risk assessment, diagnosis, and treatment options. Cardiovasc. Res. 2020. In press [10.1093/cvr/cvaa106].

16. Hamilos M., Petousis S., Parthenakis F. Interaction between platelets and endothelium: from pathophysiology to new therapeutic options. Cardiovasc. Diagn. Ther. 2018. 8(5). 568-580.

17. Hamming I., Timens W., Bulthuis M.L. et al. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J. Pathol. 2004. 203. 631-637. doi: 10.1002/path.1570.

18. Higgins V., Sohaei D., Diamandis E.P., Prassas I. COVID-19: from an acute to chronic disease? Potential long-term health consequences. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 2021 Aug. 58(5). 297-310. doi: 10.1080/10408363.2020.1860895.

19. Huang C., Huang L., Wang Y. et al. 6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital: a cohort study. Lancet. 2021 Jan 16. 397(10270). 220-232. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32656.

20. Huertas A., Guignabert C., Barbera J.A. et al. Pulmonary vascular endothelium: the orchestra conductor in respiratory diseases: highlights from basic research to therapy. Eur. Respir. J. 2018. 51. 1700745. doi: 10.1183/13993003.00745-2017.

21. Huertas A., Montani D., Savale L., Pichon J., Tu L., Parent F., Guignabert C., Humbert M. Endothelial cell dysfunction: a major player in SARS-CoV-2 infection (COVID-19)? Eur. Respir. J. 2020 Jul 30. 56(1). 2001634. doi: 10.1183/13993003.01634-2020.

22. Komaroff A. The tragedy of the post-COVID “long haulers”. 2021 March 01. https://www.health.harvard.edu/blog/the-tragedy-of-the-post-covid-long-haulers-2020101521173

23. Kumar A., Narayan R.K., Kumari C., Faiq M.A., Kulandhasamy M., Kant K., Pareek V. SARS-CoV-2 cell entry receptor ACE2 mediated endothelial dysfunction leads to vascular thrombosis in COVID-19 patients. Med. Hypotheses. 2020 Dec. 145. 110320. doi: 10.1016/j.mehy.2020.110320.

24. Ladds E., Rushforth A., Wieringa S., Taylor S., Rayner C., Husain L., Greenhalgh T. Persistent symptoms after Covid-19: qualitative study of 114 “long Covid” patients and draft quality principles for services. BMC Health Serv. Res. 2020 Dec 20. 20(1). 1144. doi: 10.1186/s12913-020-06001-y.

25. Logue J.K., Franko N.M., McCulloch D.J., McDonald D., Magedson A., Wolf C.R., Chu H.Y. Sequelae in Adults at 6 Months After COVID-19 Infection. JAMA Netw. Open. 2021 Feb 1. 4(2). e210830. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.0830. Erratum in: JAMA Netw Open. 2021 Mar 1. 4(3). e214572.

26. López Castro J. Post-COVID-19 Syndrome (PC19S): Chronic Reactive Endotheliitis and Disseminated Vascular Disease. Acta Med. Port. 2020 Dec 2. 33(12). 859. doi: 10.20344/amp.14612.

27. Luiking Y.C., Ten Have G.A., Wolfe R.R., Deutz N.E. Arginine de novo and nitric oxide production in disease states. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2012. 303. E1177-E1189. doi: 10.1152/ajpendo.00284.2012.

28. Luther J.M., Gainer J.V., Murphey L.J. et al. Angiotensin II induces interleukin-6 in humans through a mineralocorticoid receptor-dependent mechanism. Hypertension. 2006. 48. 1050-1057. doi: 10.1161/01.HYP.0000248135.97380.76.

29. McFadyen J.D., Stevens H., Peter K. The Emerging Threat of (Micro)Thrombosis in COVID-19 and Its Therapeutic Implications. Circ. Res. 2020 Jul 31. 127(4). 571-587. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317447.

