Журнал «Внутренняя медицина» 2(2) 2007

Щороку ми стаємо свідками появи нових антигіпертензивних засобів, кожного разу сподіваючись на можливість вирішення проблеми корекції підвищеного артеріального тиску (АТ). Але доля недобре жартує з нами: чим більше препаратів з'являється для лікування артеріальної гіпертензії (АГ), тим інтенсивніше зростає розповсюдженість цього захворювання. Виникає слушне запитання: хто винен у цьому — пацієнти, які, відтягуючи візит до лікаря, звертаються до нього вже далеко не на початкових стадіях розвитку захворювання, чи самі лікарі, які, розгубившись у великій кількості сучасних терапевтичних засобів, не завжди можуть підібрати адекватне лікування. Як би там не було, але статистику маємо невтішну: за даними МОЗ, у 2005 році в Україні зареєстровано 10 696 231 хворих на АГ, що становить більше 28 % дорослого населення нашої країни. І це лише ті особи, які офіційно звернулися по медичну допомогу. Цікаво, що офіційна статистика за 2004 рік свідчила про наявність в Україні 10 282 816 хворих на АГ; отже, збільшення випадків захворювання всього за 1 рік становить більше 400 тис., і ця тенденція, на жаль, невпинна.

За таких умов особливого значення набувають якісні показники фармацевтичного ринку України щодо антигіпертензивних засобів. Украй важливо, щоб в арсеналі практичного лікаря були високоефективні, безпечні медикаментозні засоби, здатні стабільно знизити АТ хворого, запобігши розвитку ускладнень. Скільки ж потрібно призначити хворому таких засобів для адекватного контролю захворювання — один, два, декілька? Звісно, це має вирішувати лікар у кожному окремому випадку, зважаючи на ступінь підвищення артеріального тиску та супутні захворювання пацієнта. Але нам би хотілося навести кілька фактів та міркувань з даного приводу.

Як відомо, повної нормалізації тиску при АГ вдається досягти відносно рідко. Найкращі показники, що спостерігалися у Франції та США, склали приблизно 33 та 27 % відповідно. У більшості інших регіонів цей показник коливається від 5 до 20 %. Так, в Україні ефективність лікування АГ складає 19 % серед міського населення і тільки 8 % у сільській популяції.

У ряді великих міжнародних досліджень, де взяли участь десятки тисяч хворих на АГ, було показано, що зниження АТ саме по собі призводить до зменшення частоти серцево-судинних ускладнень та смертності. Одним із доленосних у цьому сенсі виявилось дослідження НОТ (1998), у якому був виведений так званий цільовий рівень АТ, тобто такі його цифри, за яких ризик ускладнень (інфарктів, інсультів тощо) зведений до мінімуму. Як відомо, ними виявились: у хворих з АГ та цукровим діабетом — 130/80 мм рт.ст., при захворюваннях нирок та протеїнурії — 125/75 мм рт.ст., у всіх інших випадках — 140/90 мм рт.ст. Саме результати цього дослідження покладені в основу рекомендацій Європейського кардіологічного товариства щодо діагностики та лікування АГ (1999, перегляд 2003).

Сьогодні обговорюється необхідність більш жорсткого контролю АТ та більш суттєвого його зниження у пацієнтів із груп високого ризику. Результати численних метааналізів показали, що починаючи з рівня систолічного АТ 115 мм рт.ст. кожне підвищення на 20 мм рт.ст. супроводжується збільшенням ризику розвитку інсульту та смерті в 2 рази. Ця закономірність для діастолічного АТ починається з показника 75 мм рт.ст. Отже, встановлений раніше цільовий рівень АТ 140/90 мм рт.ст. на сьогодні вважається зависоким для пацієнтів групи високого ризику; до того ж було доведено, що подальше його зниження в цій популяції хворих супроводжується зменшенням кардіоваскулярного ризику майже в 2,5 рази незалежно від віку та наявності ускладнень.

