Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Архив офтальмологии Украины Том 10, №1, 2022

Вернуться к номеру

Прогресування початкових стадій діабетичної непроліферативної ретинопатії та маркери глікування при цукровому діабеті 2-го типу

Прогресування початкових стадій діабетичної непроліферативної ретинопатії та маркери глікування при цукровому діабеті 2-го типу

Авторы: Коробов К.В.
Національний університет охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика, м. Київ, Україна

Рубрики: Офтальмология

Разделы: Клинические исследования

Версия для печати


Резюме

Актуальність. В розвитку та прогресуванні непроліферативної діабетичної ретинопатії (НПДР) при цукровому діабеті 2-го типу (ЦД2) важлива роль належить активності процесу глікування білків та утворення досконалих кінцевих продуктів глікації (Advanced Glicated End Products, AGE). Мета: встановити зв’язок маркерів глікування — карбоксиметил-лізину (AGE-CML) і циркулюючого рецептора AGE (sRAGE) із прогресією початкових стадій непроліферативної діабетичної ретинопатії в пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу. Матеріали та методи. Був обстежений 91 пацієнт (182 ока) з ЦД2 віком від 42 до 80 років. До контрольної групи було залучено 25 осіб відповідного віку. На момент первинного обстеження та через 1 рік була встановлена стадія НПДР відповідно до модифікованої ETDRS системи клінічних ознак Airlie House. Вміст маркерів глікування визначали імуноферментним методом у плазмі крові. Для статистичних досліджень використані програмні пакети MedStat і MedCalc v.15.1 (MedCalc Software bvba). Результати. Початкові прояви діабетичного ураження сітківки проявлялися у 27,5 % пацієнтів, починалися через 7,16 ± 1,11 року та супроводжувались більшою глікемією. Вміст AGE-CML при ЦД2 був суттєво збільшеним порівняно з контролем, що було більш вираженим за наявності початкових змін сітківки — він був у 1,3 раза більшим, ніж у пацієнтів без таких змін (р = 0,015). Вміст sRAGE багаторазово зменшувався, що також було пов’язано з наявністю діабетичних змін сітківки — за їх наявності він був у 2,2 раза нижчим (p < 0,001). Вміст AGE-CML був суттєво більшим (в 1,5 раза; p < 0,001) за наявності прогресії НПДР протягом 1 року спостереження, ніж без неї. Вміст sRAGE за наявності прогресії був у 1,6 раза (p < 0,001) нижчим. Висновки. Початкові прояви діабетичного ураження сітківки відзначались у 27,5 % пацієнтів, починались через 7,16 ± 1,11 року та супроводжувались більшою глікемією. Вміст AGE-CML при ЦД2 був збільшеним порівняно з контролем, що було більш вираженим за наявності початкових змін сітківки — він був у 1,3 раза більшим, ніж у пацієнтів без таких змін (р = 0,015). Вміст sRAGE зменшувався, що також було пов’язано з наявністю змін сітківки, і був у 2,2 раза нижчим (p < 0,001). Прогресування НПДР було пов’язано з початковим вмістом маркерів глікування протягом 1 року спостереження. Вміст AGE-CML був більшим у 1,5 раза (p < 0,001) за наявності прогресії діабетичної ретинопатії, ніж без неї. Вміст sRAGE за наявності прогресії був у 1,6 раза (p < 0,001) нижчим, ніж без неї. Через 1 рік була встановлена залежність вираженості НПДР від початкового вмісту продуктів глікування, і найбільші зміни відзначались при помірній НПДР: приріст AGE-CML був максимальним, а sRAGE сягав мінімальних значень.

