Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



UkraineNeuroGlobal


UkraineNeuroGlobal

Міжнародний неврологічний журнал Том 19, №6, 2023

Повернутися до номеру

Використання N-ацетиласпартату в корекції емоційно-когнітивних порушень при різних захворюваннях

Автори: Орос М.М., Мінаєва А.І.
ДВНЗ «Ужгородський національний університет», м. Ужгород, Україна

Рубрики: Неврологія

Розділи: Довідник фахівця

Версія для друку


Резюме

У статті поданий аналіз використання N-ацетиласпартату в корекції емоційно-когнітивних порушень. Проведений аналіз досліджень показав, що визначення його рівня є ефективним у вчасній і комплексній діагностиці, а в подальшому — і в лікуванні різних емоційно-когнітивних порушень. Однак необхідні подальші дослідження щодо діагностики і визначення більш точних критеріїв оцінювання метаболіту як неінвазивного маркера.

The article presents an analysis of the use of N-acetylaspartate in the treatment of emotional and cognitive disorders. The conducted analysis of studies showed that determining its level is effective for timely and comprehensive diagnosis, and subsequently for the management of various emotional and cognitive disorders. However, further research is needed on diagnosis and definition of more accurate criteria to evaluate the metabolite as a non-invasive marker.


Ключові слова

N-ацетиласпартат; розсіяний склероз; метаболіт; гострі порушення мозкового кровообігу; онкологія; епілепсія; алкоголь; шизофренія; черепно-мозкова травма

N-acetylaspartate; multiple sclerosis; metabolite; acute cerebral circulation disorders; cancer; epilepsy; alcohol; schizophrenia; brain injury

Актуальність 

N-ацетиласпартат (NAA) є одним з найпоширеніших метаболітів мозку і має високу концентрацію в нейронах. Ранні дослідження вказували на участь NAA у синтезі ліпідів у мозку, особливо під час постнатальної мієлінізації. Інші ранні дослідження пов’язували NAA з транспортом вуглецю, метаболізмом енергії в мітохондріях нейронів. 
Пізніше було виявлено, що мутації в гені ферменту, який деацетилює NAA, відомого як аспартоацилаза (ASPA), призводять до смертельного нейродегенеративного розладу, відомого як хвороба Канавана. Після більше ніж двох десятиліть досліджень точний зв’язок між нездатністю деацетилювати NAA та патогенезом хвороби Канавана залишається предметом поточних досліджень. 
Одна лінія досліджень зосереджена на відсутності катаболізму, що призводить до токсичного накопичення NAA в мозку як основного етіологічного компонента. Інший напрямок досліджень припускає, що відсутність катаболізму призводить до дефіциту ацетату в олігодендроцитах під час розвитку мозку, що згодом обмежує доступність ацетил-коферменту А (ацетил-КоА) протягом цього критичного періоду мієлінізації. Існує експериментальна підтримка обох механізмів, і цілком можливо, що обидва працюють.
Також відомо, що N-ацетиласпартат необхідний для синтезу дипептиду N-ацетиласпартилглутамату (NAAG). NAAG бере участь у модуляції вивільнення нейромедіаторів (Adedoyin et al., 2010; Уолдер та ін., 2012; Цзо та ін., 2012; Romei et al., 2013), імовірно, унаслідок дії на метаботропні рецептори глутамату 3-го типу (Zhao et al., 2001; Neale, 2011). Низка досліджень показали, що концентрація NAA напряму впливає на синтез NAAG, при цьому більш високі концентрації NAA призводять до посилення синтезу NAAG (Gehl et al., 2004; Arun et al., 2006; Collard et al., 2010), а більш низькі концентрації NAA призводять до зниження синтезу NAAG (Ariyannur et al., 2013). NAA діє як компонент системи доставки метаболітів нейронів, олігодендроцитів, що підтримує метаболізм олігодендроцитів під час развитку мозку, у дорослому мозку й у відповідь на різні пошкодження головного мозку. Крім того, сильна експресія ASPA і AceCS1 у ядрах олігодендроцитів дає підстави припускати, що ацетат, який отриманий з NAA, частково використовується для забезпечення ацетил-КоА ферментів гістон-ацетилтрансфераз, необхідних для підвищеної транскрипції генів, пов’язаних з механізмами реакції на пошкодження. Згідно з останніми даними NAA відіграє важливу роль у модулюванні дофамінергічної нейротрансмісії.

