Журнал «Внутренняя медицина» 4(10) 2008

Переливание эритроцитарной массы долгое время являлось основным методом лечения пациентов, страдающих анемией [34]. Однако дефицит доноров и риск, связанный с аллогенными гемотрансфузиями (инфицирование вирусами гепатитов В и С, ВИЧ, риск возникновения аллергических реакций, гемосидероза органов), потребовали поиска новых средств лечения, одним из которых стал рекомбинантный человеческий эритропоэтин (рчЭПО).

Эритропоэтин (ЭПО) — колониестимулирующий фактор (КСФ), занимающий центральное место в регуляции эритропоэза. Он представляет собой цитокин гликопротеиновой природы с молекулярной массой 30–34 кД. Первоначально молекула ЭПО состоит из 193 аминокислот, затем в процессе метаболизма из основной последовательности удаляются 27 аминокислот и терминальный аргинин, и в плазму секретируется гликопротеин, содержащий 165 аминокислот. Ген, регулирующий образование ЭПО, у человека локализован на 7-й хромосоме в области 11q–12q [4].

Несмотря на то что основная масса цитокинов является гормоноподобными веществами, ЭПО по своему биологическому действию соответствует истинным гормонам: он вырабатывается преимущественно в почках (в перитубулярных интерстициальных клетках коркового вещества) и частично — в печени (10–15 %) и оказывает стимулирующее воздействие на костный мозг, то есть действует дистантно в отличие от остальных цитокинов.

Основная функция ЭПО — контроль пролиферации и дифференцировки клеток-предшественников эритроидного ряда. На ранних этапах развития эритроидных клеток, начиная с полипотентных стволовых, в регуляции эритропоэза участвуют многие ростовые факторы (интерлейкины-3, -6, -11, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМКСФ)), но для окончательной их дифференцировки в морфологически распознаваемые клетки-предшественники требуется дополнительное присутствие ЭПО. Наиболее выраженное действие он оказывает на эритроидные колониеобразующие единицы и в меньшей степени — на проэритробласты, базофильные эритробласты и нормобласты. На зрелые эритроциты ЭПО не действует, так как они не содержат рецепторов к нему [3, 7].

Другой важной особенностью этого цитокина является способность предотвращать апоптоз эритроидных клеток-предшественников на поздних стадиях развития путем торможения их фагоцитоза макрофагами.

Недостаток выработки эндогенного ЭПО приводит к резкому снижению уровня гемоглобина (Hb) и эритроцитов в крови, то есть к развитию так называемой эритропоэтиндефицитной анемии. До недавнего времени медикаментозная коррекция такой анемии оставалась невозможной ввиду отсутствия соответствующего лекарственного препарата. Трудности его создания были связаны с тем, что ЭПО находится в организме в очень малых концентрациях, а обычные методы выделения его из тканей животных крайне сложны и дороги. Однако в последние десятилетия благодаря развитию генной инженерии стало возможным производство высокоочищенного синтетического препарата ЭПО — рчЭПО, который имеет две основные формы: рчЭПО-альфа и рчЭПО-бета. Обе изоформы состоят из 165 аминокислот, имеют одинаковую молекулярную массу и биологическую активность (100 000 МЕ на 1 кг белка). Отличие заключается в различной степени гликолизации их молекул. В последнее время появилась еще одна форма препарата — дарбэпоэтин (дарбЭПО). ДарбЭПО содержит большее количество N-связанных углеводных цепей, чем простой рчЭПО (что делает его более стабильным соединением) и имеет в 3 раза больший период полужизни [27].

С 1987 г. рчЭПО применяют в качестве эффективного и безопасного препарата для лечения нефрогенной анемии у больных в стадии преддиализа и у диализируемых пациентов. В настоящее время показания к его применению 1значительно расширились: он стал альтернативой гемотрансфузиям не только в нефрологии, но также в онкогематологии, хирургии, педиатрии и акушерстве для лечения и профилактики целого ряда анемий с недостаточной продукцией эндогенного ЭПО.

РчЭПО-терапия при хронических заболеваниях почек. В настоящее время более 300 000 пациентов, подвергающихся гемодиализу, во всем мире лечатся рчЭПО. Применение этого препарата для коррекции анемии при хронической почечной недостаточности (ХПН) является золотым стандартом.

