Журнал «Внутренняя медицина» 4(10) 2008

Загальне поняття резистентності до лікарського засобу

Останнім часом широко висвітлюється питання резистентності до лікарських засобів. Загалом це збірне поняття, що пов’язане з механізмом дії препарату.

Поняття резистентності насамперед застосовувалося при оцінці ефективності протимікробних засобів. Відома резистентність мікроорганізмів виникає в результаті мутацій або дії механізмів, що призводять до руйнування лікарського засобу в клітині-мішені. У зв’язку зі здатністю мікроорганізмів швидко змінюватися постало питання набутої резистентності, а про природну резистентність деяких класів мікроорганізмів до визначених протимікробних засобів відомо здавна.

Широко висвітлюється сьогодні й питання інсулінорезистентності. Її прийнято поділяти на первинну та вторинну. Первинна інсулінорезистентність, або резистентність до інших гормонів, пов’язана з генетичними мутаціями, що призводять до змін гормональних рецепторів, транспортних молекул або ферментів, які беруть участь у метаболізмі гормонів. Первинна резистентність до гормонів є спадковою й обумовлює власне наявність відповідних захворювань. Вторинна гормональна резистентність спричинена зовнішніми факторами, зокрема гіперпродукцією контрінсулярних гормонів, аутоантитіл, і зникає при усуненні цих зовнішніх факторів, завдяки чому піддається терапевтичному впливу. Вторинна резистентність у цілому є більш поширеною порівняно з первинною і пов’язана власне з дією самого засобу.

Обговорюється сьогодні питання діуретикорезистентності. Так, зниження ефективності діуретиків при тривалому прийманні пояснюється активацією ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), що є компенсаторною реакцією на гіпонатріємію. Комбіноване призначення діуретиків та інгібіторів РААС, що широко застосовується в клінічній практиці, значно підвищує ефективність антигіпертензивної терапії, оскільки унеможливлює цю компенсаторну реакцію, тобто усуває вторинну резистентність до діуретиків.

Для правильного розуміння поняття резистентності до будь-якого лікарського засобу важливі такі узагальнення:

— Резистентність організму до лікарського засобу — це зниження тією або іншою мірою загальновідомого фармакологічного ефекту цього засобу в конкретного пацієнта, що призводить до зниження ефективності лікування.

— Резистентність буває первинною (як правило, спадковою) — результат генетично обумовлених змін рецепторів, ферментів тощо, що беруть участь у метаболізмі та механізмі дії лікарського засобу, і вторинною, тобто спричиненою зовнішніми факторами.

— У структурі вторинної резистентності до лікарського засобу найбільш поширеним механізмом є компенсаторно-адаптивна реакція організму на цей засіб, через що його фармакологічний ефект знижується.

— Не можна розглядати резистентність як зниження ефективності препарату в результаті взаємодії з іншими лікарськими засобами, у тому числі як наслідок агонізму або антагонізму з системою того або іншого цитохрому. Не є резистентністю клінічні невдачі внаслідок відсутності комплайєнсу. Усе це є результатом неправильно призначеного лікування або невиконання пацієнтом призначеного лікування.

— У цілому термін «резистентність до лікарського засобу» не є клінічним поняттям. У структурі причин клінічних невдач частина з них, можливо, і пов’язана з резистентністю до лікарського засобу, але вони повинні бути підтверджені лабораторними показниками, що не завжди доступно.

Поняття та механізми розвитку АСК- та клопідогрельрезистентності

Ацетилсаліцилова кислота (АСК), що була синтезована в 1897 р., уже понад сто років застосовується як протизапальний, жарознижуючий і знеболюючий засіб, а з 1967 р. — як інгібітор агрегації тромбоцитів [4]. Як свідчать літературні дані, у значної частини пацієнтів (від 5 до 60 %), за різними джерелами, виявляється резистентність тромбоцитарного гемостазу до ацетилсаліцилової кислоти — АСК-резистентність [3]. АСК-резистентність була вперше описана в 1980 р. у пацієнтів з ІХС [7–9], інсультом [10–13] та облітеруючим атеросклерозом [14].

