Журнал "Гастроэнтерология" Том 58, №4, 2024
Вернуться к номеру
Кишковий дисбіоз та запальні захворювання кишечника як незалежний фактор ризику метаболічно асоційованої стеатотичної хвороби печінки
Авторы: Тетяна Чистик
Рубрики: Гастроэнтерология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
13–14 листопада 2024 року відбувся медичний форум з міжнародною участю «Запальні та функціональні захворювання кишечника». У рамках наукової секції «Ураження печінки у пацієнтів із запальними захворюваннями кишечника: патогенез, діагностика, лікування» доктор медичних наук, професор, лікар-терапевт вищої категорії, лікар-гастроентеролог вищої категорії, член Американської гастроентерологічної асоціації, член Європейського панкреатологічного клубу, член правління Української гастроентерологічної асоціації Сергій Михайлович Ткач провів майстер-клас «Кишковий дисбіоз та запальні захворювання кишечника як незалежні фактори розвитку МАСХП».
Термін «стеатотична хвороба печінки» (СХП) прий–шов на зміну терміну «неалкогольна хвороба печінки» у 2022 році. СХП — це найбільш поширене захворювання печінки, яке має більше критеріїв включення, ніж критеріїв виключення.
Згідно із сучасною класифікацією СХП виділяють:
— СХП, асоційовану з метаболічною дисфункцією (МАСХП);
— МАСХП з підвищеним вживанням алкоголю (МетАСХП);
— алкоголь-асоційовану хворобу печінки (АХП);
— СХП специфічної етіології (медикаментозно індуковане ураження печінки (МІУП), моногенні хвороби, змішані);
— криптогенну СХП.
Для встановлення діагнозу СХП необхідно виявлення стеатозу печінки за допомогою методів візуалізації або біопсії. При його підтвердженні слід встановити відповідність пацієнта будь-якому кардіометаболічному критерію (хоча б 1 з 5):
— ІМТ ≥ 25 кг/м2 або окружність талії > 94 см (для чоловіків) та > 80 см (для жінок);
— рівень глюкози натще ≥ 5,6 ммоль/л (100 мг/дл), або 2-годинний рівень глюкози після навантаження ≥ 7,8 ммоль/л (≥ 140 мг/дл), або глікований НbА1С ≥ 5,7 % (39 ммоль/л), або цукровий діабет (ЦД) ІІ типу, або лікування ЦД ІІ типу;
— артеріальний тиск ≥ 130/85 мм рт.ст. або отримання специфічного антигіпертензивного лікування;
— тригліцериди плазми крові ≥ 1,70 ммоль/л (150 мг/дл) або прийом ліпідознижувальних засобів;
— холестерин HOL ≤ 1,0 ммоль/л (40 мг/дл) (для чоловіків) та ≤ 1,9 ммоль/л (50 мг/дл) (для жінок) або прийом ліпідознижувальних засобів.
Коли немає інших причин стеатозу, припускається діагноз МАСХП або криптогенної СХП, коли є інші причини — МетАСХП або СХП специфічної етіології — АХП, МІУП, моногенні хвороби.
Завдяки епідеміологічним дослідженням на сьогодні відомо, що поширеність МАСХП у світі становить 25 %, МАСГ — 3–5 %, цирозу печінки — 1–2 %. Найчастіше СХП, МАСХП, МетаАСХП та АХП виявляються у групах ризику. СХП зустрічається у 74,8 %, розвинутий фіброз — у 10,8 %, цироз — у 4,5 %, МАСХП — у 67,3 %, МетаАСХП — у 4,8 %, АХП — у 2,6 % осіб.
Доведено, що факторами ризику виникнення МАСХП/МАСГ є стиль життя — низька фізична активність, високе споживання жирів; порушення мікробіому кишечника (зниження різноманіття бактерій, підвищення їх кількості в тонкій кишці); генетичні фактори. Важлива роль в прогресуванні МАСХП/МАСГ у цироз печінки належить молекулярним механізмам, до яких належать інсулінорезистентність жирової тканини (зниження адипонектину, підвищення ліполізу та жирних кислот у печінці, прозапальних цитокінів), мітохондріальна дисфункція та активація запальних шляхів; стрес ендоплазматичного ретикулуму (підвищення CRP, ROS, TNF-α). Ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми у пацієнтів з МАСХП підвищується за наявності додаткових факторів — дисліпідемії, артеріальної гіпертензії (АГ), надлишкової маси тіла, ЦД ІІ типу, розвиненого фіброзу та цирозу печінки.
