Цукровий діабет є неінфекційним соціально значущим захворюванням з епідемічними темпами зростання поширеності. За останніми даними, опублікованими в Діабетичному атласі Міжнародної федерації діабету (IDF), 537 млн дорослих людей зараз живуть з діабетом, а до 2045 р. очікується збільшення на 51 % — до 700 млн осіб [1].
Одним із найтяжчих судинних ускладнень ЦД2 є діабетична ретинопатія (ДР). Діабетична ретинопатія — порушення в сітківці ока клітинного метаболізму, ретинального кровотоку й функціонування ретинальних капілярів унаслідок структурних, фізіологічних і біохімічних змін, спричинених хронічним підвищеним рівнем глюкози крові [2]. ДР залишається одним із найчастіших проявів універсальної діабетичної мікроангіопатії і провідною причиною сліпоти в дорослого населення.
На сьогодні у всіх розвинених країнах світу виявляється тенденція до збільшення поширеності ДР, що обумовлене зростанням випадків цукрового діабету. Така ж невтішна ситуація характерна і для України, що також погіршується пізньою діагностикою цього захворювання. За даними Центру медичної статистики Міністерства охорони здоров’я України, приріст показника поширеності ЦД та ДР за 2003–2013 рр. становив 55 % серед усіх хворих на ЦД2, частка осіб із невиявленим захворюванням дорівнювала 30–90 %, у 15–40 % випадків ДР виявлялася вже при встановленні діагнозу діабету [3, 4].
За прогнозами експертів, частота діабетичного ураження сітківки та повязаної з ним сліпоти буде зростати й надалі. В Україні кількість хворих на діабет оцінюється в межах 1,3 млн, відповідно, за розрахунками, кількість пацієнтів із ДР має становити понад 400 тис. Однак зареєстровані лише 200 тис. таких хворих, що свідчить про значну гіподіагностику цієї патології [4].
Згідно з епідеміологічним дослідженням WESDR (Wisconsin Epidemiological Study of Diabetic Retinopathy), при ЦД 2-го типу через 20 років після початку захворювання приблизно 2/3 пацієнтів мають ДР, при цьому у п’ятої частини пацієнтів виявляється проліферативна форма захворювання (ПДР). У 3 % пацієнтів із ЦД 2-го типу діабетичний макулярний набряк (ДМН) розвивається протягом 5 років після початку захворювання і до 28 % — при тривалості ЦД 20 років і більше [5, 6].
При ДР застосовується так зване правило третини: в 1/3 осіб із ЦД виявляється ДР; в 1/3 пацієнтів із ДР діагностується діабетичний макулярний набряк, який в 1/3 хворих призводить до втрати центрального зору. Оскільки 50 % осіб з інвалідністю внаслідок офтальмодіабету є повністю сліпими, не можна недооцінювати важливість співпраці офтальмологів та ендокринологів. Це дозволить здійснити своєчасну діагностику ДР і запобігти її подальшому прогресуванню. При непроліферативній ДР у запобіганні прогресуванню золотим стандартом є лазерна коагуляція сітківки, при проліферативній ДР — лазерна коагуляція і призначення фенофібрату (Трайкор® 145 мг), що зменшує ретинальну експресію фактора росту ендотелію судин (VEGF).
Сучасна класифікація діабетичної ретинопатії та діабетичного макулярного набряку
Згідно з рекомендаціями Міжнародної ради офтальмології (2017), розрізняють непроліферативну (легкого, помірного та тяжкого ступеня) та проліферативну ДР [7].
У разі непроліферативної ДР легкого ступеня при офтальмоскопії виявляють лише мікроаневризми. Помірний ступінь характеризується приєднанням інших ознак (геморагії, тверді ексудати). Картина непроліферативної ДР тяжкого ступеня аналогічна попередній, але долучається одна з таких ознак: інтраретинальні геморагії (≥ 20 в кожному квадранті), вени у вигляді намиста (у двох квадрантах), інтраретинальні васкулярні аномалії (в одному квадранті). У свою чергу, проліферативна ДР поєднує ознаки непроліферативної ДР тяжкого ступеня з неоваскуляризацією та/або гемофтальмом чи преретинальним крововиливом.