Клінічні дослідження пацієнтів з розсіяним склерозом

Розсіяний склероз (РС) — нейродегенеративне захворювання з характерними ураженнями білої речовини мозку.
Спектроскопічне обстеження пацієнтів з розсіяним склерозом виявило аномально низьку інтенсивність сигналу N-ацетиласпартату навіть у тканині мозку, яка виглядає нормальною на структурних магнітно-резонансних (МР) зображеннях високої роздільної здатності, але дало непереконливі докази щодо розрізнення клінічних відмінностей підтипів РС.
У дослідженні використовували протонну МР-спектроскопію і магнітно-резонансну томографію (МРТ) з високою роздільною здатністю, щоб охарактеризувати профілі метаболітів у нормальній тканині мозку при рецидивуючому/ремітуючому розсіяному склерозі (РРРС) і вторинно прогресуючому розсіяному склерозі (ВПРС).
Об’ємний спіральний МР-спектроскоп використовувався разом із МРТ-зображенням високої роздільної здатності для отримання абсолютних показників концентрації метаболітів окремо в супратенторіальній сірій речовині головного мозку і білій речовині нормального вигляду у п’яти пацієнтів з РРРС, п’яти пацієнтів із ВПРС і дев’яти пацієнтів відповідного віку. Структурні МР-зображення були сегментовані на компартменти білої речовини, сірої речовини, спинномозкової рідини й уражень, а сигнали метаболітів на одиницю об’єму тканини були розраховані окремо для сірої і білої речовин.
Лише група ВПРС мала значно нижчі концентрації NAA у нормальній сірій речовині порівняно з концентраціями в контрольній групі. Концентрація NAA у нормальній білій речовині була однаково знижена в пацієнтів з РРРС і ВПРС. Функціональна значущість цього показника метаболіту головного мозку була запропонована як спостережувана, але статистично незначуща кореляція між вищими показниками інвалідності за розширеною шкалою статусу інвалідності та нижчими концентраціями NAA в сірій речовині.
Різниця в структурі метаболітів у сірій речовині нормального вигляду проти білої речовини може пояснити більш серйозні фізичні й когнітивні порушення, які вражають пацієнтів із ВПРС порівняно з пацієнтами з РРРС. Як безпечний і неінвазивний метод, кількісні вимірювання NAA сірої речовини при серійному об’ємному ВПРС можуть бути ефективним способом відрізнити РРРС від раннього ВПРС у пацієнта як до, так і після лікування.