Згідно з рекомендаціями Американської асоціації з вивчення хвороб печінки (AASLD), при ЦД ІІ типу слід підозрювати МАСХП і МАСГ та визначати ризик прогресування фіброзу. Підкреслюється, що при збільшенні кількості метаболічних захворювань збільшується ризик прогресуючих захворювань печінки. Євро–пейською асоціацією з вивчення печінки (EASL), Європейською асоціацією з вивчення цукрового діабету (EASD) та Європейською асоціацією з вивчення ожиріння (EASO) рекомендується проводити скринінги на МАСГ та розвинений фіброз в осіб високого ризику (вік > 50 років, ЦД ІІ типу, метаболічний синдром). У рекомендаціях Американської діабетичної асоціації (ADA) скринінг на МАСГ та розвинений фіброз проводять у пацієнтів з ЦД ІІ типу або переддіабетом та підвищенням АлАТ або зі стеатозом. Таким чином, AASLD, EASL/EASD/EASO та ADA роблять акцент на тому, що при ЦД ІІ типу проведення скринінгу на МАСХП і МАСГ — це виправдані дослідження.
Сильними предикторами МАСГ та фіброзу є вік > 50 років, ЦД ІІ типу та наявність родичів першого ступеня із цирозом на тлі МАСХП. Іншими факторами розвитку цих патологій можуть бути шкідливий стиль життя/западна дієта/високе споживання фруктози; надлишкова маса тіла/ожиріння; метаболічний синдром (≥ 3 ознаки); етнічна приналежність (іспанська/азіатська); дисліпідемія; синдром полікістозних яєчників; ендокринопатії (пангіпопітуїтаризм); обструктивне апное уві сні.
Незважаючи на класичний зв’язок між МАСХП та ожирінням, є сукупні докази того, що при цій патології не всі пацієнти мають надмірну масу тіла/ожиріння. Термін lean MASLD («МАСХП худорлявих») використовується, коли МАСХП розвивається в осіб з недостатньою або нормальною масою тіла (на основі ІМТ). Lean MASLD спочатку була зареєстрована в Азії, де її поширеність становить близько 25 % осіб. Слід зазначити, що худі пацієнти з МАСХП мають гірші віддалені результати, ніж худі пацієнти без МАСХП, що свідчить про те, що ІМТ не є адекватним показником для визначення метаболічного ризику для цих осіб.
Хоча запальні захворювання кишечника (ЗЗК) є хронічними запальними ураженнями, що стосуються головним чином шлунково-кишкового тракту, часто співіснують позакишкові прояви, зокрема печінкові. Попередні дослідження повідомляли про поширеність МАСХП у хворих із ЗЗК вище за 40 % та зазначали, що МАСХП є великою проблемою у пацієнтів із запальними захворюваннями кишечника. Ризики, пов’язані із факторами ЗЗК, були незалежно пов’язані з МАСХП і фіброзом печінки. Тим не менш, до недавнього часу доказів щодо МАСХП та фіброзу печінки у худорлявої популяції з ЗЗК було мало.
В іспанському дослідженні (2023–2024 рр.) було показано, що запальні захворювання кишечника є незалежним фактором ризику МАСХП та фіброзу печінки у худих пацієнтів. Регресивний аналіз усіх факторів ризику показав, що найбільш значущим фактором є ЗЗК (OR 2,71). Крім того, розвитку МАСХП сприяли прийом ліпідознижувальних або стероїдних препаратів, попередня резекція кишечника, АГ і, меншою мірою, ЦД ІІ типу.
Отримані дані узгоджуються з накопиченими за останні роки доказами на цю тему. Зокрема, дані, що надходять з інших досліджень імуноопосередкованих захворювань, як-от псоріаз або гнійний гідраденіт, також дають змогу припускати, що хронічне запалення може відігравати певну роль у розвитку МАСХП. Паралельно підвищений ризик МАСХП у пацієнтів із ЗЗК є незалежним від класичних метаболічних факторів ризику, як-от ожиріння та ЦД ІІ типу, що підтримує цю гіпотезу.
Таким чином, МАСХП можливо запідозрювати й у худих пацієнтів із ЗЗК, особливо у тих, у кого змінений печінковий профіль. У таких хворих слід передбачати заходи щодо модифікації способу життя, призначення лікування або профілактики захворювання. Майбутні дослідження повинні проводити для виявлення факторів, пов’язаних із розвитком МАСХП у популяції із ЗЗК, щоб керувати стратегіями скринінгу, який не повинен базуватися лише на ІМТ.
До факторів ризику виникнення МАСХП також належать кишкові метаболіти. Це обумовлено їх регуляторними ефектами на кишковий епітелій та імунітет слизової оболонки кишечника. Доведено, що вирішальну роль відіграють коротколанцюгові жирні кислоти (BAs), триптофан, сфінголіпіди (SLs), карнітини та поліненасичені жирні кислоти (PUFAs).
Кардинальною метою лікування МАСХП є розрішення МАСГ та зменшення фіброзу; стандартною кінцевою точкою — поліпшення фіброзу на ≥ 1 стадію без погіршення МАСГ. Основою лікування є дієтичні зміни та фізичні справи. Для фармакотерапії МАСГ з фіброзом ≥ 2 стадії використовують піоглітазон, агоністи ГПП-1 (ліраглутид, семаглутид), інгібітори Na-КТГ2 (емпагліфлозин). У 2024 році FDA затвердило подвійні агоністи ГПП1 та ГІП (тизепатид) і β-селективні агоністи рецепторів щитоподібної залози в печінці (ресметиром). Також призначаються FGF-α1 препарати (ефруксифермін, пегозафермін), Pan-PPAR агоністи (ланіфібранор), гепатопротектори (урсодезоксихолева кислота (УДХК), обетихолева кислота).