На сьогодні загальноприйнятого визначення поняття «АСК-резистентність» не існує. Це обумовлено дуже широким його трактуванням. АСК-резистентність розглядають як нездатність АСК попередити тромботичні ускладнення («клінічна форма» резистентності), збільшувати час кровотечі та впливати на параметри функції тромбоцитів in vitro («функціональна форма» резистентності), інгібувати синтез тромбоксану А₂ (ТХА₂) («біохімічна форма» резистентності).

На думку деяких авторів, методично неправильно резистентність до лікарського засобу поділяти на клінічну, функціональну та біохімічну, тому що резистентність має бути єдиним поняттям, що базується на точно визначених лабораторних критеріях. Щодо терміна «клінічна резистентність» до лікарського засобу, він взагалі не повинен існувати, окільки є методично й логічно безпідставним.

Тромботичні ускладнення, як і будь-які інші клінічні випадки, багатофакторні, а резистентність до лікарського засобу не є клінічним поняттям. Жоден лікарський засіб не є панацеєю і не має стовідсоткового ефекту. Ніхто не буде називати резистентністю випадки розвитку гіпертонічних кризів на фоні приймання антигіпертензивних препаратів або випадки стенокардії на фоні приймання антиангінальних засобів за умови адекватно підібраної терапії. Тому клінічні випадки не можуть розглядатися як резистентність, якщо немає лабораторного підтвердження.

Широке трактування поняття АСК-резистентності обумовлює й дуже великі розбіжності у статистичних даних. За даними літератури, АСК-резистентність зустрічається у 9,5–43 % пацієнтів з ІХС, з інсультом — у 3–36 % та в 60 % пацієнтів з облітеруючим атеросклерозом. Такі великі розбіжності в даних є наслідком використання різноманітних методів оцінки, що важко порівняти, а також пояснюються застосуванням клінічних методів оцінки резистентності. Очевидно, що сам по собі факт великих розбіжностей у даних є прикладом неправильного визначення і, як наслідок, неправильної оцінки АСК-резистентності.

Робоча група з вивчення резистентності до АСК підкомітету з фізіології тромбоцитів наукового і стандартизаційного комітету Міжнародного товариства з тромбозу та гемостазу у своєму меморандумі наводить класифікацію існуючих поглядів на можливі механізми «резистентності» до АСК [15].

Можливі механізми «резистентності» до АСК:

1. Обумовлені біодоступністю:

1.1. Низька прихильність до лікування.

1.2. Неадекватна доза АСК.

1.3. Низька абсорбція АСК у ШКТ.

1.4. Одночасне застосування НПЗЗ.

2. Обумовлені функціональним станом тромбоцитів:

2.1. Неповне пригнічення синтезу ТХА₂.

2.2. Підсилений кругообіг тромбоцитів.

2.3. Стресіндукована експресія ЦОГ-2 у тромбоцитах.

2.4. Підсилення чутливості тромбоцитів до АДФ і колагену.

3. Генетичний поліморфізм рецепторів, що беруть участь у тромбоцитарному гемостазі.

4. Обумовлений взаємодією тромбоцитів з іншими клітинами, зокрема синтез ТХА₂ ендотеліоцитами або моноцитами, у яких АСК не забезпечує необоротне пригнічення синтезу ТХА₂.

5. Інші фактори: паління, гіперхолестеринемія, фізичне навантаження, стрес тощо.

При аналізі вищезгаданих причин слід звернути увагу на таке:

— Усі причини, «обумовлені біодоступністю», взагалі не можна розглядати як резистентність до дії лікарського засобу, тому що вони обумовлені не стільки його дією, скільки призначеним режимом лікування, дотриманням цього режиму або особливостями конкретного препарату.

— Генетичні причини обумовлюють первинну резистентність до лікарського засобу і, як правило, складають незначну частину всіх причин порівняно зі вторинною резистентністю, спричиненою зовнішніми факторами.