Ці ж рекомендації класифікують і діабетичний макулярний набряк, поділяючи його на нецентральний і центральний. Нецентральний різновид характеризується потовщенням сітківки в макулярній зоні діаметром 1 мм без залучення центра, а в разі розвитку центрального, відповідно, уражається центр макули.
Патогенетичні ланки розвитку діабетичної ретинопатії й діабетичного макулярного набряку
Патогенетичні механізми ДР різноманітні й вивчені далеко не повністю. Без сумніву, усі вони прямо або опосередковано пов’язані з гіперглікемією. Гіперглікемія особливо небезпечна для інсулінонезалежних клітин (зокрема, для судинного ендотелію й перицитів), для транспорту глюкози, у якому не потрібна присутність інсуліну.
Підвищена концентрація глюкози в клітинах у присутності ферменту альдозоредуктази обумовлює розвиток її метаболізму поліоловим шляхом з утворенням фруктози й сорбітолу. Накопичення сорбітолу призводить до порушення структури і функції клітини: пошкодження мембран, осмотичної токсичності, внутрішньоклітинних і позаклітинних порушень функції білка, потовщення базальної мембрани і виникнення запалення [4, 8].
Щільні контакти між відповідними ендотеліальними клітинами слабшають, призводячи до підвищення судинної проникності. Ендотеліальні клітини намагаються відновити пошкоджену цілісність судини шляхом розростання її внутрішньої стінки. Це призводить до закупорки капілярів і появи невеликих крововиливів і відкладень жовтого кольору (твердих ексудатів). Перицити починають гинути, призводячи до утворення порожніх балоноподібних просторів на стінці капілярів (мікроаневризм).
Капіляри, які втратили свої периваскулярні клітини/перицити («безклітинні капіляри»), більше не здатні доставляти кров. Цей процес відомий як закриття капілярів. Коли ДР переходить у тяжку стадію, ділянки сітківки не отримують достатньої кількості кисню, що призводить до гіпоксії. Сітківка відповідає на гіпоксію шляхом вироблення факторів запалення і факторів росту. Це ще більше посилює перебіг ДР, призводячи до її прогресування [9, 10].
При підвищенні рівня VEGF стимулюється зростання нових судин (процес неоваскуляризації). Однак ці нові судини є патологічними і, як правило, руйнуються і кровоточать, що є високим ризиком втрати зору. Таким чином, неоваскуляризація — визначальний момент у розвитку проліферативної ДР, найбільш пізньої стадії діабетичної ретинопатії. Руйнування гематоретинального бар’єра та підвищення судинної проникності — визначальний момент у розвитку діабетичного макулярного набряку [11].
Таким чином, є декілька механізмів запуску втрати зору через ДР. По-перше, центральний зір може погіршуватися внаслідок набряку жовтої плями через підвищену проникність судин і/або неперфузію капілярів. По-друге, проліферація нових кровоносних судин при ПДР і скорочення супутньої фіброзної тканини можуть деформувати сітківку і призвести до її тракційного відшарування і, як наслідок, до значної й часто необоротної втрати зору. По-третє, нові кровоносні судини можуть кровоточити, що спричиняє подальше ускладнення — преретинальні або склоподібні крововиливи. Ці клінічно очевидні судинні зміни супроводжуються пошкодженням нейронів сітківки, що є остаточним загальним шляхом втрати зору [4, 8].
Також важливу роль у прогресуванні ДР та ДМН відіграє дисліпідемія. Підвищені рівні загального холестерину в сироватці крові призводять до розвитку твердих ексудатів при ДР, які збільшують ризик втрати зору. Доведено, що високий рівень тригліцеридів і ХС ЛПВЩ асоційований із тяжкістю ретинопатії в пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу [12].
