Журнал «Внутренняя медицина» 4(10) 2008

Інфекція, викликана вірусом гепатиту В (ВГВ) або С (ВГС), в осіб, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), вийшла на перший план серед причин захворюваності і смертності. Близько 400 тис. людей у США мають коінфекцію ВІЛ і гепатиту С. Із 4 млн інфікованих ВГС у США 2,7 млн мають хронічний ВГС (ХВГС). Щорічно з’являється 36 тис. нових хворих, у 85 % із них захворювання надалі стає хронічним. Більшість складають дорослі інфіковані віком 30–50 років.

Інфікування ВІЛ порівняно з моноінфекцією, викликаною ВГС, призводить до зміни клінічних проявів, патогенезу, епідеміології та вірусології. У пацієнтів із коінфекцією ВІЛ і ВГС захворюваність на хронічний гепатит і гепатит С, що передається вертикальним шляхом, зростає, швидкість прогресування фіброзу печінки збільшується, концентрація РНК вірусу гепатиту С у периферичній крові і в печінці також збільшуються, кінцева стадія ураження печінки (КСУП) і цироз настають швидше. КСУП є основною причиною смерті серед людей із ВІЛ більше ніж у 50 % випадків (The silent Killer).

Оскільки віруси ВГС і ВІЛ діють синергічно, прискорюючи прогресування захворювання печінки, дана коінфекція є важливою проблемою охорони здоров’я.

Гепатит В коінфекція

Хронічний ВГВ (ХВГВ) знаходиться на 10-му місці серед причин смерті у всьому світі. Нараховується близько 400 млн людей у світі, хронічно інфікованих вірусом гепатиту В, близько 1,25 млн людей у США і 4 млн — у Західній Європі. Щорічно у США помирає 4–5,5 тис. хворих. У 30 % хворих на хронічний ВГВ у поєднанні з хронічною інфекцією розвивається цироз або гепатоклітинна карцинома (ГКК).

Поширеність ХВГВ у всьому світі

Майже 45 % населення Землі проживає у високоендемічних за ХВГВ регіонах, де поверхневий антиген ВГВ (HBsAg) визначається у > 8 % населення, 43 % — у помірно ендемічних (HBsAg визначається у 2–7 % населення), 12 % — у низькоендемічних регіонах (HBsAg визначається у 0,6–2 %). До регіонів із низькою поширеністю належать Західна і Північна Європа, Австралія, із помірною — Східна та Південна Європа, Російська Федерація, із високою — Африка і південь Азії.

У 90–95 % дорослих може сформуватися імунна відповідь на широкий спектр антигенів у результаті гострого ВГВ, що сприяє елімінації вірусу. Менше ніж у 1 % дорослих розвивається блискавичний гепатит, у 5–10 % — хронічна ВГВ-інфекція, що в середньому через 30 років у 30 % пацієнтів спричиняє цироз. Майже в кожного четвертого пацієнта з цирозом печінки, обумовленим ВГВ, розвивається печінкова недостатність протягом 5 років, а у 5–10 % — гепатоклітинна карцинома. Близько 15 % хворих на цироз за відсутності лікування помирають протягом 5 років.

Ризик виникнення ГКК підвищений у дорослих чоловіків із цирозом печінки, у яких інфікування вірусом гепатиту В відбулося в ранньому дитинстві. Середня тривалість життя пацієнтів із ГКК без лікування складає менше 3 місяців.

У розвитку ХВГВ виділяють кілька фаз:

— фаза імунологічної толерантності. Спостерігається в молодих осіб, у яких визначається HBeAg і висока концентрація ДНК вірусу (2 х 10⁴–2 х 10⁸ МО/мл), а активність АЛТ постійно в нормі;

— фаза імунологічної активності. HbeAg може визначатися, а може і не визначатися, концентрація ДНК вірусу помірна (2 х 10³–2 х 10⁷ МО/мл) при постійно підвищених показниках АЛТ;

— нереплікативна фаза відповідає неактивному носійству HbsAg, виникає після зникнення HBeAg і появи антитіл до нього (сероконверсія за HBeAg). Концентрація ДНК вірусу зазвичай < 2 х 10³ МО/мл, активність АЛТ у нормі або незначно підвищена.