— Синтез ТХА₂ за межами тромбоцитів, неповне пригнічення синтезу ТХА₂ в тромбоцитах, підсилений кругообіг тромбоцитів, стресіндукована експресія ЦОГ-2 у тромбоцитах — усі ці механізмі носять скоріше теоретичний характер і не мають чітких доказів.

— Інші фактори, можливо, мають значення, але, теж недостатньо переконливих доказів.

З усіх вищезгаданих причин підсилення чутливості тромбоцитів до АДФ і колагену, тобто активація інших шляхів агрегації тромбоцитів при блокаді ЦОГ-залежного шляху, є найбільш поширеним і тому клінічно значущим механізмом розвитку вторинної АСК-резистентності. Так, резистентними до АСК in vitro є 45–68 % хворих. В останні роки результати клінічних досліджень із застосування подвійної антитромбоцитарної терапії (ПАТ), тобто комбінації АСК і клопідогрелю, що дозволяє заблокувати як ЦОГ-, так і АДФ-залежну агрегацію тромбоцитів, безумовно, свідчили про більшу ефективність ПАТ щодо ризику розвитку ішемічних судинних подій порівняно із застосуванням монотерапії АСК.

Щодо резистентності до клопідогрелю інформації в літературі є значно менше. Проте механізми клопідогрельрезистентності, що виникає в половини АСК-резистентних хворих, є дуже схожими з механізмами АСК-резистентності. Зокрема, на сьогодні відомі такі причині:

— поліморфізм рецепторів P2Y12;

— поліморфізм у системі цитохрому CYP3A, що бере участь у метаболізмі клопідогрелю;

— активація альтернативних шляхів агрегації тромбоцитів.

Перші дві причині є спадково обумовленими і спричинюють первинну резистентність. Клінічно значущий механізм розвитку вторинної клопідогрельрезистентності полягає в активації альтернативних шляхів агрегації тромбоцитів. Як і при АСК-резистентності, коли під впливом блокади ЦОГ-залежної агрегації тромбоцитів компенсаторно активується АДФ-залежний шлях агрегації, так і у випадку клопідогрельрезистентності під впливом блокади АДФ-залежної агрегації тромбоцитів компенсаторно активується ЦОГ-залежний шлях агрегації. Для ефективної блокади функції тромбоцитів необхідно комбінувати АСК і клопідогрель і в такий спосіб забезпечити пригнічення як ЦОГ-, так і АДФ-залежного шляхів агрегації тромбоцитів.

Лабораторні дослідження АСК-резистентності

Основним критерієм антитромбоцитарної ефективності АСК є її здатність виконувати свою головну функцію — блокувати ЦОГ-1 тромбоцитів і в такий спосіб перешкоджати синтезу ТХА₂. У свою чергу, основним показником, що відображає антитромбоцитарну ефективність АСК, має бути рівень власне ТХА₂ або його метаболітів. ТХА₂ є дуже нестабільною сполукою, тому на практиці визначають його метаболіти, зокрема TXB₂ і 11-дегідроТХВ₂.

Зіставлення показників екскреції 11-дегідроТХВ₂ із сечею та ризику розвитку ішемічних судинних подій проводилось у рамках дослідження НОРЕ (Heart Outcome Prevention Evaluation), у якому було показано значне зростання судинних подій у пацієнтів із підвищеним рівнем 11-дегідроТХВ₂, незважаючи на тривале застосування АСК.

Частіше стан тромбоцитарного гомеостазу визначають на основі функціональних тестів. Зокрема, використовують метод PFA (дослідження функції тромбоцитів у цільній крові), особливо за допомогою колаген/епінефрин-картриджу (CEPI), метод LTA (агрегометрія шляхом пропускання світла у відповідь на введення колагену, АДФ або арахідонової кислоти (АК)), метод RPFA (аналізатор прискореної діагностики агрегації тромбоцитів). Проте функціональні тести виявляють значну варіабельність відповіді на АСК.