Клінічні дослідження пацієнтів із цереброваскулярною патологією

Гострі порушення мозкового кровообігу (ГПМК) — основна проблема сучасної медицини. Україна впевнено посідає перше місце в Європі за рівнем захворюваності, інвалідизації та смертності від ГПМК. Це спонукає неврологів до розробки ефективних методів лікування і реабілітації пацієнтів після ГПМК [1]. За уявленнями загальної патофізіології, зміни в центральному відділі нервової системи (ЦВНС) у пацієнтів після ГПМК характеризуються певними особливостями церебральної гемодинаміки, звуженням діапазону адаптаційно-пристосувальних механізмів регуляції функціонального стану ЦВНС, зниженням рівня метаболізму в окремих структурах головного мозку [2–4]. Рівні N-ацетиласпартату значно знижуються після інсульту і можуть відновлюватись через декілька днів або тижнів залежно від широти ураження (Wardlaw et al., 1998; Signoretti et al., 2010, 2011; Vagnozzi et al., 2010). Збереження нейрональної тканини має вирішальне значення для відновлення після інсульту, але дослідження показують, що після гострої ішемії відбувається тривала втрата нейронів. У цьому дослідженні оцінювалася тимчасова картина втрати нейронів у пацієнтів з підгострим ішемічним інсультом з використанням 1H-магнітно-резонансної спектроскопії паралельно з функціональним відновленням через 2, 6 і 12 тижнів після інсульту. Зокрема, виміряли концентрації NAA, холіну, міоінозитолу, креатину й лактату в іпсильному та контраламусі в 15 пацієнтів з першим гострим ішемічним інсультом і 15 учасників контрольної групи, а також кореляції концентрації MRS з руховим відновленням, що були визначені через 12 тижнів з використанням шкали Фугля — Меєра. NAA в іпсилезіональному таламусі значно знизився між 2-м і 12-м тижнями (від 10,0 до 7,97 ммоль/л, p = 0,003), тоді як концентрації холіну, міоінозитолу й лактату збільшилися (p = 0,025, p = 0,03 і р = 0,001 відповідно). Вищі концентрації NAA в іпсилезіональному таламусі через 2 і 12 тижнів корелювали з вищими показниками за шкалою Фугля — Меєра через 12 тижнів (p = 0,004 і p = 0,006 відповідно). Прогресуюче зниження рівня NAA і більш пізнє підвищення рівня холіну, міоінозитолу і лактату можуть вказувати на прогресуючу неішемічну загибель нейронів, метаболічну депресію нейронів і/або ефекти діашизу, які шкідливо впливають на відновлення. Втручання, які потенційно можуть обмежити це підгостре пошкодження тканин, що триває, можуть поліпшити відновлення після інсульту.

Клінічні дослідження пацієнтів з онкологією

N-ацетиласпарат, який раніше вважався метаболітом, специфічним для мозку, зустрічається в кількох видах раку.
N-ацетиласпартат є похідним амінокислоти, яка у великій кількості міститься в мозку (Moffett et al., 2013). Вироблення NAA також спостерігалося поза центральною нервовою системою, зокрема в адипоцитах. 
Внутрішньоклітинні рівні NAA посилюють потемніння білих адипоцитів і посилюють ліполіз і мітохондріальне роз’єднання в коричневих адипоцитах. Крім того, NAA може регулювати ліпогенез і автофагію de novo шляхом зміни цитозольного рівня ацетил-КоА в безсмертних клітинах коричневих адипоцитів (Pessentheiner et al., 2013; Huber et al., 2019). Крім адипоцитів, NAA також виявляється в плазмі й біоптатах пухлин пацієнтів з аденокарциномою легенів.
NAA запобігає загибелі клітин в умовах низького рівня глюкози шляхом підтримки внутрішньоклітинного рівня UDP-N-ацетилглюкозаміну (UDP-GlcNac), пригнічення стресу ендоплазматичного ретикулуму (ЕР) і забезпечення тривалого синтезу білка. Вироблення NAA є критичним для росту пухлини in vivo, де наявні нижчі рівні глюкози, ніж у культурі клітин. Крім того, розпад NAA призводить до ЕР-стресу й загибелі клітин, що свідчить про те, що роль NAA у зниженні рівня глюкози не залежить від його катаболізму з утворенням аспартату або ацетату. Разом ці дані свідчать про те, що NAA може підтримувати ріст деяких пухлин, допомагаючи їм справлятися з обмеженнями глюкози in vivo.
Ці висновки стверджують, що основна роль NAA щодо ракових захворювань полягає в обмеженні ЕР-стресу і сприянні виживанню, коли рівень глюкози обмежений.