ВГВ і ВІЛ мають спільні шляхи передачі і схожі ендемічні регіони, однак контагіозність ВГВ приблизно в 100 раз вища. Тому більше ніж у 70 % ВІЛ-інфікованих виявляють серологічні маркери ВГВ — активного або перенесеного в минулому. У гомосексуалістів частота коінфекції ВГВ/ВІЛ вища, ніж у споживачів ін’єкційних наркотиків (СІН) або гетеросексуалів. Ризик ХВГB вищий у хворих на ВІЛ при уродженому і набутому імунодефіциті. Захворювання печінки, пов’язані з ВГВ, у ВІЛ-інфікованих пацієнтів перебігають тяжче.

Маркери ВГВ:

— HBsAg — поверхневий антиген вірусу гепатиту В;

— HBeAg — антиген оболонки вірусу гепатиту В;

— Anti-HBs — антитіла до поверхневого антигену вірусу гепатиту В;

— Anti-HBe — антитіла до антигену вірусу гепатиту В.

Визначення/діагностичне використання:

— загальний маркер інфекції;

— перший серологічний маркер;

— персистенція > 6 місяців = хронічна інфекція;

— показує активну реплікацію вірусу;

— доводить видужання і/або імунітет до ВГВ;

— виявляється при імунізації вакциною від гепатиту В;

— показує відсутність реплікації вірусу;

— пацієнт може залишатися HbsAg-позитивним.

Діагностичні критерії при ВГВ:

1. ХВГВ:

— HbsAg(+) > 6 місяців;

— сироваткова ДНК ВГВ > 10⁵ копій/мл;

— персистуюче або періодичне підвищення АЛТ/АСТ;

— біопсія печінки з ознаками хронічного гепатиту.

2. Неактивний носій HBsAg:

— HbsAg(+) > 6 місяців;

— HbeAg(–) і anti-Hbe(–);

— сироваткова ДНК ВГВ < 10⁵ копій/мл;

— постійно нормальні АЛТ/АСТ;

— біопсія печінки без значних ознак гепатиту.

У пацієнтів із вірусним навантаженням (ВН) < 1 000 000 копій/мл вірусу гепатиту В не розвивається активне захворювання (виключаючи HbeAg(–)).

Хворі на ХВГВ, у яких HBeAg не визначається, відрізняються від неактивних носіїв ВГВ тим, що у них концентрація ДНК вірусу > 10⁴ копій/мл (> 2000 МО/мл), підвищена активність АЛТ і є некрозапальні зміни в печінці. Такі випадки небезпечні вираженим прогресуванням фіброзу печінки.

Залежно від того, яке лікування потрібне, усіх пацієнтів поділяють на три групи:

— лікування ВГВ або ВІЛ не потрібне;

— потрібне лікування ВГВ;

— необхідне лікування ВІЛ чи обох захворювань.

Для прийняття рішення про початок лікування необхідно врахувати такі параметри:

— концентрацію ДНК вірусу;

— тяжкість ураження печінки;

— кількість лімфоцитів CD₄ і показання до антиретровірусної терапії (АРТ);

— протипоказання.

Носії HBsAg (HBeAg-негативні з ДНК вірусу < 10⁵ копій/мл і нормальним рівнем АЛТ) лікування не потребують. Таким пацієнтам необхідно проводити моніторинг показників АЛТ, титру ДНК вірусу кожні 4–6 місяців та УЗД печінки. Пункційну біопсію печінки проводять при постійній гіперферментемії.

Противірусна терапія показана пацієнтам із HBeAg-позитивним ХВГВ за наявності ураження печінки (за даними клініко-біохімічного і/або морфологічного дослідження) і пацієнтам із HBeAg-негативним ХВГВ із рівнем ДНК вірусу > 10⁵ копій/мл.

