Архив офтальмологии Украины Том 10, №3, 2022

Актуальність. На сьогодні не до кінця встановлені всі фактори, що визначають швидкість і характер розвитку й прогресування діабетичної ретинопатії (ДР) при цукровому діабеті 2-го типу (ЦД2). Актуальною є розробка інформативних методів діагностики й прогнозування перебігу порушення інтраретинальної мікроциркуляції при ДР. Важливим чинником розвитку геморагій сітківки ока при цукровому діабеті вважаються тромбоцити (Тц). Мета: дослідити роль порушень функціонального стану тромбоцитів у розвитку діабетичної ретинопатії при цукровому діабеті 2-го типу. Матеріали та методи. Спостереження проводилося за 100 пацієнтами (100 очей) із ЦД2 і різними стадіями ДР. Дослідження пацієнтів було проведено на момент звернення пацієнта по спеціалізовану медичну допомогу, до початку лікування. У дослідженні використали наступні агоністи (індуктори агрегації): аденозиндифосфат (АДФ); адреналін; колаген; ангіотензин-2; фактор активації Тц (ФАТ). Статистичний аналіз проводили за допомогою пакета програм MedStat, MedCalc v. 17 і пакета побудови й аналізу нейромережевих моделей Statistica Neural Networks v.4.0 B. Результати. У результаті досліджень встановлено, що при ДР у пацієнтів неоднозначно змінюється відповідь Тц на агоністи — адреналін, колаген, ангіотензин-2, ФАТ і АДФ, яка обумовлена наявністю різних кластерів функціональної активності рецепторів. У пацієнтів з непроліферативною ДР виявлено протромбогенний (гіперадренореактивний) фенотип тромбоцитів, який може створювати умови для прогресування захворювання при дії колагену, ангіотензину-2 і ФАТ. У пацієнтів з проліферативною ДР прогресування геморагій, розвиток запалення й неоваскуляризація відбуваються за участю протромбогенного (гіперангіотензинового) фенотипу Тц, який характеризується високою реакцією на АДФ і ФАТ. На основі отриманих даних розроблена й впроваджена в практику нейромережева модель прогнозування розвитку стадій ДР. Висновки. 1. У пацієнтів із ДР уперше встановлено підвищення функціональної активності GPVI-рецепторів до колагену, α2-адрено- і АТ1-рецепторів, пуринових (Р2Y1 P2Y12) і ФАТ-рецепторів тромбоцитів, що проявлялося різними фенотипами і кластерами рецепторів. Даний феномен відображав індивідуальну реактивність пацієнтів стосовно впливу патогенетичних факторів ЦД (експозиції колагену стінки судин, активації симпатоадреналової і ренін-ангіотензинової систем, автокринної стимуляції тромбоцитів і розвитку запалення) на тромбогенез. 2. Встановлено збільшення вмісту прозапального цитокіну ІЛ-1β у сироватці крові пацієнтів із ЦД2 без змін на очному дні у два рази (р < 0,001) порівняно з контролем. Висока кореляція значень адреналін- (r = 0,805; р < 0,001) і ФАТ-індукованої (r = 0,604; р < 0,01) агрегації тромбоцитів з рівнем ІЛ-1β свідчила про зв’язок між реактивністю Тц і системною запальною реакцією. 3. На підставі отриманих результатів дослідження вперше була розроблена й упроваджена в практику нейромережева модель прогнозування стадій ДР. Лінійна модель прогнозування стадій захворювання заснована на аналізі двох факторних ознак — агрегації тромбоцитів, що індукована колагеном і АДФ; точність прогнозу становила 81,8 % (95% ДІ 73,5–88,8 %).