Background. In the development and progression of non-proliferative diabetic retinopathy (NPDR) with type 2 diabetes mellitus, an important role belongs to the activity of the protein glycation process and the formation of advanced glycation end-products (AGE). The purpose was to establish a correlation between glycation markers — carboxymethyl lysine (AGE-CML) and circulating soluble receptor for AGE (sRAGE) — with the progression of initial stages of non-proliferative diabetic retinopathy in patients with type 2 diabetes. Material and methods. Ninety-one patients (182 eyes) with diabetes mellitus aged 42 to 80 years were examined. The control group included 25 people of the corresponding age. At the time of primary assessment and one year later, the NPDR stage was established according to the modified ETDRS system of clinical signs Airlie House. The content of glycation markers was determined by enzyme-linked immunosorbent assay in the blood plasma. MedStat and MedCalc v.15.1 (MedCalc Software bvba) software packages were used for statistical proces­sing. Results. The initial manifestations of diabetic retinal lesions occurred in 27.5 % of patients, began after 7.16 ± 1.11 years and were accompanied by higher glycemia. The content of AGE-CML in diabetes mellitus was increased significantly compared to controls that was more pronounced in the presence of initial retinal changes — it was 1.3 times higher than in patients without such changes (p = 0.015). The level of sRAGE decreased several times, which was also associated with diabetic retinal changes — in their presence, it was 2.2 times lower (p < 0.001). The content of AGE-CML was significantly higher (1.5 times; p < 0.001) in NPDR progression during one year of observation than without it. The level of sRAGE in the presence of progression was 1.6 times (p < 0.001) lower. Conclusions. 1. The initial manifestations of diabetic retinal lesions were detected in 27.5 % of patients, began after 7.16 ± 1.11 years and were accompanied by higher glycemia. 2. The content of AGE-CML in diabetes mellitus was significantly increased compared to controls that was more pronounced in the presence of initial changes in the retina (1.3 times higher than in patients without such changes; p = 0.015). The level of sRAGE decreased several times, which was also associated with diabetic retinal changes (in their presence, it was 2.2 times lower; p < 0.001). 3. The progression of NPDR was associated with the initial content of glycation markers during one year of follow-up. The level of AGE-CML was significantly higher (1.5 times; p < 0.001) in diabetic retinopathy progression than without it. The content of sRAGE in the presence of progression was 1.6 times (p < 0.001) lower than without it. 4. Stratification by the stage of retinopathy after one year of observation showed the dependence of the severity of diabetic changes on the initial content of glycation products — the most significant changes were observed in moderate NPDR. In these cases, an increase in AGE-CML was highest, and sRAGE reached lowest values.


Ключевые слова

Advanced Glicated End Products; AGE-CML; sRAGE; непроліферативна діабетична ретинопатія; прогресування; цукровий діабет 2-го типу

advanced glycation end-products; AGE-CML; sRAGE; non-proliferative diabetic retinopathy; progression; type 2 diabetes mellitus

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2309-8147.10.1.2022.287

Вступ

Цукровий діабет (ЦД) — група метаболічних захворювань, які характеризуються хронічною гіперглікемією [1, 2]. На сьогодні ЦД є неінфекційною епідемією XX–ХХІ століть [3]. Загальна кількість пацієнтів, хворих на ЦД, у світі за останні 40 років збільшилася в чотири рази [4, 5]. Згідно з глобальною доповіддю експертів ВООЗ із діабету, в 2018 році 422 млн осіб хворіли на ЦД, а згідно з даними Міжнародної федерації діабету, прогнозована захворюваність на ЦД в 2045 році становитиме 629 млн осіб [6]. Згідно з наявною в Україні статистикою захворюваності, в 2017 році було зареєстровано 1,27 млн хворих на ЦД, а у 2019 році — вже 1,5 млн [7]. Ризик розвитку сліпоти в пацієнтів з ЦД в 2,4 раза більший, ніж в осіб без діабету [8]. Майже 94 млн осіб мають ураження очей, викликане діабетом [9].
Відомо, що відсоткова частка ЦД 2-го типу (ЦД2) є сталою та сягає 90 % [6, 7, 9]. ЦД2 розглядається як порушення вуглеводного обміну, основою якого є інсулінорезистентність і відносна недостатність інсуліну або порушення його секреції на фоні хронічної гіперглікемії [5, 6]. Саме хронічна гіперглікемія виступає в ролі промоутера розвитку мікро- та макроваскулярних ускладнень [8, 10].
Одним із ранніх та найбільш поширених мікроваскулярних ускладнень є мікроангіопатія сітківки, що на фоні прогресуючого пошкодження нервово-судинної системи ока є ключовим фактором у розвитку діабетичної ретинопатії (ДР) [11, 12].
Рівень ДР, згідно з модифікованою шкалою ETDRS, визначають за кольоровими фотографіями очного дна під час його дослідження на фундус-камері в 7 стандартних полях у системі клінічних ознак Airlie House [13]. Оцінювання клінічних ознак при непроліферативній діабетичній ретинопатії (НПДР) включає такі уніфіковані клінічні прояви: мікроаневризми (МА) та мікрогеморагії (МГ), інтраретинальні мікросудинні аномалії (ІРМА), ретинальні венозні аномалії та неперфузію сітківки. Найбільш ранніми проявами НПДР є МА — патологічне місцеве розширення просвіту судин, що при флуоресцентній ангіографії реєструються у вигляді яскравих ділянок. Існують два шляхи подальшого їх розвитку: або регресія дрібних утворень, або фіброз більш стійких, з акумуляцією ліпідів у базальній мембрані. Характер і швидкість цього процесу залежить від кількості досконалих кінцевих продуктів глікації (Advanced Glicated End Products, AGE) в організмі, найбільш відомим серед яких є глікований гемоглобін [14].
Існує більше 20 форм AGE, які розподіляють на дві групи: флуоресцентні і нефлуоресцентні. До найбільш важливих представників першої групи відносять карбоксиметил-лізин (AGE-CML), карбоксиетил-лізин і пірралін. Друга група представлена димером метилгліоксал-лізину та пентозидину [14]. Наявність лізину в молекулярній структурі є загальною ознакою всіх AGE. Конденсація аміногрупи лізину з глюкозою призводить до перегрупування Амадорі продуктів з їх окисненням. Продуктом реакції є карбоксиметил-лізин — найбільш поширений AGE in vivo, його рівень у крові є специфічним маркером накопичення AGE [15].
Дія AGE на структури клітин ініціює сигнальні каскади, що збільшують експресію NF-κB, VEGF з активацією міжклітинних молекул адгезії, цитокінів, МАРК, збільшенням активності НАДФ-оксидази. На фоні зниження біодоступності оксиду азоту модифіковані білки пошкоджують ендотелій судин, сприяють апоптозу перицитів сітківки, що є першочерговими факторами ризику розвитку НПДР [16].
Рецептор AGE (RAGE) — полілігандний трансмембранний білок, який належить до надродини рецепторів імуноглобулінів. У структурі ока RAGE експресується на мікроглії, перицитах, клітинах Мюллера, пігментному епітелію, що стає підґрунтям розвитку хронічного запального процесу [17]. Його дію можна охарактеризувати наступним чином: трансмембранний домен здійснює адгезію рецептора безпосередньо на мембрані клітини, внутрішньоклітинний домен зв’язується з лігандами RAGE, а цитозольний хвіст забезпечує передачу сигналу [18, 19]. Існують і циркулюючі розчинні ізоформи RAGE: esRAGE — продукти альтернативного сплайсингу і cRAGE, що генерується протеолізом, пов’язаним з мембраною RAGE (FL-RAGE). Разом esRAGE та сRAGE утворюють розчинний рецептор (sRAGE), який конкурує з RAGE і запобігає зв’язуванню FL-RAGE/лігандів [20].
Мета дослідження: встановити зв’язок маркерів глікування — карбоксиметил-лізину та циркулюючого рецептора AGE з прогресією початкових стадій непроліферативної діабетичної ретинопатії в пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу.