Клінічні дослідження пацієнтів з епілепсією 

Починаючи з перших досліджень на початку 1990-х років найбільш послідовним виявом епілептогенного вогнища було зниження NAA. Це вперше було продемонстровано при епілепсії скроневої частки з ознаками атрофії гіпокампа або мезіального скроневого склерозу.
Оскільки ранні дослідження виявили сильну кореляцію між ступенем втрати нейронів і ступенем зниження NAA, вважалося, що зниження NAA в епілептогенному гіпокампі в основному пов’язане з втратою нейронів. Однак нові дані свідчать про те, що суттєвий компонент зниження NAA пов’язаний з неуточненою, потенційно оборотною нейрональною дисфункцією в епілептогенній тканині.
Отже, зниження NAA гіпокампа при епілепсії скроневої частки без ознак мезіального скроневого склерозу є менш точним для ідентифікації епілептогенного вогнища, проте корисним для прогнозування ймовірності позбавлення від судом після операції щодо епілепсії.
Попередні результати показують, що зниження NAA також може бути корисним для ідентифікації вогнища в пацієнтів, які страждають від неокортикальної епілепсії, тобто форми епілепсії, при якій ідентифікація вогнища нападу часто є складною, особливо в пацієнтів без структурних аномалій на МРТ.
Ці ураження є результатом порушення процесів розвитку під час проліферації та диференціювання ней-робластів, міграції нейробластів або постміграційної кортикальної організації.

Клінічні дослідження мозку під час відмови від алкоголю 

У поточних дослідженнях алкоголіків, які одужують, досліджується природа травм головного мозку в алкоголіків і потенційне поліпшення концентрації метаболітів у мозку і когнітивних функцій під час тривалого перебування у тверезому стані.
Через один тиждень тверезого стану рівень NAA в алкоголіків був нижчим на 6–19 % у лобовій, тім’яній і скроневій сірій речовині та білій речовині, базальних гангліях, стовбурі мозку та мозочку, тоді як концентрація холіну була нижчою на 7–13 % у лобарних ділянках сірої і білої речовини і в таламусі. Дефіцит NAA корелює з когнітивними порушеннями.
Протягом першого місяця тверезого стану концентрації NAA, міоінозитолу і холіну в лобовій білій речовині зросли значно і більшою мірою, ніж у сірій речовині. Подібним чином нейрокогнітивні показники значно зросли й показали певну кореляцію з нейрохімічним поліпшенням. Через сім місяців після припинення вживання спиртних напоїв концентрація міоінозитолу й холіну була нормальною. Регіонарні концентрації NAA в білій і сірій речовині підвищувалися протягом 7 місяців тверезого стану, однак вони не нормалізувалися. Ці довгострокові зміни супроводжувалися постійним когнітивним поліпшенням у більшості ділянок, за винятком зорово-просторового навчання і пам’яті. Підвищення концентрації холіну й міоінозитолу з часом узгоджується з ремієлінізацією та астроцитозом. Більш повільне збільшення NAA свідчить про повільніше відновлення після пошкодження аксонів і нейронів і про те, що втрата NAA в алкоголіків не є основною причиною втрати нейронів.