Background. To date, all the factors that determine the speed and nature of the development and progression of diabetic retinopathy (DR) in type 2 diabetes mellitus (T2DM) have not been fully established. The development of informative methods to diagnose and predict the course of intraretinal microcirculation disorders in DR is relevant. Platelets are considered an important factor in the development of retinal hemorrhages in diabetes. Purpose: to investigate the role of platelet function disorders in the development of diabetic retinopathy in type 2 diabetes. Materials and methods. Observation involved 100 patients (100 eyes) with T2DM and various stages of DR. Examination was carried out at the time of the patient’s application for specialized medical care before the start of treatment. The following agonists (aggregation inducers) were used in the study: adenosine diphosphate (ADP); adrenalin; collagen; angiotensin II; platelet-activating factor (PAT). Statistical analysis was performed using the MedStat, MedCalc v. 17 and the package for building and analyzing neural network models Statistica Neural Networks v. 4.0B. Results. The research has found that in patients with DR, platelet response to agonists such as adrenaline, collagen, angiotensin II, PAT, and ADP changes ambiguously, which is due to the pre­sence of different clusters of receptor functional activity. In patients with non-proliferative DR, a prothrombogenic (hyperadrenoreactive) phenotype of platelets was found, which can create conditions for the progression of the disease under the influence of collagen, angiotensin II and PAT. In patients with proliferative DR, the progression of hemorrhages, the development of inflammation, and neovascularization occur with the participation of prothrombogenic (hyperangiotensin) phenotype of platelets, which is characterized by a high response to ADP and PAT. Based on the obtained data, a neural network model for predicting the development of DR stages was developed and put into practice. Conclusions. 1. An increase in the functional activity of glycoprotein VI receptors to collagen, α2 adrenergic and angiotensin I receptors, purinergic (P2Y1 P2Y12) and PAT receptors of platelets was detected for the first time in patients with DR, it manifested by different phenotypes and receptor clusters. This phenomenon reflected the individual reactivity of patients to the influence of pathogenetic factors of DM (exposure of vascular wall collagen, activation of the sympathoadrenal and renin-angiotensin systems, autocrine stimulation of platelets and the development of inflammation) on thrombogenesis. 2. A two-fold increase was found in the serum content of the pro-inflammatory cytokine interleukin-1β without changes in the fundus (p < 0.001) in patients with T2DM compared to controls. A high correlation of adrenaline- (r = 0.805; p < 0.001) and PAT-induced (r = 0.604; p < 0.01) platelet aggregation with the level of interleukin-1β testified to the relationship between platelet reactivity and systemic inflammatory response. 3. Based on the research results, a neural network model for predicting the stages of DR was developed and put into practice for the first time. The linear model for predicting disease stages is based on the analysis of two factors: platelet aggregation induced by collagen, and ADP; the prediction accuracy was 81.8 % (95% CI 73.5–88.8 %).

діабетична ретинопатія; цукровий діабет 2-го типу; порушення агрегації Тц; прогнозування

diabetic retinopathy; type 2 diabetes; disorders of platelet aggregation; prediction