Судинний ендотеліальний фактор росту та обґрунтованість неінвазивної анти-VEG-терапії в профілактиці прогресування діабетичної ретинопатії й діабетичного макулярного набряку
Судинний фактор росту ендотелію фахівці відносять до найважливішої ланки патологічного процесу утворення й зростання новоутворених судин. Термін «VEGF» став широко вживатися в наукових колах із середини 80-х років минулого століття, коли було встановлено, що судинний фактор росту ендотелію сприяє збільшенню проникності пухлинної тканини. VEGF має схожі ознаки з фактором росту тромбоцитів і відноситься до числа гомодимерних глікопротеїнів.
VEGF бере участь у різних біологічних процесах: ембріогенезі, репродуктивних процесах у жіночому організмі, ранньому постнатальному розвитку судин, онкогенезі, ішемії, діабетичній ретинопатії.
У дорослих людей VEGF підвищує життєстійкість ендотеліальних клітин, підвищує проникність кровоносних судин, регулює діяльність гладком’язової тканини. При патологічних станах, коли жива тканина або орган відчувають нестачу кровопостачання (а значить, дефіцит кисню і поживних речовин), фактори росту виробляються інтенсивно з метою підвищення проникності судинних стінок і зростання новоутворених судин. Це призводить до прогресування ДР і розвитку сліпоти.
У дослідженні Adamis et al. на культурі клітин пігментного епітелію сітківки була виявлена залежність рівня експресії VEGF від ступеня гіпоксії. Shima із співавт. продемонстрували кореляцію між гіперекспресією VEGF у сітківці та неоваскуляризацією in vivo. В іншому дослідженні Adamis et al. була показана кореляція концентрації VEGF у склоподібному тілі та внутрішньоочній рідині з активністю неоваскуляризації при ДР та оклюзії центральної вени сітківки. У 1995 році на тваринних моделях проведене зв’язування VEGF розчинними рецепторами із зменшенням проявів очної неоваскуляризації. У 1996 році синтезовано повне антитіло до VEGF, яке при інтравітреальному введенні блокувало утворення неоваскуляризації [13, 14].
Протягом понад 20 років анти-VEGF-терапія розглядається як терапія першої лінії в лікуванні проліферативної ДР і ДМН, що знайшло своє відображення в міжнародних рекомендаціях.
Відповідно до рекомендацій керівництва з діагностики та лікування цукрового діабету, переддіабету та серцево-судинних захворювань 2013 року, розробленого Європейським кардіологічним товариством спільно з Європейською асоціацією з вивчення цукрового діабету [15], із метою запобігання прогресуванню цієї патології на стадії непроліферативної ДР показані контроль факторів ризику (гіперглікемії, підвищеного артеріального тиску, дисліпідемії) та консервативне лікування. При проліферативній діабетичній ретинопатії застосовуються панретинальна лазерна фотокоагуляція, вітректомія, анти-VEGF-препарати. Лікування макулярного набряку передбачає лазерну терапію, використання анти-VEGF-препаратів, глюкокортикоїдів.
Американська діабетологічна асоціація (2017 рік) [16] рекомендує всіх пацієнтів із ДМН будь-якого ступеня тяжкості, тяжкою непроліферативною і проліферативною ДР терміново направляти до офтальмолога, який має досвід лікування діабетичної ретинопатії. Лазерна фотокоагуляція показана пацієнтам із проліферативною ДР високого ризику втрати зору і в низці випадків при тяжкій непроліферативній ДР. Інтравітреальні ін’єкції блокаторів VEGF, або анти-VEGF-препаратів, рекомендуються при ДМН із залученням центральної ділянки макули (фовеа), що загрожує втратою центрального зору.
ДР є прогресуючим захворюванням. Контроль факторів ризику уповільнює подальше погіршення ДР, але не в усіх пацієнтів можливо це забезпечити. Втраті зору зазвичай можна запобігти за допомогою інвазивних процедур, таких як лазерна фотокоагуляція. Однак основне завдання — стримати прогресування ДР, запобігши втраті зору.
Для зменшення темпів прогресування ДР у пацієнтів із ЦД 2-го типу та вже діагностованою ДР рекомендований фенофібрат (препарат Трайкор® 145 мг, Abbott), який є агоністом рецепторів PPAR-α та єдиним таблетованим препаратом, що має анти-VEGF-активність. Йому властива багатофакторна дія, що дозволяє стримати подальший розвиток ДР.