Клінічні дослідження при шизофренії

Дисбаланс глутаматергічної нейротрансмісії вважається ключовим механізмом, що лежить в основі симптомів шизофренії. Нейропептид N-ацетиласпартилглутамат модулює вивільнення глутамату.
Глутаматергічна гіпотеза виникнення шизофренії є результатом індукції симптомів, подібних до шизофренії, у тварин і добровольців сполуками, що стимулюють вивільнення глутамату, такими як антагоністи рецептора N-метил-D-аспартату, фенциклідин і кетамін. Пресинаптичний метаботропний глутаматний рецептор 3 (mGluR3) пригнічує вивільнення глутамату. Агоніст mGluR2/3 LY404039 змінював поведінку тварин, спричинену фенциклідином, і продемонстрував клінічні ефекти, зменшуючи психотичні симптоми в пацієнтів із шизофренією.
Сигнал протонного магнітного резонансу метильної групи NAAG відповідає компоненту в церебральних спектрах людей in vivo. Однак сигнал NAAG сильно перекривається сигналом метильної групи його попередника і продукту деградації N-ацетиласпартату. Незважаючи на вузький спектральний проміжок між двома піками, їх можна чітко розділити при високій напруженості поля in vitro. У дослідженнях на людях in vivo зазвичай вимірюють лише об’єднаний пік [NAAþNAAG].
Кількісно було визначено NAAG і NAA окремо від сигналу 1H-MRS у 20 пацієнтів із шизофренією і 20 здорових суб’єктів групи порівняння на МР-сканері 3,0 тесла. Вокселі 1H-MRS були розташовані в передній поясній корі й у лівій лобовій частці. Оцінювали психопатологічні симптоми і когнітивні показники.
Результатами дослідження було те, що співвідношення NAAG/NAA було збільшено (P = 0,041) і NAAG збільшувався на рівні тренду (P = 0,066) у пацієнтів, тоді як NAA був знижений (P = 0,030). NAA корелював з показниками уваги у пацієнтів (r = 0,64; P = 0,005) в ACC. Не було групової різниці NAAG, NAA або NAAG/NAA у лобовій частці, але була обернена кореляція NAAG з негативними симптомами (позитивні й негативні симптоми, шкала PANSS негативна, r = –0,58; P = 0,018) та із загальним балом симптомів (PANSS total r = –0,50; P = 0,049). Крім того, була позитивна кореляція NAAG лобової частки (r = 0,53; P = 0,035) і NAAG/NAA (r = 0,54; P = 0,030) з епізодичною пам’яттю пацієнтів. 
Незважаючи на передбачуване значення NААG у патофізіології та лікуванні, досі невідомо, чи дійсно рівні NААG у пацієнтів із шизофренією змінюються.

Клінічні дослідження при черепно-мозкових травмах

N-ацетиласпартат використовується як неінвазивний маркер здоров’я нейронів за допомогою протонної магнітно-резонансної спектроскопії (MRS). Ця властивість забезпечується тим фактом, що NAA є одним із найбільш концентрованих метаболітів у мозку і дає найбільший пік у MRS-сканах здорового людського мозку. 
Цей метаболіт у мозку людини, і його концентрація чітко реагує на травму мозку. Одне з можливих пояснень швидкого й значного падіння рівнів NAA відразу після травми полягає в тому, що NAA забезпечує місцевий ацетат як один із механізмів відповіді на виснаження ацетил-КоА, що виникає внаслідок пов’язаного з травмою виснаження енергії та метаболічної депресії. Синтез NAA потребує споживання ацетил-КоА, а гідроліз NAA через ASPA генерує локальний вільний ацетат, який може бути повторно перетворений на ацетил-КоА, лише якщо AceCS1 або AceCS2 експресуються в місці гідролізу NAA або поблизу нього. Олігодендроцити є одним з типів клітин у мозку, які сильно експресують як ASPA, так і AceCS1 у своїй цитоплазмі та ядрах, і тому видається ймовірним, що олігодендроцити є основним місцем регенерації ацетил-КоА з ацетату, отриманого з NAA. Найбільш скупе пояснення полягає в тому, що NAA діє як компонент нейроно-олігодендроцитної системи передачі метаболітів, що підтримує метаболізм олігодендроцитів під час розвитку мозку, у мозку дорослої людини й у відповідь на травму мозку.
Рівні NAA в мозку знижуються пропорційно ступеню пошкодження тканини після черепно-мозкової травми (ЧМТ), і зниження відбувається паралельно зі зниженням рівня АТФ. Оскільки NAA є найбільш концентрованим ацетильованим метаболітом у мозку, була висунута гіпотеза, що NAA частково діє як великий резервуар ацетату для синтезу ацетилкоензиму А. 
Отже, втрата NAA після ЧМТ порушує функції, залежні від ацетилкоензиму А, включно з виробленням енергії, синтезом ліпідів і реакцією ацетилювання білка різними способами в різних популяціях клітин. 
Ферменти, залучені до синтезу й метаболізму NAA, переважно експресуються в нейронах і олігодендроцитах відповідно, тому деяка частка NAA повинна бути передана між типами клітин, перш ніж ацетат може бути вивільнений, перетворений на ацетилкоензим A і використаний. 
Дослідження показали, що метаболізм глюкози в нейронах знижується, але метаболізм ацетату в астроцитах посилюється після ЧМТ, можливо, відображаючи підвищену роль неглюкозних джерел енергії у відповідь на пошкодження. NAA може забезпечити додатковий ацетат для міжклітинного обміну метаболітом для підтримки рівня ацетил-КоА після травми. Тут ми досліджуємо зміни метаболізму NAA, ацетату та ацетилкоензиму А у відповідь на травму мозку.