Матеріали та методи

Дослідження було проспективним, когортним, типу «випадок — контроль».
Був обстежений 91 пацієнт (182 ока) з ЦД2 віком від 42 до 80 років. До контрольної групи було залучено 25 осіб віком від 45 до 79 років. Пацієнти контрольної групи не мали ЦД та проходили планове офтальмологічне обстеження. У всіх обстежених була отримана інформована згода на участь у дослідженні.
Всім пацієнтам на момент первинного обстеження та через 1 рік були виконані загальноприйняті офтальмологічні дослідження, що включали візометрію, рефрактометрію, тонометрію, статичну периметрію, гоніоскопію, біомікроскопію, офтальмоскопію. Офтальмоскопію виконували за допомогою асферичної лінзи Volk Super/Field (NC USA) і контактної тридзеркальної лінзи Гольдмана. Також усім хворим виконували спектральнодоменну оптичну когерентну томографію (ОКТ) на приладі Optical Coherence Tomography 3D OCT-1000 (протокол Retina3D, RetinaRaster); також використовували ОКТ в ангіорежимі (протокол RetinaAngio, wide 6 × 6 mm). Дослідження очного дна проводили на фундус-камері, при необхідності — з фотографуванням у 7 стандартних полях відповідно до модифікованої ETDRS системи клінічних ознак Airlie House [13]. На фотографіях вивчали такі уніфіковані клінічні ознаки ДР: МА та МГ, ІРМА, ретинальні венозні аномалії та неперфузію сітківки.
Вміст маркерів глікування визначали імуноферментним методом із застосуванням наборів реактивів R&D System (США) у плазмі крові. Забір крові здійснювали з ліктьової вени натще у кількості 3 мл однократно на момент первинного обстеження. Вміст маркерів глікування (AGE-CML та sRAGE) у плазмі крові виражали у нг/мл.
Для статистичних досліджень використані програмні пакети MedStat і MedCalc v.15.1 (MedCalc Software bvba). Розраховували середню (M) та її стандартне відхилення (SD). Для якісних характеристик використовували частоту (%) та її стандартну похибку (SE, %). У всіх випадках відмінності вважали статистично значущими при р < 0,05.