За оцінками, лікування ХВГВ реально потребує близько 20 % пацієнтів із моноінфекцією ВГВ і набагато менше з коінфекцією ВГВ і ВІЛ.

Метою лікування ВГВ є:

1. Супресія реплікації ВГВ:

— ДНК ВГВ не виявляється в сироватці;

— HBeAg в anti-HBe сероконверсія;

— HBsAg в anti-HBs сероконверсія.

2. Ремісія з боку печінки:

— нормалізація рівня АЛТ;

— зниження запалення в печінці.

3. Покращення клінічної картини:

— зниження ризику розвитку цирозу, печінкової недостатності або ГКК;

— підвищення виживаності пацієнтів.

Мета лікування ХВГВ:

— попередити цироз і його наслідки;

— нормалізувати АЛТ;

— знизити гістологічну запальну активність;

— підтримувати зниження ДНК вірусу гепатиту В і HbeAg;

— досягти вироблення антитіл до HBeAg (anti-HBe);

— попередити трансмісію на сім’ю та інших.

Основною метою лікування хронічного ВГВ є пригнічення реплікації ВГВ та індукція ремісії до розвитку цирозу або ГКК.

Conjeevaram and Lok // J. Hepatology. — 2003.

Зрозуміло, що ключем до успішної терапії хронічних гепатитів є стійка супресія реплікації вірусу.

Mailliard and Golan // NEJM. — 2003.

До препаратів вибору при ВГВ належать:

— α-інтерферон;

— ламівудин;

— адефовір;

— емтрива;

— тенофовір.

Слід зауважити, що широкомасштабних рандомізованих контрольованих досліджень ефективності лікування гепатиту B у пацієнтів із коінфекцією ВГВ/ВІЛ не проводилося. Рекомендації щодо лікування і спостереження за такими хворими повинні базуватися на існуючих даних лікування моноінфекції ВГВ.

Переваги застосування інтерферону при ВГВ:

1. Короткий курс лікування (4–6 місяців):

— 40% зниження HBeAg (ДНК ВГВ) — відносна ефективність у 2 рази вища, ніж у контрольній групі.

2. 33 % пацієнтів, які відповіли на терапію, втрачають HbsAg.

3. Прогноз кращий при AЛT > 150 Од/л, ДНК ВГВ < 200 пг/мл; коротка тривалість інфекції.

4. Змінює наслідки хронічних захворювань печінки.

Недоліки застосування інтерферону при ВГВ:

1. Мало випадків оптимального завершення лікування:

— більшість — неонатально заражені, низький рівень АЛТ;

— мінімально ефективний у HBeAg-негативних осіб.

2. Погано переноситься:

— часті неприємні побічні ефекти;

— іноді небезпечні побічні ефекти;

— ризик розвитку цирозу, декомпенсації ВГВ.

3. Малоприйнятний:

— необхідність ін’єкцій, пацієнти чинять опір;

— високовартісний.

Ламівудин

Переваги:

— добре переноситься, оральні форми приймання, немає значних побічних ефектів, безпечний при тривалому застосуванні (існує багато даних);

— зворотний розвиток фіброзу і навіть цирозу при успішній терапії.

Недоліки: розвиток резистентних штамів.

Після 2 і 4 років лікування резистентність до ламівудину спостерігається у 50 і 90 % хворих відповідно, незважаючи на призначення високих доз препарату (300 мг/добу). Про стійкість свідчить підвищення концентрації ДНК вірусу більше ніж у 10 разів при дотриманні режиму лікування. При виявленні резистентності ламівудин заміняють на тенофовір.

Гепатит С коінфекція

Поширеність ВГС

Відомо, що ~ 30% ВІЛ-інфікованих мають коінфекцію ВГС, від 60 до 90 % ВІЛ-позитивних ін’єкційних наркоманів коінфіковані ВГС, але діагностується, за попередніми оцінками, менше 30 % усіх ВГС.