Висновки

Отже, у знаннях про функціональну роль NAA в нервовій системі та в інших тканинах залишається багато прогалин. Головним ключовим моментом серед них є остаточна частка й розподіл ацетату, отриманого з NAA, у мозку під час розвитку і при різних фізіологічних і патологічних станах. 
Залишається визначити, яка частка ацетату, отриманого з NAA, спрямована на ацетилювання білка, синтез ліпідів або отримання енергії в нормальному й пошкодженому мозку. Тому використання N-ацетиласпартату для корекції когнітивно-емоційних порушень є перспективним та ефективним напрямком. В Україні ми маємо досвід використання препарату Когнітіум, що містить N-ацетиласпартат. Відомо, що додаткове введення дієтичної добавки до раціону харчування, яка містить N-ацетил-L-аспарагінову кислоту (Когнітіум), сприяє підтриманню нормальних обмінних процесів у тканинах головного мозку, поліпшенню концентрації, пам’яті та уваги, може бути рекомендована при інтенсивних фізичних та інтелектуальних навантаженнях, психоемоційних стресах, хронічній втомі та інших неврологічних захворюваннях. Було встановлено, що N-ацетил-L-аспарагінова кислота є природним продуктом метаболізму нервової тканини, у значних кількостях міститься в центральній нервовій системі та, імовірно, бере участь у біосинтезі ацетилхоліну і мієліну в нейронах, а також сприяє виділенню збудливих амінокислот [18]. 
Конфлікт інтересів. Не заявлений.
 
Отримано/Received 02.09.2023
Рецензовано/Revised 03.10.2023
Прийнято до друку/Accepted 10.10.2023

Список літератури

1. Adalsteinsson Е., Langer-Gould А., Homer R.J., Rao А., Sullivan E.V., Lima C.A. et al. Gray Matter N-Acetyl Aspartate Deficits in Secondary Progressive but Not Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. AJNR. 2003 Nov-Dec. 24(10). 1941-5.
2. Schuff N., Meyerhoff D.J., Mueller S., Chao L., Sacrey D.T., Laxer K., Weiner M.W. N-acetylaspartate as a marker of neuronal injury in neurodegenerative disease. Adv. Exp. Med. Biol. 2006. 576. 241-363.
3. Yue J., Zhong S., Luo А., Lai S., He Т., Luo Y. et al. Correlations Between Working Memory Impairment and Neurometabolites of the Prefrontal Cortex in Drug-Naive Obsessive-Compulsive Disorder. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2021 Aug 14. 17. 2647-2657.
4. Alkan H.F., Walter K.E., Hackl H., Vander Heiden M.G., Madl T., Bogner-Strauss J.G. N-acetylaspartate improves cell survival when glucose is limiting. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.28.114629v1.
5. Jessen F., Fingerhut N., Sprinkart A.M., Kühn Kai-Uwe, Petrovsky N., Maier W. et al. N-Acetylaspartylglutamate (NAAG) and N-Acetylaspartate (NAA) in Patients With Schizophrenia. Schizophr Bull. 2013 Jan. 39(1). 197-205.
6. Moffett J.R., Arun P., Ariyannur P.S., Namboodiri A.M.A. N-Acetylaspartate reductions in brain injury: impact on post-injury neuroenergetics, lipid synthesis, and protein acetylation. Front. Neuroenergetics. 2013 Dec 26. 5. 11.

Повернутися до номеру