Результати та обговорення

Згідно з класифікацією Американської академії офтальмології (2002), в усіх пацієнтів на момент першого обстеження ДР виявлено не було (стадія I — no retinopathy). У більшості пацієнтів (72,5 %) рівень ДР за підсумковою шкалою ETDRS становив 10 на обох очах. У решти пацієнтів (27,5 %) на одному оці рівень ETDRS становив 10, а на іншому оці були відмічені одиничні зміни калібру судин, розширення та звивистість вен, ІРМА або МГ, що відповідало рівню за ETDRS 14, 15.
Згідно з таким спостереженням пацієнти були розподілені на дві групи (табл. 1): 1-ша — особи, в яких на початку дослідження ДР не було на обох очах, і 2-га — особи, в яких на одному оці ДР не було, а на іншому були відмічені поодинокі судинні зміни (рівень за ETDRS становив 14 або 15).
За віком та статтю різниці між контролем і групами пацієнтів, що були виділені, не виявлено. Тривалість ЦД2 була більшою в осіб 2-ї групи: ці пацієнти хворіли в середньому на три роки довше, ніж ті, які не мали діабетичних змін на очному дні (р < 0,001). Аналіз стану вуглеводного обміну показав гірші показники в пацієнтів 2-ї групи, які мали більш високий рівень глікемії (9,34 ± 1,86 проти 7,87 ± 2,15 ммоль/л у 1-й групі; р = 0,016). Отже, початкові прояви діабетичного ураження сітківки відзначались у 27,5 % пацієнтів, починались через 7,16 ± 1,11 року та супроводжувались більшою глікемією.
З огляду на ці дані, обґрунтованим здавалося з’ясування стану патологічного глікування та встановлення його зв’язку з прогресуванням ДР.
Вміст AGE-CML при ЦД2 був суттєво збільшеним порівняно з контролем (табл. 2): в 1,9 раза в пацієнтів без змін сітківки і в 2,4 раза в пацієнтів з початковими проявами діабетичного ураження сітківки (p < 0,001). Різниця між останніми також була вірогідною: у 2-й групі вміст AGE-CML перевищував такий у 1-й в 1,3 раза (р = 0,015).
На відміну від цього вміст sRAGE при ЦД2 багаторазово зменшувався, що також було пов’язано з наявністю діабетичних змін сітківки. Так, у пацієнтів 1-ї групи він був менше контрольного в 2,6 раза, а в 2-й групі — у 5,7 раза (p < 0,001). Різниця між групами була вірогідною: у 2-й групі вміст sRAGE був у 2,2 раза нижчим, ніж у 1-й (p < 0,001).
Результати, що були встановлені, наочно демонструє рис. 1, з якого чітко витікає залежність наявності діабетичного пошкодження сітківки від вмісту у крові маркерів глікування.
На другому етапі дослідження було проаналізовано наявність зв’язку прогресії діабетичних змін сітківки протягом 1 року спостереження з вмістом маркерів глікування. Під прогресією ми розуміли зміну картини очного дна у бік погіршення з розвитком діабетичних судинних змін там, де їх не було, або початкової (рівень за ETDRS 20) чи помірної (рівень за ETDRS 35, 43, 47) НПДР. Всього пацієнтів з прогресією змін сітківки було 56 (61,5 %). У 1-й групі пацієнтів прогресія була відмічена у 50,0 % осіб, тоді як у 2-й групі — у 92,0 % (p < 0,001), що вказувало на суттєву схильність до прогресування за наявності попереднього пошкодження сітківки (табл. 3).
Відповідно до такого розподілу була з’ясована наявність зв’язку початкового вмісту у крові продуктів глікування з прогресією ДР (табл. 4).
Вміст AGE-CML був суттєво більшим (в 1,5 раза; p < 0,001) за наявності прогресії діабетичних змін сітківки, ніж без них. Вміст sRAGE за наявності прогресії був у 1,6 раза (p < 0,001) нижчим, ніж без неї. Вірогідну різницю між групами демонструє рис. 2.
У зв’язку з даними, отриманими при розподілі по пацієнтам, які мали або не мали прогресію, виникало закономірне питання: чи пов’язаний вміст маркерів глікування з прогресією діабетичних змін сітківки по окремих очах? Для цього випадки були згруповані відповідно до очних змін. У нашому дослідженні взяв участь 91 пацієнт (182 ока). Пацієнти були розподілені на три підгрупи. До 1-ї були включені парні очі без будь-яких ознак ДР (n = 132), до 2-ї — очі без ДР (n = 25), парні до очей з наявністю судинних аномалій. Останні увійшли до 3-ї підгрупи (n = 25). Відповідно, до 1-ї підгрупи спостереження були включені 132 парних ока з рівнем за ETDRS 10; до 2-ї підгрупи — 25 очей з рівнем за ETDRS 10 і до 3-ї — 25 парних до них очей з рівнем за ETDRS 14, 15.
Через 1 рік спостереження кількість очей з прогресією ДР становила 92 (50,5 %). По підгрупах вони розподілилися таким чином: у 1-й підгрупі очей з прогресією було 55 (59,8 %), у 2-й — 22 (23,9 %) і в 3-й — 15 (16,3 %). Співвідношення кількості очей з прогресію та очей без такої надане у табл. 5.
Відмінність розподілу очей за наявності прогресії в підгрупах, що була виділена, була вірогідною (p < 0,001) тільки при порівнянні 1-ї підгрупи з 2-ю. У 2-й підгрупі прогресія була визначена на переважній більшості очей — 88,0 %. Їх кількість у 2,1 раза перевищувала таку в 1-й підгрупі (88,0 проти 41,7 % відповідно; p < 0,001).
Таким чином, очі, що були парними до очей з початковими судинними аномаліями, протягом 1 року спостереження мали найбільший рівень прогресії, нібито наздоганяючи око, що вже зазнало змін. Необхідно зазначити, що вміст маркерів глікування у 2-й і 3-й підгрупах фактично був однаковим, оскільки це були ті ж самі пацієнти (відповідає групі 2 у табл. 3). Це міркування може обґрунтувати значення процесу глікування для прогресії ДР: підвищення його активності призводить до розвитку діабетичного пошкодження сітківки спочатку на одному оці, а протягом року — й у більшості парних очей.