В среднем у 25 % больных с ХПН анемия выявляется еще до развития азотемии. В последующем частота ее неуклонно нарастает, и при уровне креатинина крови выше 0,45 ммоль/л снижение уровня Hb обнаруживается у всех больных [7]. Считается [55], что главным фактором патогенеза анемии при хронических заболеваниях почек является относительная или абсолютная недостаточность ЭПО, обусловленная уменьшением его продукции почками и чрезмерным выведением с мочой (при протеинурии), приводящая к неэффективному эритропоэзу. К другим факторам такой анемии относятся гемолиз, недостаток железа, увеличенный объем плазмы, кровопотери, гиперпаратиреоидизм, алюминиевую интоксикацию (при гемодиализе), инфекции [16].

В многочисленных исследованиях [6, 17, 36, 46] показано, что применение рчЭПО у пациентов с ХПН позволяет повысить уровень Hb и эритроцитов, устранить трансфузионную зависимость и тем самым предупредить сенсибилизацию к системе HLA и гемосидероз внутренних органов. Так, в группе из 18 больных с терминальной стадией ХПН [6] оценивались изменения показателей крови (Hb, гематокрита, эритроцитов и ретикулоцитов) в ходе рчЭПО-терапии в дозе 2000 МЕ 3 раза в неделю. На фоне лечения рчЭПО наблюдался постепенный рост количества ретикулоцитов: на 12-е сутки — с 0,2–0,5 до 1,9–2,4 %, на 18-е — до 2,0–5,6 %. Тенденция к повышению Hb и эритроцитов наметилась к 20-м суткам: уровень Hb вырос с 66–83 до 72–83 г/л, эритроцитов — с 2,3–2,8 до 2,5–3,05 Т/л. На 29-е сутки удалось достичь целевого уровня Hb (100 г/л) у 92,6 % больных.

В другом исследовании [21] пациенты на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе получали рчЭПО подкожно 2 раза в неделю в течение 12 месяцев. Результаты показали, что при средней недельной дозе 105 МЕ/кг целевой уровень Hb (100–120 г/л) был достигнут в среднем через 11,7 недели терапии.

Коррекция анемии приводит к значительному улучшению качества жизни диализируемых пациентов: нормализации аппетита, сна, настроения, сексуальной функции и менструального цикла, повышению толерантности к холоду и физическим нагрузкам, уменьшению усталости [57]. Одним из существенных положительных эффектов рчЭПО-терапии у больных с ХПН является улучшение когнитивных функций головного мозга, что зафиксировано психометрическими тестами. Возможным механизмом этого эффекта является повышение концентрации Hb в крови, что приводит к улучшению оксигенации головного мозга. Кроме того, в результате повышения гематокрита под влиянием рчЭПО мозговой кровоток, повышенный у диализируемых пациентов, нормализуется, что сопровождается уменьшением поступления уремических токсинов в мозг и снижением внутричерепного давления [7].

Препараты рчЭПО у больных с ХПН применяются не только для нормализации уровня Hb, но и для коррекции так называемого окислительного стресса, выраженность которого тесно коррелирует с тяжестью анемии [46]. Исследования по лечению нефрогенной анемии с помощью рчЭПО продемонстрировали снижение уровня продуктов перекисного окисления липидов в крови таких больных. Путем уменьшения гипоксии и окислительного напряжения рчЭПО предотвращает развитие интерстициального фиброза и деструкцию почечных канальцев. Кроме того, он обладает прямым протекторным воздействием на клетки канальцев, уменьшая апоптоз, а также обеспечивает целостность капиллярной сети, воздействуя на эндотелий [46]. Следовательно, применение препаратов, стимулирующих эритропоэз, у пациентов с заболеваниями почек может замедлить прогрессирование ХПН.

Интересно, что рчЭПО не только корригирует анемию почечного генеза, но также модулирует функцию тромбоцитов и устраняет вызванный уремией дефицит тромбоцитарного серотонина. В исследованиях показано [35], что стимуляция эритропоэза сопровождается увеличением числа тромбоцитов, повышением их агрегационной способности, сокращением времени кровотечения и пополнением интратромбоцитарных депо серотонина. Таким образом, улучшая гемостаз, рчЭПО-терапия позволяет снизить риск кровотечения у диализируемых больных.