АСК-резистентність, визначена на основі функціональних тестів, корелює з більш високим рівнем фактора Віллебранда, більш низькою дозою АСК, жіночою статтю, віком. Проте в клінічних дослідженнях не була виявлена залежність ефективності антитромбоцитарної терапії від статі, віку, високої кількості тромбоцитів та низького гематокриту. Більше того, порівняння результатів тестів CEPI, LTA, RPFA в одних і тих же пацієнтів давало різні результати [16].

Так, у дослідженні Gonzalez-Conejero et al. 33 % здорових добровольців були резистентними до АСК у дозі 100 мг/добу за результатами тесту CEPI і давали повну відповідь на АСК при застосуванні методу LTA. У дослідженні Harrison et al. АСК-резистентність, оцінена АДФ-індукованою LTA, становила 14 %, а оцінена АК-індукованою LTA, — 21 %. При цьому при повторному визначенні показників через деякий час 67 % раніше резистентних пацієнтів відповідали на терапію АСК. Andersen et al. у дослідженні за участю 202 постінфарктних пацієнтів для оцінки АСК-резистентності використовували рівень TXB₂ і CEPI. При цьому 35 % пацієнтів були резистентними до АСК за методом CEPI, незважаючи на виражену інгібіцію функції тромбоцитів згідно з рівнем TXB₂. Fontana et al. показали подібні результаті у 96 здорових пацієнтів, які отримували АСК в дозі 100 мг/добу протягом 1 тижня. 39 % цих хворих були АСК-резистентними за методом PFA, тоді як тільки 1 хворий показав резистентність, оцінену за АК-індукованою LTA, і високий рівень TXB₂.

Отже, варіабельність функціональних тромбоцитарних тестів надто велика й неузгоджена, щоб бути вірогідною й рутинно використовуватися у клінічній практиці. Біохімічні показники значно більш вірогідні, але вони повинні продемонструвати чітку відповідність клінічним даним за результатами декількох великих рандомізованих досліджень.

Робоча група з вивчення резистентності до АСК підкомітету з фізіології тромбоцитів наукового і стандартизаційного комітету Міжнародного товариства з тромбозу та гемостазу у своєму меморандумі дуже чітко визначили сутність поняття «АСК-резистентність».

Зокрема, ідеться про те, що артеріальний тромбоз — явище багатофакторне, і ішемічна судинна подія свідчить про невдачу лікування в цілому, а не про резистентність до ацетилсаліцилової кислоти. Проблемою є можливе недотримання хворими режиму приймання АСК (відсутній комплайєнс) і можливість паралельного приймання інших лікарських засобів, що знижують ефективність АСК. Крім того, існує документально підтверджена суттєва варіабельність при лабораторній оцінці відповіді на АСК як серед хворих, так і здорових добровольців, що не дозволяє чітко визначитися в рівні лабораторних показників, що характеризують резистентність.

У заключній частині меморандуму робоча група вказує, що терапії АСК-резистентності поки що не існує. У жодному з опублікованих досліджень не вивчалась ефективність змін терапії на підставі виявлення АСК-резистентності. Тому на сьогодні поза науковими дослідженнями не слід рутинно застосовувати тести на АСК-резистентність, а також змінювати терапію на підставі цих тестів. Необхідно дати визначення АСК-резистентності, що мало б клінічне значення і було б засноване на зв’язку між результатами клінічних тестів і клінічних наслідків у пацієнтів.

Прогностичне значення резистентності до антитромбоцитарних засобів

Призначаючи антитромбоцитарні засобі, лікар очікує більш низьких порівняно з вихідними показників агрегації тромбоцитів і, як наслідок, зниження ймовірності розвитку ішемічних судинних подій, що є доведеним результатом ряду великих рандомізованих досліджень.