Доведено, що Трайкор® 145 мг (фенофібрат) має ліпідозалежні й ліпідонезалежні ефекти. До ліпідонезалежних ефектів відноситься антиангіогенний ефект, за рахунок якого Трайкор® 145 мг інгібує індуковану основним фактором росту фібробластів проліферацію ендотеліальних клітин капілярів, інгібує VEGF-індуковану проліферацію і міграцію ендотеліальних клітин, знижує ретинальну експресію фактора росту ендотелію судин та інгібує формування капілярної трубки [17, 18].
Трайкор® 145 мг (фенофібрат) реалізує антиапоптичний ефект: зменшує апоптоз ендотеліальних клітин і пігментного епітелію сітківки. Він здійснює протизапальну дію: інгібує синтез факторів запалення (інтерлейкінів-1, -6, простацикліну, ендотеліну-1), зменшує експресію прозапального ферменту ЦОГ-2 [19–21].
Також Трайкор® 145 мг (фенофібрат) має антиоксидантний ефект: збільшує експресію супероксиддисмутази, зменшує оксидативний стрес [19]. Крім того, йому властиві такі ефекти, як нейропротекція, зниження проникності гематоренального бар’єра й антиагрегантна дія.
До ліпідозалежних ефектів Трайкору 145 мг (фенофібрат) відносяться: зменшення концентрації тригліцеридів, нормалізація розмірів частинок ЛПНЩ — від дрібних, щільних і атерогенних до більших, плавучих і менш атерогенних частинок, підвищення рівня холестерину ЛПВЩ, що сумарно маніфестує зменшенням атерогенності ліпідного спектра крові. Активація PPAR-α також призводить до пригнічення процесу формування пінистих клітин за рахунок збільшення кількісних значень зворотного транспорту холестерину. Внаслідок цих взаємодій у сітківці хворих на ДР посилюється інтраретинальний транспорт ліпідів, що знижує їх накопичення й токсичну дію на сітківку [22].
Дослідження ACCORD-Eye та FIELD: доведена ефективність і безпека препарату Трайкор® (фенофібрат) у зниженні прогресування діабетичної ретинопатії
У дослідженні ACCORD-Eye (Action to Control Cardiovascular Risk Diabetes Eye) оцінювали вплив фенофібрату на прогресування ДР у майже 1600 пацієнтів із ЦД 2-го типу. Їх розподілили на групи прийому симвастатину + фенофібрат (Трайкор®, Abbott) та симвастатину + плацебо. Повне офтальмологічне обстеження здійснювали на початку спостереження та через 4 роки. На момент залучення до випробування ДР відзначалася в кожного 2-го пацієнта (у 99 % випадків — непроліферативна форма) [23].
Фенофібрат знижував ризик прогресування ДР у пацієнтів із ЦД 2-го типу (у загальній популяції обстежуваних — на 40 %, серед хворих із діагностованою ДР — на 57 %). Профіль безпеки препарату оцінили як хороший: серйозні побічні ефекти траплялися рідко, а їх частота в обох групах виявилася порівнянною. Фенофібрат продемонстрував ефективність незалежно від того, які рівні тригліцеридів і ХС ЛПВЩ фіксували в пацієнтів [23].
У дослідженні FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) науковці вивчали серцево-судинні наслідки в пацієнтів із ЦД 2-го типу (n = 9795) та перевіряли, чи може тривала терапія фенофібратом зменшити ризик мікро- та макросудинних ускладнень ЦД. Офтальмологічне субдослідження FIELD (n = 1012) мало на меті встановити, чи зменшує тривале лікування фенофібратом імовірність прогресування ДР і потребу в лазерному втручанні в пацієнтів із ЦД 2-го типу порівняно із групою плацебо. Аналізували кількість проведених сеансів лазерної терапії; те, як часто у хворих з’являлася в ній потреба, та частку випадків прогресування ДР [24, 25].