На останньому етапі дослідження була проаналізована залежність ступеня прогресії діабетичних змін сітківки від вмісту маркерів глікування на початку обстеження. Для цього дані були згруповані наступним чином (табл. 6). Через 1 рік спостереження серед усіх випадків з прогресією судинних змін сітківки (n = 92) очей з наявністю поодиноких судинних аномалій (EDTRS 14/15) було 22 (23,9 % від кількості очей з прогресією), очей з наявністю початкової НПДР (EDTRS 20) — 23 (25,0 %) і очей з помірною НПДР (ETDRS 35, 43, 47) — 47 (51,1 %).
Вміст AGE-CML і sRAGE у перших трьох групах пацієнтів за наявності вже встановлених тенденцій до змін статистично значуще не відрізнявся (p > 0,33). У пацієнтів з помірною НПДР вміст AGE-CML був значно вищим (в 1,4–1,7 раза; p < 0,001), а вміст sRAGE — значно нижчим (в 1,8–2,3 раза; p < 0,005), ніж в інших групах.
Отже, стратифікація за ступенем НПДР через 1 рік спостереження показала певну залежність вираженості діабетичних змін від початкового вмісту продуктів глікування: найбільші зміни були відзначені при помірній НПДР, і саме в цих випадках приріст AGE-CML був максимальним, а sRAGE сягав мінімальних значень.
Вплив AGE на білки проявляється в їх ковалентному зшиванні з біохімічною модифікацією, що призводить до порушення структури та функції клітини. Цей процес справляє вплив також на сусідні клітини, змінюючи структуру функціонування білка, та опосередковано активує сигнальний шлях RAGE [21]. Специфічні AGE-зв’язуючі протеїни в міжклітинному матриксі здатні розпізнавати та захоплювати саме модифіковані білки. Також їх рівень визначає ступінь ендотеліальної дисфункції [22].
Отже, процес патологічного глікування білків та активації шляху AGE-RAGE є одним із найперших патологічних чинників пошкодження клітин при хронічній гіперглікемії. Згідно з нашими дослідженнями, вміст AGE при ЦД2 був суттєво збільшеним, причому як у пацієнтів без діабетичних змін сітківки, так і за їх наявності. При цьому вміст AGE в пацієнтів 2-ї групи (при наявності первинних діабетичних змін сітківки на одному оці), які мали стаж захворювання 7,16 ± 1,11 року, був у 1,3 раза вищим, ніж у 1-й групі (відсутність змін на обох очах) зі стажем 4,20 ± 2,23 року. В обох групах вміст маркера суттєво перевищував контрольний (в 1,9 та 2,4 раза відповідно).
З цього порівняння витікає, що активність глікування збільшується до того, як починається діабетичне пошкодження сітківки, можливо, відразу після початку захворювання, але його вплив на розвиток ДР починається в середньому через 4 роки після захворювання, а через 7 років охоплює 27,5 % пацієнтів. Через 1 рік спостереження зміни сітківки спостерігалися вже в 50,5 % пацієнтів, з максимальною швидкістю прогресії на очах, парних до тих, що вже зазнали діабетичних змін.
Ще однією причиною активації шляху AGE-RAGE є зменшення пулу циркулюючих рецепторів — sRAGE. Більша їх частина генерується протеолізом пов’язаних з мембраною RAGE [20]. SRAGE функціонують як рецептори-приманки та запобігають мембранному зв’язуванню AGE. В наших дослідженнях визначено зменшення вмісту циркулюючого пулу рецептора, що також було пов’язано зі ступенем прогресії НПДР.
Щодо встановленої більш швидкої прогресії ДР через 1 рік на очах, парних до тих, що мали пошкодження, можна зазначити, що активація шляху AGE-RAGE тісно пов’язана з іншими факторами патогенезу ДР. Важливе місце в підтримці хронічного запалення має ядерний фактор NF-κB, активатором якого є RAGE. В умовах підвищеної кількості останніх ефект NF-κB має позитивний зворотний зв’язок, що й обумовлює хронічний характер запалення [23]. Отже, вже почавшись, патологічний процес набуває характеру самопідтримки та прогресування за типом порочного кола.
Виходячи з цих даних, можна також пояснити отриманий результат зі стратифікацією за стадією ДР через 1 рік. Найбільші діабетичні прояви з ETDRS 35, 43, 47, що відповідало помірній НПДР, були визначені в пацієнтів з максимальним початковим вмістом AGE-CML і мінімальним — sRAGE. Підсилення шляху AGE-RAGE знімає заборонний сигнал на проліферацію ендотеліальних клітин, активує утворення VEGF і полегшує ангіогенез, призводить до загибелі перицитів, що й є вирішальними чинниками в розвитку судинних аномалій при НПДР [24].
Патологічна дія AGE у структурах ока реалізується опосередковано через сорбітол [25]. Останній є 6-атомним гідрофільним спиртом, що акумулюється в цитоплазмі та призводить до розвитку гіперосмолярного стану. Він пошкоджує ендотелій судин дрібного калібру з потовщенням базальної мембрани; в сітківці посилюється втрата перицитів і пігментного епітелію сітківки [26, 27]. У наших попередніх дослідженнях був встановлений зв’язок активації поліолового шунта та розвитку ДР [28].
Накопичення AGE-RAGE в перицитах опосередковане через вплив на механізми оксидативного стресу, який індукує кумуляцію активних форм кисню в сітківці [14]. Паралельна активація комплексу «фосфатидил-холінова фосфоліпаза С-сфінгомієліназа — фактор некрозу пухлини α (TNF-α)» призводить до переміщення NF-κB до ядра, що створює умови для активації проапоптотичних білків [29]. Внаслідок ядерної активації NF-κB стабільна α-субодиниця модулює транскрипцію генів безпосередньо в ядрі клітини, наслідком чого є апоптоз перицитів [30].
Таким чином, неферментативне глікування в умовах ЦД2 призводить до синтезу AGE, що мають високу глікуючу здатність, кумулятивний ефект, погіршуючи мікроциркуляцію, стан ендотелію та перицитів у структурах ока. Стан хронічної гіперглікемії, оксидативного стресу, хронічного запалення створює всі умови для взаємодії AGE зі специфічними рецепторами — RAGE. Опосередковано комплекс AGE-RAGE запускає патологічний механізм, результатом чого є накопичення TNF-α, NF-κB з активацією проапоптотичних білків. Ці процеси обумовлюють встановлену динаміку наростання діабетичних судинних змін і розвиток початкових стадій НПДР.