Проте в добре відомому дослідженні HOPE біохімічно верифікована АСК-резистентність призвела до значного збільшення кількості ішемічних судинних подій. У 5529 пацієнтів визначали ступінь «стримування» ацетилсаліциловою кислотою тромбоксанового шляху активації тромбоцитів на основі екскреції метаболіту ТХА₂ — 11-дегідроТХВ₂. Протягом наступних 5 років комбінована кінцева точка, що включала гострий інфаркт міокарда (ГІМ), інсульт і серцево-судинну смерть (ССС), була досягнута у 8,8 % випадків. Серед хворих, у яких, незважаючи на приймання АСК, зберігалася висока екскреція 11-дегідроТХВ₂, частота серцево-судинної смертності була в 3,4 раза вищою, а нефатального інфаркту міокарда — у 2 рази вищою порівняно з хворими, у яких цей показник був низьким.

Недоліком цього дослідження, як і переважної більшості інших досліджень, є відсутність контролю медперсоналу за прийманням лікарських засобів протягом тривалого періоду лікування. Існує ймовірність низького комплайєнсу або приймання інших лікарських засобів, що знижують ефективність АСК, наприклад НПЗЗ. Це аж ніяк не можна вважати АСК-резистентністю. Однак дослідження HOPE чітко показало виражену залежність імовірності ішемічних судинних подій від біохімічного показника тромбоксанового шляху активації тромбоцитів.

У ряді інших досліджень вивчалося значення для прогнозу ішемічних судинних подій попереднього приймання АСК. Так, у дослідженні PRISM PLUS частота комбінованої кінцевої точки (ССС, ГІМ та рефрактерна стенокардія) у пацієнтів із ГКС без підйому сегмента ST до 7-го дня спостереження становила 12,1 % серед хворих, які не приймали АСК до виникнення ГКС, і 23,5 % (р < 0,001) — серед хворих, які приймали АСК до госпіталізації. Цей факт отримав назву «аспіриновий парадокс».

Приймання АСК у деяких хворих спричинює компенсаторну активацію інших механізмів і шляхів активації тромбоцитів. Активація позатромбоцитарного синтезу ТХА₂ може бути одним із механізмів розвитку АСК-резистентності і спричиняти високий рівень екскреції 11-дегідроТХВ2, незважаючи на тривале приймання АСК, що й було показано в дослідженні HOPE. Інший механізм — це активація АДФ-залежного шляху активації, що й пояснює існування «аспіринового парадокса». Цей механізм розвитку АСК-резистентності є значно більш імовірним, ніж недостатня ефективність АСК щодо пригнічення тромбоксанового шляху активації тромбоцитів.

Подвійна антитромбоцитарна терапія

На думку багатьох спеціалістів, подвійна антитромбоцитарна терапія АСК і клопідогрелем є практичним вирішенням проблеми резистентності до антитромбоцитарних засобів, принаймні при ГКС. Ефективність такої терапії була доведена в ряді багатоцентрових рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень: CURE, CLARITY-TIMI-28, COMMIT/CCS-2, CHARISMA.

CURE було першим великим дослідженням, у якому оцінювалась ефективність подвійної антитромбоцитарної терапії порівняно з АСК при ГКС. Первинна комбінована кінцева точка (ПККТ) ефективності включала випадки ССС, ГІМ або інсульту. Частота виникнення ПККТ склала 11,4 % у групі АСК і 9,3 % — у групі ПАТ (зниження відносного ризику — RRR 20 %, p < 0,001). Отже, CURE показало суттєву перевагу ПАТ над АСК у хворих із ГКС без підйому сегмента ST і без статистично значущого збільшення частоти кровотеч, що загрожують життю.