30. Mehta P., McAuley D.F., Brown M. et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020. 395. 1033-1034. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0.

31. Merrill J.T., Erkan D., Winakur J. et al. Emerging evidence of a COVID-19 thrombotic syndrome has treatment implications. Nat. Rev. Rheumatol. 2020. 16. 581-589. https://doi.org/10.1038/s41584-020-0474-5

32. Østergaard L. SARS CoV-2 related microvascular damage and symptoms during and after –COVID-19: Consequences of capillary transit-time changes, tissue hypoxia and inflammation. Physiol. Rep. 2021 Feb. 9(3). e14726. doi: 10.14814/phy2.14726.

33. Pagano G., Manfredi C., Pallardó F.V., Lyakhovich A., Tiano L., Trifuoggi M. Potential roles of mitochondrial cofactors in the adjuvant mitigation of proinflammatory acute infections, as in the case of sepsis and COVID-19 pneumonia. Inflamm. Res. 2021 Feb. 70(2). 159-170. doi: 10.1007/s00011-020-01423-0.

34. Pober J.S., Sessa W.C. Evolving functions of endothelial cells in inflammation. Nat. Rev. Immunol. 2007. 7(10). 803-15.

35. Silva Andrade B., Siqueira S., de Assis Soares W.R. et al. Long-COVID and Post-COVID Health Complications: An Up-to-Date Review on Clinical Conditions and Their Possible Molecular Mechanisms. Viruses. 2021 Apr 18. 13(4). 700. doi: 10.3390/v13040700.

36. Sudre C.H., Murray B., Varsavsky T., Graham M.S., Penfold R.S., Bowyer R.C. et al. Attributes and predictors of long COVID. Nat. Med. 2021 Apr. 27(4). 626-631. doi: 10.1038/s41591-021-01292-y.

37. Thakkar S., Arora S., Kumar A. et al. A Systematic Review of the Cardiovascular Manifestations and Outcomes in the Setting of Coronavirus-19 Disease. Clin. Med. Insights. Cardiol. 2020. 14. 1179546820977196.

38. WHO, 2021. Coronavirus disease (COVID-19) pandemic. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019. Доступно 01.12.2021.

39. Wu G., Bazer F.W., Davis T.A. et al. Arginine metabolism and nutrition in growth, health and disease. Amino Acids. 2009 May. 37(1). 153-68. doi: 10.1007/s00726-008-0210-y.

40. Zahran A.M., El-Badawy O., Ali W.A., Mahran Z.G., Mahran E.E.M.O., Rayan A. Circulating microparticles and activated platelets as novel prognostic biomarkers in COVID-19; relation to cancer. PLoS One. 2021 Feb 22. 16(2). e0246806.

41. Zhang W., Zhao Y., Zhang F. The use of anti-inflammatory drugs in the treatment of people with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): The Perspectives of clinical immunologists from China. Clinical Immunology. 2020. 214. 108393.

42. Ziegler C.G.K., Allon S.J., Nyquist S.K. et al. SARS-CoV-2 receptor ACE2 is an interferon-stimulated gene in human airway epithelial cells and is detected in specific cell subsets across tissues. Cell. 2020. 181. 1016-1035. doi: 10.1016/j.cell.2020.04.035.

43. Галушко О.А. Астенічний синдром у постковідного пацієнта. Здоров’я України 21 століття. 2021. 6(499).

44. Коваленко С.В. Досвід застосування методів синдромно-патогенетичної терапії при пневмонії, спричиненій COVID-19, в умовах пульмонологічного відділення. Здоров’я України 21 сторіччя. 2020. 13–14(481–482).

45. Курята М., Гречаник М. Роль L-аргініну в лікуванні серцево-судинних захворювань: у фокусі — вибір ефективної дози. Здоров’я України. 2019. 11(456).

46. Матюха Л.Ф. «Далекобійники»: пацієнти з постковідним синдромом у рутинній клінічній практиці. Здоров’я України. 2021. 4.