1. Baxter M., Hudson R., Mahon J., Bartlett C., Samyshkin Y., Alexiou D. et al. Estimating the impact of better management of glycaemic control in adults with Type 1 and Type 2 diabetes on the number of clinical complications and the associated financial benefit. Diabetic medicine. 2016. 33. 1575-81.
2. Buch A., Kaur S., Nair R., Jain A. Platelet volume indices as predictive biomarkers for diabetic complications in type 2 diabetic patients. JLab. Physicians. 2017. 9. 84-8. doi: 10.4103/0974-2727.199625.
3. Chew E.Y., Klein M.L., Ferris F.L. Association of elevated serum lipid levels with retinal hard exudate in diabetic retinopathy. Early treatment diabetic retinopathy study (ETDRS) Report 22. Arch. Ophthalmol. 1996. 114(9). 1079-084.
4. Гудзь А.С., Максимців М.Л. Дослідження тромбоцитів in vitro: пошук лабораторних показників прогресування непроліферативної діабетичної ретинопатії. Архів офтальмології України. 2017. 5(1). 21-7.
5. Гудзь А.С., Могілевський С.Ю., Максимців М.Л. Функціональний стан тромбоцитів у хворих на цукровий діабет ІІ типу при відсутності діабетичних змін на очному дні. Офтальмологічний журнал. 2017. 1. 10-4.
6. Jehanzeb M., Khan N.U., Hussain M., Subrina J., Ayub S., Mustafa A. Association of candidate genes (ALR2, RAGE, and VEGF) polymorphisms with diabetic retinopathy in type 2 diabetic patients of Khyber Pakhtunkhwa, Pakistan. Mol. Biol. Rep. 2022. doi: 10.1007/s11033-022-08057-x.
7. Ji S.F., Ning X.N., Zhang J. Neutrophil to lymphocyte ratio for diagnosis of diabetic retinopathy: a meta-analysis. Ophthalmol. China. 2018. 27. 442-6.
8. Kohner E.M. Diabetic retinopathy: preventing blindness in the 1990’s. Diabetologia. 1991. 34(11). 844-5.
9. Li S., Cao W., Sun X. Role of platelet parameters on neovascular glaucoma. A retrospective case — control study in China. PLoS ONE. 2016. 11. e166893.
10. Могілевський С.Ю., Панченко Ю.О., Зябліцев С.В. Роль порушень реактивності тромбоцитів в прогресуванні діабетичної макулопатії та виникненні діабетичного макулярного набряку при цукровому діабеті 2 типу. Вісник проблем біології і медицини. 2018. 4(1). 107-11.
11. Müberra A., Yasemin U.B., Kagan H. The association of hematologic inflammatory markers with atherogenic index in type 2 diabetic retinopathy patients. Clin. Ophthalmol. 2016. 10. 1797-1801. doi: 10.2147/OPTH.S110749.
12. Ogurtsova K., Rocha Fernandes J.D., Huang Y., Cavan D., Shaw J.E., Makaroff L.E. IDF diabetes atlas: Global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040. Diabetes research and clinical practice. 2017. 128. 40-50.
13. Panchenko I. Role of platelet reactivity disorders in development of diabetic macular edema in non-proliferative diabetic retino–pathy. European Society of Ophthalmology. 2019 June 13–16. Nice, France; 2019. Р. 151.
14. Sabanayagam C., Banu R., Chee M.L. et al. Incidence and progression of diabetic retinopathy: a systematic review. Lancet diabetes endocrinology. 2019. 7. 140-9. doi:10.1016/S2213-8587(18)30128-1.
15. ShuaiFei Ji, Jie Zhang, XiuDe Fan, XiQiang Wang, XiaoNa Ning, BaBo Zhang et al. The relationship between mean platelet volume and diabetic retinopathy: a systematic review and meta-analysis. Diabetology & Metabolic Syndrome. 2019. 11. 25. doi: 10.1186/s13098-019-0420-3.
16. Silambarasan M., Tan J.R., Karolina D.S. MicroRNAs in hyperglycemia induced endothelial cell dysfunction. Int. J. Mol. Sci. 2016. 17(4). 518.
17. Tangjai P., Chingchana P., Taweerutchana R. Glycated haemoglobin and diabeticretinopathyin type 2 diabetic patients in HRH Princess Maha Chakri Sirindhorn medical center. J. Med. Assoc. Thai. 2015. 98(10). 135-42.
18. Voiht M., Schmidt S., Lehmann T., Köhler B., Kloos C., Voigt U. et al. Prevalence and Progression rate of diabetic retinopathy in type 2 diabetes patients in correlation with the duration of diabetes. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2018. 126(9). 570-576. doi: 10.1055/s-0043-120570.
19. Wang X.L., Cai F.R., Gao Y.X., Zhang J., Zhang M. Changes and significance of retinal blood oxygen saturation and oxidative stress indexes in patients with diabetic retinopathy. World J. Diabetes. 2022. 13(5). 408-16. doi: 10.4239/wjd.v13.i5.408.
20. Zabadi H., Taha I., Zagha R.J. Clinical and molecular characteristics of diabetic retinopathy and its severity complications among diabetic patients: a multicenter cross-sectional study. Clin. Med. 2022. 11(14). 3945. doi: 10.3390/jcm11143945.
21. Zhou X.Y., Liu Q., Bai H.L., Liang L. Clinical significance of mean platelet volume and neutrophil-to-lymphocyte ratio in patients with diabetic retinopathy. Int. Eye Sci. 2016. 16. 981-3.