За даними різних авторів, поширеність ВГС серед ВІЛ-інфікованих пацієнтів коливається в межах від 33 до 59 %, а серед СІН може перевищувати 80 %.

Ризик зараження ВГС пов’язаний:

1. З ін’єкційним вживанням наркотиків.

2. Переливанням крові, трансплантацією від інфікованого донора:

— випадковий контакт з кров’ю (переважно через укол голкою).

3. Ятрогеніями (небезпечні ін’єкції, недотримання техніки постановки ін’єкцій).

4. Народженням дитини від ВГС-позитивної матері:

— секс з інфікованим партнером, секс із кількома партнерами.

Розрізняють кілька варіантів клінічного перебігу ВГС: гострий ВГС. У більшості випадків гостра ВГС-інфекція перебігає безсимптомно, і такі пацієнти не підозрюють, що вони інфіковані. У гострій фазі симптоми можуть проявлятися незначною втомою, поганим самопочуттям, болем у животі й жовтяницею. Ці симптоми виникають через 6–7 тижнів після зараження. У 15 % хворих може настати видужання, але у решти розвивається ХВГС. Вживання алкоголю є важливим кофактором захворюваності, що призводить до більш швидкого прогресування цирозу, який розвивається у кожного п’ятого хворого на ХВГС. Іншими факторами, що спричинюють прогресування цирозу при моноінфекції ВГС, є вік понад 40 років у момент інфікування, чоловіча стать і ВІЛ. У пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту С і у яких розвинувся цироз печінки, рівень щорічного ризику виникнення ГКК протягом наступних п’яти років досягає 4 %. До факторів ризику розвитку ГКК у ВГС-інфікованих належить коінфекція вірусом гепатиту В або ВІЛ, цироз печінки, вживання алкоголю більше 50 г на день, чоловіча стать, вік понад 40 років у момент зараження, рівень ВН > 1,0 мЭкв/мл, підвищення ІМТ і цукровий діабет.

ХВГС

Основний шлях передачі обох вірусів в осіб із коінфекцією ВГС і ВІЛ — це парентеральный контакт із продуктами крові, особливо серед СІН. Інфікування ВГС обумовлене контамінацією наркотичної субстанції, не лише голок і шприців, після початку ін’єкцій вірус швидко поширюється: 30% — поширеність при стажі 3 роки і більше ніж 50 % — після 5 років. Слід відзначити, що ВГС у таких пацієнтів виникає у 4 рази частіше, ніж ВІЛ.

Професійний шлях зараження ВГС обумовлений у першу чергу відсутністю вмінь проведення маніпуляцій, а також пов’язаний із використанням порожнинних голок. Середня частота інфікування ВГС після уколу голкою становить 1,8 %. Є свідчення про передачу вірусу гепатиту С через бризки крові, що потрапили на слизову ока, відомий один випадок зараження при контакті через цілісний шкірний покрив. Поширеність ВГС серед медичних працівників нижча на 1–2 %, ніж серед дорослої популяції, і в 10 разів нижча, ніж ВГВ.

Медичні працівники у поширенні ВГС серед пацієнтів відіграють незначну роль. У США поширеність ВГС не пов’язана з проведенням інвазивних процедур, а частіше була спричинена наркоманією серед медичних працівників — повторне використання голок або спільне вживання наркотиків. Складність ситуації також обумовлена відсутністю правил (обмежень) поведінки ВГС-інфікованих медичних працівників.

Вертикальна передача ВГС. Вірус гепатиту С передається лише від ВГС РНК-позитивних жінок у момент пологів, інфікування не пов’язане зі способом розродження і грудним вигодовуванням. Заражені діти розвиваються добре, без значних відхилень, тяжкі гепатити зустрічаються рідко:

— середня частота інфікування 6 %;

— частота інфікування вища (17 %) при коінфекції ВІЛ;

— роль титру вірусу не з’ясована.

Статевий шлях передачі ВГС має місце, але зустрічається порівняно рідко, особливо серед постійних партнерів (1,5 %). Фактори, що підвищують передачу між партнерами, невідомі (можливо, титр вірусу).