У дослідженні CLARITY-TIMI-28 була оцінена ефективність ПАТ порівняно з АСК на фоні фібринолітичної терапії у хворих із ГКС і підйомом сегмента ST. ПККТ включала випадки оклюзії інфарктзв’язаної артерії (кровотік за шкалою TIMI 0–1), ССС або повторний ГІМ до виконання коронароангіографії. Частота виникнення ПККТ склала 21,7 % у групі АСК і 15,0 % — у групі ПАТ (RRR 36 %, p < 0,001). Вторинна комбінована кінцева точка (ВККТ) ефективності включала ССС, повторний ГІМ або рецидивуючу ішемію, що вимагала екстренної реваскуляризаціі, протягом 30 днів спостереження після рандомізації. На 30-й день у групі ПАТ частота виникнення ВККТ становила 14,1 % у групі АСК і 11,6 % — у групі ПАТ (RRR 20 %, p = 0,03). CLARITY-TIMI-28 показало суттєву перевагу ПАТ над терапією АСК на фоні фібринолітичної терапії у хворих із ГКС і підйомом сегмента ST без статистично значущого збільшення ризику геморагічних ускладнень.

У дослідженні COMMIT/CCS-2 була також оцінена ефективність ПАТ порівняно з АСК у хворих із ГКС і підйомом сегмента ST протягом 4 тижнів терапії. ПККТ включала ССС, повторний ГІМ або інсульт. Частота виникнення ПККТ склала 10,1 % у групі АСК і 9,2 % — у групі ПАТ (RRR 9 %; p = 0,002). У COMMIT/CCS-2 не застосовувалися навантажувальні дози АСК і клопідогрелю. Цим автори пояснюють більш низькі цифри зменшення ризику ішемічних подій порівняно з дослідженнями CURE і CLARITY-TIMI-28. COMMIT/CCS-2 підтвердило перевагу ПАТ над АСК у хворих без статистично значущого збільшення ризику геморагічних ускладнень і опосередковано показало важливість навантажувальних доз АСК і клопідогрелю при ГКС.

У дослідженні CHARISMA була оцінена ефективність ПАТ порівняно з АСК у хворих із встановленим серцево-судинним захворюванням (симптомна група) або із множинними факторами кардіоваскулярного ризику (безсимптомна група). ПККТ включала ССС, ГІМ або інсульт. Частота виникнення ПККТ склала 7,3 % у групі АСК і 6,8 % — у групі ПАТ (RRR 7,1 %; p = 0,22). Встановлена різниця ефективності між симптомною й безсимптомною підгрупами. У підгрупі хворих, які перенесли ГІМ, інсульт або мали захворювання периферичних артерій, ПККТ зареєстрована у 8,8 % пацієнтів у групі АСК і 7,3 % у групі ПАТ (RRR 17,1 %; р = 0,01). Дослідженням CHARISMA доведено перевагу ПАТ над АСК у хворих із встановленим серцево-судинним захворюванням, особливо в тих, які перенесли ГІМ, інсульт або мали захворювання периферичних артерій, за відсутності статистично значущих відмінностей у частоті тяжких кровотеч.

Керівництва із ГКС Європейського товариства кардіологів та Американської колегії кардіологів/Американської асоціації серця 2007 року рекомендують подвійну антитромбоцитарну терапію, тобто комбінацію клопідогрелю й АСК, при ГКС як із підйомом сегмента ST, так і без нього (клас рекомендацій 1, рівень доказовості А).

З огляду на те, що на сьогодні є безумовні докази більшої клінічної ефективності подвійної антитромбоцитарної терапії комбінацією АСК і клопідогрелю порівняно з монотерапією АСК, цей приріст ефективності можна пояснити усуненням АСК-резистентності в певної групи хворих.

Наприкінці зауважимо, що в Україні з’явився новий комбінований антитромбоцитарний препарат — Аспігрель, що є фіксованою комбінацією АСК 75 мг і клопідогрелю 75 мг. Аспігрель — це потужний антитромбоцитарний засіб із подвійною антитромбоцитарною дією для лікування гострого коронарного синдрому.

У контексті теми, що розглядається в даній статті, можна стверджувати, що Аспігрель, безумовно, зменшить імовірність розвитку резистентності до АСК та клопідогрелю і в такий спосіб знизить ризик розвитку ішемічних подій (серцево-судинну смертність, гострий інфаркт міокарда, інсульт) у пацієнтів із ГКС як із підйомом сегмента ST, так і без нього.