Висновки

1. Початкові прояви діабетичного ураження сітківки проявлялись у 27,5 % пацієнтів, починалися через 7,16 ± 1,11 року та супроводжувались більшою глікемією.
2. Вміст AGE-CML при ЦД2 був суттєво збільшеним порівняно з контролем, що було більш вираженим за наявності початкових змін сітківки (він був у 1,3 раза більшим, ніж у пацієнтів без таких змін; р = 0,015). Вміст sRAGE багаторазово зменшувався, що також було пов’язано з наявністю діабетичних змін сітківки (за їх наявності він був у 2,2 раза нижчим; p < 0,001).
3. Прогресування НПДР було пов’язано з початковим вмістом маркерів глікування протягом 1 року спостереження. Вміст AGE-CML був суттєво більшим (в 1,5 раза; p < 0,001) за наявності прогресії ДР, ніж без неї. Вміст sRAGE за наявності прогресії був у 1,6 раза (p < 0,001) нижчим, ніж без неї.
4. Через 1 рік була встановлена залежність вираженості НПДР від початкового вмісту продуктів глікування. Найбільші зміни були відзначені при помірній НПДР: приріст AGE-CML був максимальним, а sRAGE сягав мінімальних значень.
Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
 
Отримано/Received 03.02.2022
Рецензовано/Revised 14.02.2022
Прийнято до друку/Accepted 16.02.2022