У дослідженні RTGNERATE (2024 р.), що включало 2187 дорослих пацієнтів з МАСГ та підтвердженим при біопсії фіброзом (стадії F2-F3), вивчалась ефективність 10 та 25 мг обетихолевої кислоти порівняно з плацебо. Через 48 місяців цироз печінки розвинувся відповідно у 13,6, 11,9 та 17,3 % пацієнтів. Зменшення фіброзу принаймні на 1 ступінь зафіксовано у 17,1, 19,5 та 10 % відповідно. Це свідчить про ефективність обетихолевої кислоти в лікуванні МАСГ, особливо при її використанні в дозі 25 мг.
Урсодезоксихолева кислота — гідрофільна, нетоксична, третинна жовчна кислота, що утворюється під дією бактеріальних ферментів із 7-кето-літохолевої кислоти, яка надходить у печінку з тонкої кишки та становить 0,1–5 % загального пулу жовчних кислот. На фоні прийому УДХК змінюється пропорція між складовими жовчі у бік різкого переважання УДХК над іншими жовчними кислотами, зменшується ентерогепатична циркуляція гідрофобних жирних кислот, що запобігає їх токсичній дії на мембрани гепатоцитів та епітелій жовчних проток.
Накопичені на сьогодні експериментальні та клінічні дані свідчать про те, що УДХК справляє гепатопротекторний, антихолестатичний, антиоксидантний, імуномодулюючий, гіпохолестеринемічний, літолітичний та антиапоптичний ефекти. Вона показана при хронічних гепатитах різної етіології (зокрема, токсичних, вірусних та імунних); первинному біліарному цирозі та інших холестатичних захворюваннях печінки, МАСХП і АХП, гепатопатії вагітних, для профілактики та лікування біліарного сладжу.
/82.jpg)
Незважаючи на те, що у рекомендаціях EASL та інших асоціацій щодо лікування МАСХП УДХК не включена до переліку обов’язкових препаратів, багато вчених вважають доцільним її застосування, оскільки призначення УДХК позитивно впливає на біохімічні показники цитолізу. Згідно з результатами огляду дванадцяти рандомізованих клінічних досліджень (n = 1160), монотерапія УДХК у дозі 15–30 мг/кг/добу при МАСГ протягом 3–24 місяців сприяла значному поліпшенню функцій печінки, вірогідному зниженню активності сироваткових трансаміназ, а також зменшенню стеатозу і запалення (Xiang Z. et al., 2013).
За наявності дисліпідемії зазначена доцільність комбінації УДХК зі статинами. Така терапія добре переноситься пацієнтами і дозволяє досягти більш вираженого зниження рівня холестерину, ліпопротеїдів низької щільності при нижчій дозі статинів, нормалізувати рівень АлАТ та АсАТ. Крім того, при сумісному застосуванні статинів та УДХК можливе зниження дози статину при збереженні вираженого гіполіпідемічного ефекту у пацієнтів з дисліпідемією на фоні МАСГ. Таким чином, УДХК при МАСХП зменшує вираженість стеатозу та стеатогепатиту. Проте її вплив на гістологічні характеристики неалкогольного стеатогепатиту потребує подальшого вивчення.
УДХК (Урсокер) у дозі 10–15 мг/кг/добу протягом 3–6 місяців приводить до істотного поліпшення показників функції печінки (печінкових трансаміназ — АлАТ, АсАТ, ГГТ, ЛФ), а також індексу стеатозу (зменшується в середньому на 75 %). УДХК демонструє позитивні ефекти щодо ліпідного спектра, гіперглікемії та інсулінорезистентності. Тобто УДХК ефективна при стеатозі печінки та метаболічно асоційованому стеатогепатиті.
Таким чином, на підставі всього наведеного вище можна дійти таких висновків:
— МАСХП є значно поширеною патологією, з різним рівнем прогресування у МАСГ та розвинений фіб–роз печінки.
— МАСХП/МАСГ зустрічаються не тільки в осіб з підвищеним ІМТ, але й у худорлявих пацієнтів.
— У таких пацієнтів як незалежні фактори ризику слід розглядати ЗЗК та порушення кишкового мікро–біому, що сприяють хронічному запаленню.
— У пацієнтів з підвищеним ІМТ модифікація способу життя та втрата маси тіла залишаються основою лікування, а нові препарати (GPP1-RAs, тирзепатид, ресмітиром) демонструють високу ефективність в лікуванні МАСГ з фіброзом, включно з його регресуванням.
— У пацієнтів з МАСГ незалежно від рівня ІМТ основою медикаментозного лікування залишаються гепатотропні препарати, як-от УДХК (Урсокер).