Результати клінічних досліджень показали, що всі класи антигіпертензивних засобів, рекомендовані Європейським кардіологічним товариством та Товариством з АГ (2003), Об'єднаним національним комітетом США (7-й перегляд, 2003) та Українським кардіологічним товариством (2004) як препарати першої лінії в лікуванні АГ, практично однаково мірою знижують артеріальний тиск. Добре відомо, що до таких груп медикаментозних засобів належать:

— діуретики;

— бета-блокатори;

— інгібітори повільних кальцієвих каналів;

— інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту;

— антагоністи ангіотензинових рецепторів І типу.

Проте доведено, що монотерапія антигіпертензивними препаратами ефективна лише у 30–50 % пацієнтів із м'якою АГ. Під час призначення другого препарату адекватний контроль АТ досягається вже у 70 % хворих, а при призначенні третього — у 90 % випадків. У великих клінічних дослідженнях досягти цільового зниження АТ вдавалося лише при застосуванні комбінації з двох та більше препаратів. Кількість таких пацієнтів, наприклад, у дослідженні SHEP, складала 45 %, MAPHY — 48,5 %, ALLHAT — 62 %, STOP-Hypertension — 66 %, а у дослідженнях INVEST та LIFE комбінованої терапії потребувала переважна більшість хворих — 80 та 92 % відповідно. При цьому відсоток хворих, яким необхідно призначати комбіноване лікування, залежить від вихідного рівня АТ. Так, у дослідженні ALLHAT (2002), до якого залучались хворі з 1–2-м ступенем АГ, на монотерапії залишилось 60 %. При цьому у вищезгаданому дослідженні НОТ (1998), були обстежені пацієнти з 2–3-м ступенем АГ, 25–50 % з них залишились на монотерапії. У дослідженнях хворих із супутнім цукровим діабетом переважна більшість пацієнтів отримувала як мінімум 2 препарати, а при діабетичній нефропатії для досягнення цільового рівня АТ знадобилось у середньому вже 3,2 антигіпертензивних засоба.

Виходячи з цього, Європейське кардіологічне товариство та Товариство з АГ (2003) рекомендують розпочинати лікування відповідно до вихідного рівня АТ та наявності ускладнень або з низької дози одного антигіпертензивного препарату (монотерапія буде ефективнішою у хворих із АГ 1-го ступеня), або низькодозової комбінації. Якщо монотерапія у низькій дозі недостатньо ефективна, наступним кроком може бути:

— збільшення дози препарату (виправдане тільки при доведеному зростанні антигіпертензивного ефекту без суттєвого підвищення частоти побічних ефектів);

— заміна препарату на інший клас (у разі відсутності антигіпертензивного ефекту або розвитку непереносимості);

— проте найбільш прийнятним є приєднання іншого препарату, тобто комбінована терапія.

Слід зазначити, що початковий вибір тактики лікування є украй важливим для подальшої долі хворого. Вдале призначення препаратів обумовлює високий ступінь прихильності пацієнта до лікування, невдале означає відсутність контролю АТ та подальше прогресування хвороби. Раніше тривалу монотерапію рекомендували для хворих із м'якою гіпертензією. Але беручи до уваги сучасне клінічне трактування АГ з позицій рівня ризику, така рекомендація може поширюватись лише на невелику групу пацієнтів з низьким серцево-судинним ризиком. При високому та дуже високому ризику слід одразу розпочинати комбіноване лікування.

Комбінована схема застосування антигіпертензивних засобів як інструмент нормалізації АТ присутня в лікувальному арсеналі АГ протягом досить тривалого часу, проте ставлення до неї неодноразово переглядалось. В історії комбінованої терапії АГ можна виділити кілька етапів: І — застосування комбінацій на основі раувольфії, що містили компоненти у високих дозах; ІІ — застосування комбінацій діуретиків у високих або середніх дозах з бета-адреноблокаторами та інгібіторами АПФ; ІІІ — фіксовані комбінації без діуретиків або з діуретиками у низьких дозах (гідрохлортіазид не більше 6,25–12,5 мг, індапамід 0,625 мг).