Список литературы

  1. Ulyte A., Bähler C., Schwenkglenks M., von Wyl V., Gruebner O., Wei W., Blozik E., Brüngger B., Dressel H. Measuring diabetes guideline adherence with claims data: systematic construction of indicators and related challenges. BMJ Open. 2019 Apr 24. 9(4). e027138. doi: 10.1136/bmjopen-2018-027138.
  2. Kowall B., Rathmann W., Stang A., Bongaerts B., Kuss O., Herder C., Roden M., Quante A., Holle R., Huth C., Peters A., Meisinger C. Perceived risk of diabetes seriously underestimates actual diabetes risk: The KORA FF4 study. PLoS One. 2017 Jan 31. 12(1). e0171152. doi: 10.1371/journal.pone.0171152.
  3. Heidemann C., Paprott R., Stühmann L.M., Baumert J., Mühlenbruch K., Hansen S., Schiborn C., Zahn D., Gellert P., Scheidt-Nave Ch. Perceived diabetes risk and related determinants in individuals with high actual diabetes risk: results from a nationwide population-based survey. BMJ. Open Diabetes Res Care. 2019 Jun 21. 7(1). e000680. doi: 10.1136/bmjdrc-2019-000680.
  4. Khan R.M., Chua Z.J., Tan J.C., Yang Y., Liao Z., Zhao Y. From pre-diabetes to diabetes: diagnosis, treatments and translational research. Medicina. Kaunas. 2019 Aug 29. 55(9). 546. doi: 10.3390/medicina55090546.
  5. Lotfy M., Adeghate J., Kalasz H., Singh J., Adeghate E. Chronic complications of diabetes mellitus: a mini review. Curr. Diabetes Rev. 2017. 13(1). 3-10. doi: 10.2174/1573399812666151016101622.
  6. Davies M.J., D’Alessio D.A., Fradkin J., Kernan W.N., Mathieu C., Mingrone G., Rossing P., Tsapas A., Wexler D.J., Buse J.B. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2018 Dec. 41(12). 2669-701. doi: 10.2337/dci18-0033.
  7. Tronko M.D. Priority issues of diabetology in Ukraine at the present stage and ways to solve them. 2020 [Internet]. [cited 20.10.2020]. Available on: http://iem.net.ua/endocrinology_task/ [in Ukrainian]
  8. Nowak M.S., Grzybowski A. Rewie of the epidemiology of diabetic retinopathy [Internet]. Modern Retina. Ophtalmology Times. 2018 June 11. Available from: https://www.modernretina.com/diabetic-retinopathy/review-epidemiology-diabetic-retinopathy
  9. Internetional Diabetes Federation and The Fred Hollows Fundation. Diabetes eye health: A guide for health care professionals. Brussel, Belgium: International Diabetic Federation [Internet], 2015 [cited 15.07.20]. Р. 10. Available from: https://idf.org/our-activities/care-prevention/eye-health/eye-health-guide.html#sub-content-tab-nav
  10. Kirsch S., Iroku-Malize T. Eye conditions in older adults: diabetic retinopathy. FP Essent. 2016 Jun. 445. 29-37. 38-9.
  11. Safi H., Safi S., Ali H.-M., Hamid A. Early detection of diabetic retinopathy. Survey of Ophthalmology. 2018 Apr. 63(5). 601-8. doi: 10.1016/j.survophthal.2018.04.003.
  12. Voigt M., Schmidt S., Lehmann T., Köhler B., Kloos C., Voigt U.A., Meller D., Wolf G., Müller U.A., Müller N. Prevalence and Progression Rate of Diabetic Retinopathy in Type 2 Diabetes Patients in Correlation with the Duration of Diabetes. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2018 Sep. 126(9). 570-6. doi: 10.1055/s-0043-120570.
  13. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Grading diabetic retinopathy from stereoscopic color fundus photographs — an extension of the modified Airlie house classification: ETDRS report № 10. Ophthalmology. 2020 Apr. 127(4S). 99-119. doi: 10.1016/j.ophtha.2020.01.030.
  14. Perrone A., Giovino A., Benny J., Martinell F. Advanced glycation end products (AGEs): biochemistry, signaling, analytical methods, and epigenetic effects [Internet]. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2020 Mar 18. 2020. doi.org/10.1155/2020/3818196.
  15. Yang P., Feng J., Peng Q., Liu X., Fan Z. Advanced glycation end products: potential mechanism and therapeutic target in cardiovascular complications under diabetes [Internet]. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2019. 2019. 12. doi.org/ 10.1155/2019/9570616. Available from: https://www.hindawi.com/journals/omcl/2019/9570616/