Фенофібрат вірогідно (на 31 %, ДІ 95%; p = 0,002) знижував потребу в проведенні першої лазерної терапії при ДР (тобто відтерміновував необхідність лазерного втручання, сповільнював прогресування ДР). Лікування фенофібратом допомогло знизити загальну кількість курсів лазерної хірургії ДР на 37 %, ДІ 95%; p = 0,0003 [24].
Метааналіз даних досліджень FIELD та ACCORD-Eye показав, що включення фенофібрату до плану комплексного лікування хворого на ДР дозволяє знизити частоту прогресування ретинопатії на 60 %. Причому ці офтальмологічні переваги набували статистичної значимості вже через 8 місяців від початку лікування і не залежали від наявності/відсутності дисліпідемії.
Таким чином, результати великомасштабних досліджень FIELD і ACCORD-Eye показали позитивний вплив фенофібрату на перебіг ДР, що проявилося в зменшенні прогресування ретинопатії і потреби в лазерній коагуляції сітківки, що і дозволило рекомендувати цей препарат до використання для даної категорії хворих [23–25].
Ще в одному дослідженні за допомогою Mann-Whithey test проводився порівняльний аналіз зміни товщини центральної сітківки між двома групами. Група А (n = 28 очей) отримувала фенофібрат, інтравітреальні ін’єкції та лазерну терапію, група В (n = 25 очей) — лише інтравітреальні ін’єкції та лазерну терапію протягом 6 місяців. На початку терапії товщина центральної сітківки становила 429 у групі А і 404 — у групі В (p = 0,695). Після проведеного лікування ці показники були 293,96 та 319 (p = 0,031) відповідно. Автори дослідження зробили висновки, що додавання фенофібрату до стандартного протоколу терапії сприяє зменшенню товщини центральної зони сітківки на 21 % [26].
Фенофібрат схвалений до застосування при ДР багатьма міжнародними організаціями, у тому числі Американською діабетичною асоціацією, Королівським офтальмологічним коледжем, Канадською діабетичною асоціацією та Міжнародною діабетичною федерацією. Він призначається по 1 таблетці 1 раз на день протягом не менше 8 місяців, що забезпечує затримання прогресування ДР і збереження зору.
Висновки
1. Діабетична ретинопатія — порушення в сітківці ока клітинного метаболізму, ретинального кровотоку й функціонування ретинальних капілярів унаслідок структурних, фізіологічних і біохімічних змін, спричинених хронічним підвищеним рівнем глюкози крові. ДР залишається одним із найчастіших проявів універсальної діабетичної мікроангіопатії і провідною причиною сліпоти в дорослого населення.
2. Хронічна гіперглікемія призводить до загибелі перицитів, порушення функції капілярного ендотелію та його часткової втрати. Капіляри, які втратили свої периваскулярні клітини/серицити, більше не здатні доставляти кров, що супроводжується розвитком гіпоксії, у відповідь на яку відбувається вироблення VEGF. VEGF діє на ендотеліальні клітини, які вистилають стінки капілярів. У відповідь на це вони проліферують і мігрують, утворюючи нові судини (неоваскуляризація), також порушується гематоретинальний бар’єр. Це, у свою чергу, призводить до розвитку проліферативної ДР, збільшує проникність судинної стінки, що закінчується діабетичним макулярним набряком.
3. Терапевтичний потенціал фенофібрату реалізується за рахунок впливу на ліпідний профіль і завдяки ліпідонезалежним ефектам, як-от: здатність сповільнювати неоваскуляризацію сітківки, запобігати апоптозу ендотеліальних клітин сітківки, сприяти нейропротекції, чинити антиоксидантну та протизапальну дію, забезпечувати захист гематоретинального бар’єра.
4. Дані досліджень переконливі: фенофібрат (Трайкор®) ефективно сповільнює прогресування ДР. Окрім того, це єдиний таблетований препарат, що має анти-VEGF-активність. Фенофібрат підходить для лікування ДР будь-якої стадії, має простий і зручний режим використання — по 1 таблетці 1 раз/день протягом не менше 8 місяців.