Раціональна комбінована терапія повинна відповідати низці обов'язкових умов, що дозволяють підвищити ефективність лікування, зокрема:

— безпека та ефективність окремих її компонентів;

— внесок кожного з них в очікуваний результат;

— збалансованість компонентів за біодоступністю та тривалістю дії;

— більш висока ефективність порівняно з монотерапією окремими компонентами;

— посилення органопротекторних властивостей;

— вплив на різні механізми підвищення АТ;

— покращення переносимості та зменшення кількості побічних ефектів.

Призначення комбінації двох препаратів може призвести до різних ефектів з погляду кількісних параметрів їх взаємодії: 1) сенситизації (0 + 1 = 1,5); 2) адитивної дії (1 + 1 = 1,75); 3) сумарного ефекту (1 + 1 = 2); 4) потенціювання ефекту (1 + 1 = 3). У зв'язку з цим досить умовно можна виділити раціональні та нераціональні комбінації антигіпертензивних препаратів (табл. 1).

Останнім часом усе більше уваги приділяється безпеці гіпотензивної терапії, оскільки це основна причина недостатньої прихильності або відмови пацієнта від лікування. Саме тому зараз не рекомендується використання максимальних доз антигіпертензивних засобів: усі побічні ефекти мають дозозалежний характер — чим вище доза, тим більше ризик їх розвитку, тому навіть у хворих з АГ 3-го ступеня комбіноване лікування слід розпочинати з малих та середніх доз препаратів.

Тривалий час найбільш оптимальною вважалась комбінація діуретик + інгібітор АПФ, оскільки, окрім посилення гіпотензивного ефекту за рахунок підсумовування дії, вона дозволяла зменшити побічні ефекти препаратів та блокувати так звані контррегуляторні механізми (наприклад, активацію ренін-ангіотензинової системи під впливом діуретику). Приєднанням іншого коригуючого або метаболічно нейтрального препарату намагались зменшити негативні метаболічні впливи бета-блокаторів, що в 90-х роках минулого сторіччя знайшли активне місце у фіксованих комбінаціях антигіпертензивних засобів. Проте у дослідженнях LIFE, INVEST, ASCOT у групі хворих, які лікувались за допомогою бета-адреноблокаторів, спостерігалося підвищення частоти нових випадків цукрового діабету на 20–30 %. У дослідженнях CAPPP, INSIGHT та ALLHAT було встановлено значне зростання нових випадків цукрового діабету при тривалому застосуванні тіазидних діуретиків. Проведений Lindholm у 2005 році у Великобританії метааналіз 13 досліджень (до яких було залучено більше 105 тис. пацієнтів) виявив, що застосування бета-блокатору атенололу призводило до збільшення ризику інсультів на 16 % (р = 0,009). І хоча для інших представників цього класу препаратів даний ефект встановлений не був, Британським товариством з гіпертензії (2006) група бета-адреноблокаторів була вилучена з переліку перших трьох препаратів для лікування АГ.

Отже, хоча у світових і вітчизняних рекомендаціях з діагностики та лікування АГ наголошується, що практично всі групи препаратів першого ряду можна комбінувати між собою, природно, що останнім часом домінує тенденція поєднувати більш успішні і з метаболічної точки зору засоби, які мають виражені органопротекторні властивості. Отже, напрямок «комбінація заради нівелювання негативних наслідків» переростає в «комбінацію заради посилення позитивних ефектів».

У зв'язку з цим досить перспективною видається комбінація двох препаратів, ефективність кожного з яких при окремому застосуванні була неодноразово підтверджена у великих клінічних дослідженнях, — дигідропіридинового антагоністу кальцію амлодипіну та інгібітору АПФ лізиноприлу. І той, й інший засіб є певною мірою унікальним представником свого класу.