  16. Fishman S.L., Sonmez H., Basman C., Singh V., Poretsky L. The role of advanced glycation end-products in the development of coronary artery disease in patients with and without diabetes mellitus: a review. Mol. Med. 2018 Nov 23. 24(1). 59. doi: 10.1186/s10020-018-0060-3.
  17. Аltmann C., Schmidt M.H.H. The role of microglia in diabetic retinopathy: inflammation, microvasculature defects and neurodegeneration. Int. J. Mol. Sci. 2018 Jan 1. 19(1). 110. doi: 10.3390/ijms19010110.
  18. Egaña-Gorroño L., López-Díez R., Yepuri G., Ramirez L.S., Reverdatto S., Gugger P.F., Shekhtman A. et al. Receptor for advanced glycation end products (RAGE) and mechanisms and therapeutic opportunities in diabetes and cardiovascular disease: insights from human subjects and animal models [Internet]. Front. Cardiovasc. Med. 2020 March 10. doi.org/10.3389/fcvm.2020.
  19. Kay A.M., Simpson C.L., Stewart J.A. The role of AGE/RAGE signaling in diabetes-mediated vascular calcification. J. Diab. Res. Complic of diab. 2016. 2016. 6. doi.org/10.1155/2016/6809703.
  20. Scavello F., Zeni F., Tedesco C.C., Mensà E., Veglia F., Procopio A.D., Bonfigli A.R. et al. Modulation of soluble receptor for advanced glycation end-products (RAGE) isoforms and their ligands in healthy aging. Aging (Albany NY). 2019 Mar 23. 11(6). 1648-63. doi: 10.18632/aging.101860.
  21. Zhuoshi W., Xiaxia Y., Ling Xu, Wei He. Relationship of lens advanced glycosylation end products with diabetic retinopathy [Internet]. Chin. J. Exp. Ophthalmol. 2017. 35(1). 64-8. Available from: https://cjeo-journal.org/relationship-of-lens-advanced-glycosylation-end-products-with-diabetic-retinopathy/
  22. Ahmad S., Khan H., Siddiqui Z., Khan M.Y. et al. AGEs, RAGEs and s-RAGE; friend or foe for cancer. Semin. Cancer Biol. 2018 Apr. 49. 44-55. doi: 10.1016/j.semcancer.2017.07.001.
  23. Saleh I., Maritska Z., Parisa N., Hidayat R. Inhibition of Receptor for Advanced Glycation End Products as new promising strategy treatment in Diabetic Retinopathy. Open Access Maced. J. Med Sci. 2019 Oct 14. 7(23). 3921-4. doi: 10.3889/oamjms.2019.759.
  24. Khan R., Ooi X.Y., Parvus M., Valdez L., Tsin A. Advanced glycation end products: formation, role in diabetic complications, and potential in clinical applications [Internet]. IntechOpen. 2019 Oct 3. doi: 10.5772/intechopen.89408. Available from: https://www.intechopen.com/online-first/advanced-glycation-end-products-formation-role-in-diabetic-complications-and-potential-in-clinical-a.
  25. Iqbal Z., Morahan G., Arooj M., Sobolev A.N., Hameed S. Synthesis of new arylsulfonylspiroimidazolidine-2',4'-diones and study of their effect on stimulation of insulin release from MIN6 cell line, inhibition of human aldose reductase, sorbitol accumulations in various tissues and oxidative stress. Eur. J. Med. Chem. 2019 Apr 15. 168. 154-75. doi: 10.1016/j.ejmech.2019.02.036.
  26. Liu C., Ge H.-M., Liu B.-H. et al. Targeting pericyte-endothelial cell crosstalk by circular RNA-cPWWP2A inhibition aggravates diabetes-induced microvascular dysfunction. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2019 Apr 9. 116(15). 7455-64. doi: 10.1073/pnas.1814874116.
  27. Moemen L.A., Abdel-Hamid M.A., Wahab S.A., Kenawy M., Abuelela M.H., Hassanin O.A., Fouly M.A., Abdelazeem A.A. et al. Role of advanced glycation end products and sorbitol dehydrogenase in the pathogenesis of diabetic retinopathy. Bull. Natl. Res. Cent. 2020 Apr 19. 58. 44. doi: 10.1186/s42269-020-00304-0.
  28. Mogilevskyy S.Iu., Bushuieva O.V., Ziablitsev S.V., Natrus L.V. Relationship of the AKR1B1 rs759853 and rs9640883 with the development of diabetic retinopathy. J. ophthalmol. (Ukraine). 2017. 2. 3-7. doi: 10.31288/oftalmolzh2017237.
  29. Chuang P.Y., Dai Y., Liu R., He H., Kretzler M., Jim B., Cohen C.D., He J.C. Alteration of forkhead box O (foxo4) acetylation mediates apoptosis of podocytes in diabetes mellitus. PLoS One. 2011. 6(8). e23566. doi: 10.1371/journal.pone.0023566.
  30. Xu J., Chen L.J., Yu J., Wang H.J., Zhang F., Liu Q., Wu J. Involvement of Advanced Glycation End Products in the Pathogenesis of Diabetic Retinopathy. Cell. Physiol. Biochem. 2018. 48(2). 705-717. doi: 10.1159/000491897.

Вернуться к номеру