Контрольовані перехресні дослідження свідчать, що причинами інфікування є інфікований партнер, багато партнерів, ранній початок статевого життя, невикористання презервативів, інші захворювання, що передаються статевим шляхом, травматичний секс; гомосексуальні контакти (як серед жінок, так і серед чоловіків) не менш ризиковані, ніж гетеросексуальні; вірус гепатиту С частіше передається від чоловіків до жінок.

Головний фактор, що визначає вибір тактики терапії ХВГС, — це генотип ВГС. Генетичний аналіз штамів ВГС дає інформацію про існування кількох підтипів, що називаються генотипами. Вони відрізняються за генетичними композиціями на 35 %. Виявлено 6 переважних генотипів. Генотипи 1a і 1b найбільш часто зустрічаються в Росії, обумовлюючи більше 75 % всіх інфекцій. Генотип вірусу гепатиту С, очевидно, не впливає на ступінь прогресування захворювання, а передбачає сприйнятливість до терапії за рахунок менш вираженого блокування продукції вірусу, очищення від віріонів. Пацієнти з генотипами 2 або 3 більшою мірою піддаються лікуванню, при генотипах 1 і 4 хворі гірше відповідають на терапію.

Лікування ВГС

Тактика призначення етіотропних препаратів для лікування ХВГС у ВІЛ-інфікованих пацієнтів залежить від того, чи проводилась АРТ, від рівня компенсації ВІЛ. У пацієнтів із компенсованою ВІЛ-інфекцією (низький рівень РНК ВІЛ, стабільна кількість CD₄-клітин) і яким раніше не проводилась АРТ, терапію ХВГС рекомендують провести як омога раніше, до моменту призначення АРТ.

На сьогодні оптимальним лікуванням гепатиту С є комбінована терапія. Найвищий рівень чутливості виявлений при використанні пегільованого інтерферону альфа-2b у комбінації з рибавірином. Найкращим індикатором ефективності терапії є довгострокова вірусна відповідь (ДВВ), що визначається як відсутність РНК вірусу гепатиту С при ПЛР (якісній реакції) через 24 тижня лікування.

Комбінація інтерферону й рибавірину сприяє підвищенню ефективності терапії. Дані двох великих рандомізованих контрольованих досліджень показали, що 48-тижневе лікування комбінацією «інтерферон + рибавірин» у цілому дає ДВВ 40 %, варіюючи залежно від генотипу вірусу.

Вплив терапії ВГС на ВІЛ:

— моніторування ВН ВІЛ у пацієнтів, які отримують + ZDV;

— інтерферон може призвести до лейкопенії;

— рибавірин підвищує рівень ddI (Videx) і може збільшити його токсичність (панкреатити, лактат-ацидоз).

Вплив терапії ВІЛ на перебіг ВГС:

— гепатотоксичність і гіпербілірубінемія, асоційовані з ВААРТ;

— середній час прояву — через 4 тижні;

— зникає при повному припиненні терапії через 4 тижні;

— АРТ може підвищувати АЛТ;

— імунна реконституція підвищує АЛТ на період 3–4 місяці; повернення до вихідного рівня — протягом 12 місяців.

Отже, вірусні гепатити є важливим супутнім захворюванням ВІЛ-інфікованих пацієнтів, оскільки призводять до більш тяжкого перебігу захворювань печінки. У пацієнтів із коінфекцією визначаються більш високі титри РНК вірусу гепатиту С, спостерігається підвищення частоти цирозу, сповільнення відповіді на лікування та більш швидке настання декомпенсації печінки. Коінфекцію ВІЛ і вірусних гепатитів слід розглядати як захворювання, що відрізняється від моноінфекції, і застосовувати інші підходи до скринінгу, діагностики і тактики ведення.

Підготувала І.С. Криворучко,
магістр кафедри пропедевтики внутрішньої
медицини № 1 Національного медичного
університету імені О.О. Богомольця