Поступовість початку дії, її тривалість із незначними перепадами концентрацій у плазмі протягом доби вигідно вирізняють амлодипін з-поміж інших дигідропіридинів. Встановлено, що він, як іонізована сполука, повільно проходить крізь гідрофобні ділянки ліпідних шарів мембрани, отже, поступове надходження до клітини дозволяє запобігти внутрішньоклітинному накопиченню препарату та функціональному пошкодженню органел, характерному для препаратів цього класу І та ІІ генерації. Окрім того, з'ясовано, що на відміну від інших антагоністів кальцію амлодипін має здатність взаємодіяти з недигідропіридиновими рецепторами кальцієвих каналів L-типу, забезпечуючи додаткову унікальність дії. Уповільнений зв'язок амлодипіну з рецепторами обумовлює відсутність або значне зменшення рефлекторної активації симпатичної нервової системи та пов'язаних з цим побічних ефектів, притаманних дигідропіридинам.

Особливою властивістю лізиноприлу є його гідрофільність. Це один із небагатьох, а на вітчизняному фармацевтичному ринку єдиний представник ІІІ класу інгібіторів АПФ (ані лібензаприл, ані церонаприл в Україні не представлені). Гідрофільність забезпечує лізиноприлу ряд переваг над іншими інгібіторами АПФ тривалої дії: по-перше, вона запобігає «виходу» препарату в жирову тканину, що дозволяє ефективно використовувати його в пацієнтів з ожирінням; по-друге, відсутність метаболізму в печінці робить лізиноприл препаратом вибору при її захворюваннях, що часто визначаються у пацієнтів похилого віку.

Отже, маючи цілу низку потенційно привабливих властивостей, комбінація амлодипіну з лізиноприлом обіцяє стати однією з найоптимальніших у лікуванні різних категорій хворих на АГ. Як відомо, обидва препарати мають потужну вазодилатуючу дію, проте механізми, завдяки яким вона реалізується, кардинально різняться. Цим обумовлюються потенціювання гіпотензивного впливу та висока ефективність у широкого кола пацієнтів як з високореніновою, так і з низькореніновою формами АГ. Поєднане застосування дигідропіридину та інгібітору АПФ дозволяє врівноважити окремі контррегуляторні механізми, зокрема негативний баланс натрію, що викликається амлодипіном, посилює гіпотензивний ефект лізиноприлу. Останній, у свою чергу, пригнічує симпатоадреналову систему, яка хоч і незначною мірою, але все ж зазнає активації при застосуванні амлодипіну.

Слід зазначити, що інгібітори АПФ та антагоністи кальцію належать до метаболічно нейтральних антигіпертензивних засобів, що робить їх комбінацію цінною для хворих з порушенням ліпідного, вуглеводного та пуринового обміну. Більше того, у хворих на АГ та цукровий діабет лізиноприл продемонстрував додатковий позитивний вплив на обмін вуглеводів — зниження рівня глікозильованого гемоглобіну та підвищення чутливості тканин до інсуліну. Цікаво, що амлодипін, не впливаючи на чутливість до інсуліну в осіб з надмірною вагою без АГ, покращував толерантність до глюкози та чутливість до інсуліну за наявності АГ.

Відомі органопротекторні (кардіо-, рено-, судинопротекторні) ефекти інгібіторів АПФ та дигідропіридинів ІІІ генерації при їх поєднаному призначенні взаємно посилюються. Зокрема, вплив на нирки, який з боку перших обумовлюється дією на еферентні артеріоли клубочків, а з боку других — на аферентні судини, як підсумок — зменшення внутрішньоклубочкового тиску та екскреції альбуміну, вкрай необхідні для пацієнтів з діабетичною нефропатією.

Не можна не наголосити на впливі комбінації лізиноприлу та амлодипіну на ендотелій. Дійсно, такий великий ендокринний орган, як ендотелій (який до речі,має вагу близько 1800 г та площу, що дорівнює футбольному полю), не можна залишати поза увагою при призначенні будь-яких гіпотензивних засобів. Що ж стосується дигідропіридинових антагоністів кальцію, зокрема амлодипіну, то отримані експериментальні та клінічні дані щодо покращення ендотелійзалежної вазодилатації за рахунок збільшення рівня NO. Вважається, що основним механізмом зростання вмісту NO на фоні застосування амлодипіну є попередження його руйнування. У поєднанні з пригніченням лізиноприлом тканинної ланки ренін-ангіотензинової системи в ендотелії маємо досить потужний механізм регулювання його функції. Доведено, що комбінація малих доз амлодипіну та лізиноприлу за впливом на ендотеліальну функцію еквівалентна монотерапії великими дозами цих препаратів.

Можемо навести протилежний приклад, коли наявність у двох засобів подібного ефекту не призводить до взаємопосилення. Відомо, що однією з досить неприємних побічних дій дигідропіридинів є набряки гомілок та стоп, що в певних випадках зменшує прихильність хворих до лікування. Властивість викликати набряклість мають й інгібітори АПФ. Здавалося б, у такій ситуації комбіноване призначення препаратів може призвести до посилення негативного впливу. Проте приєднання до амлодипіну інгібітору АПФ дозволяло значно зменшити ймовірність набряків. Це пов'язане з різним локусом їх дії на систему мікроциркуляції. Набряки під дією дигідропіридинів обумовлені дилатацією прекапілярних артеріол, що підвищує гідростатичний тиск у капілярах. Інгібітори АПФ, навпаки, розширюють посткапілярні венули, зменшуючи тим самим внутрішньокапілярний тиск та запобігаючи розвиткові набряку тканини.

Отже, комбінація амлодипіну з лізиноприлом виявилася доволі вдалою. Перші дослідження, що пройшли в різних країнах (M.U. Naidu, 2000; HAMLET, 2004; A. Arslanagic et al., 2005; И.М. Давидович и соавт., 2006), підтвердили високу ефективність зниження систолічного та діастолічного тиску, також відзначена добра переносимість лікування хворими. Поєднане призначення низьких доз препаратів мало позитивний вплив на індекс Е/А, показники ендотелійзалежної вазодилатації та кровообіг у середній мозковій артерії. При цьому автори підкреслюють, що для досягнення ефектів знадобились вдвічі менші дози препаратів, ніж у групах монотерапії. При оцінці показника витрати / ефективність найменші витрати на лікування при найбільшій ефективності були у групі хворих, які отримували саме комбіновану антигіпертензивну терапію амлодипіном та лізиноприлом.

Особливо слід відзначити багатоцентрове дослідження HAMLET, що проводилось в Угорщині як рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване, тобто відповідало всім вимогам GCP. До дослідження залучались пацієнти з нелікованою або погано контрольованою артеріальною гіпертензією (всього 195 хворих віком від 18 до 65 років). Було відзначено, що як монотерапія амлодипіном (нормодипін, 5 мг) та лізиноприлом (диротон, 10 мг), так і їх поєднане застосування ефективно знижували АТ, що дозволило досягти у більшості хворих його нормалізації. Однак комбінація виявилася більш дієвою щодо систолічного АТ (рис. 1). При цьому ефективність комбінованої терапії під час очікуваного максимального ефекту (через 6–8 годин після прийому препарату) перевищувала відповідні показники у групах монотерапії (рис. 2).

Результати дослідження HAMLET підтвердили, що лікування пацієнтів з АГ комбінацією амлодипіну та лізиноприлу не лише переважує монотерапію за показниками ефективності, але й краще переноситься хворими, зменшуючи частоту побічних ефектів. Результати дослідження сприяли створенню компанією «Гедеон Ріхтер» (Угорщина) препарату Екватор з фіксованою комбінацією амлодипіну (5 мг) та лізиноприлу (10 мг), що вже доступний і в Україні. Відзначаючи високу ефективність нового фармацевтичного засобу, Угорський інноваційний фонд у 2005 році нагородив препарат Екватор премією «Інноваційний Гран-прі» як кращий угорський винахід цього року. Сподіваємось, що «угорське диво» стане ще одним упевненим кроком на шляху до ефективного контролю артеріального тиску та врятує багато життів в України та світі.