РчЭПО в онкологии и гематологии. Анемия вследствие снижения эндогенной продукции ЭПО встречается как при солидных новообразованиях различной локализации, так и при гемобластозах, и может быть обусловлена воздействием самого заболевания и/или сопутствующей лучевой терапии (ЛТ) или химиотерапии (ХТ) [37, 38]. Независимо от причины возникновения анемии снижение количества Hb существенно ухудшает качество жизни онкогематологических больных и является неблагоприятным прогностическим признаком.

Данная проблема актуальна не только потому, что анемия требует систематического проведения гемотрансфузий и вызывает такие изнурительные симптомы, как усталость и снижение толерантности к физической нагрузке, но сама по себе может стать причиной резистентности к лучевой терапии. В настоящее время основной причиной резистентности опухоли к лучевой терапии признана гипоксия. Анемия увеличивает гипоксию опухолевой ткани и имеет отрицательную прогностическую ценность в отношении эффективности лечения злокачественных новообразований [41].

Наиболее выраженным и продолжительным эффектом угнетения гемопоэза обладают препараты платины, такие как цисплатин и карбоплатин. Эти соединения избирательно подавляют продукцию ЭПО в почках за счет снижения чувствительности перитубулярных фибробластов к гипоксии [6].

Согласно результатам крупных исследований [19, 22, 31, 33], применение рчЭПО для лечения анемии у онкологических больных приводит к существенному повышению уровня Hb, сокращению числа аллогенных переливаний крови и улучшению качества жизни пациентов, позволяет повысить эффективность ЛТ и ХТ. Все проведенные исследования продемонстрировали наличие гемопоэтического ответа (достигнутый уровень Hb > 120 или повышение Hb на 20 и более г/л) более чем у 60 % пролеченных пациентов.

Установлено, что степень гемопоэтического ответа на рчЭПО широко варьирует и зависит как от гистологического типа опухоли и режима ХТ, которую получает больной, так и от дозы, частоты, способа введения и продолжительности рчЭПО-терапии. Имеется четкий дозозависимый эффект рчЭПО. Так, в 2 исследованиях, в которых рчЭПО вводили в дозах 25–100 МЕ/кг или 200–300 МЕ/кг 5 раз в неделю, частота ответа составляла 24 и 85 % соответственно, при дозировке 3000 или 6000 МЕ 3 раза в неделю — 58 и 79 % соответственно [2]. Подобные результаты получены и в других исследованиях [31].

При изучении фармакодинамики рчЭПО в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с терминальной стадией гемобластозов [58] замечено, что на начальных этапах терапии повышение уровня Hb и эритроцитов не связано с введением рчЭПО, а, вероятно, обусловлено проводимыми гемотрансфузиями. Однако уже в ранние сроки рчЭПО-терапии у пациентов наблюдается активация эритропоэза, о чем свидетельствует увеличение концентрации сывороточного ЭПО (в 5 раз по сравнению с плацебо) и возрастание числа ретикулоцитов. Эритропоэтический ответ на рчЭПО заметно возрастает со 2–3-го месяца введения препарата, так как активация эритроидного ростка происходит постепенно и достигает максимума после нескольких недель лечения [22, 38].

Интересно [45], что у пациентов с ХТ-индуцированной анемией имеется прямая корреляция между ранним ответом на рчЭПО (увеличение уровня Hb на 10 и более г/л в первые 4 недели терапии) и его сохранением в дальнейшем. Пациенты с ранним ответом продемонстрировали стойкий терапевтический эффект: уровень Hb удерживался в пределах 110–130 г/л в течение более длительного времени (10,1 ± 5,05 недели) по сравнению с группой, где раннего ответа не было.

Установлено [6], что процент выживаемости пациентов, у которых наблюдается существенное повышение уровня Hb в ответ на терапию, значительно выше, чем у больных, которые не реагируют на введение рчЭПО.

Наибольшая эффективность рчЭПО отмечена у больных с солидными опухолями, неходжкинскими лимфомами и множественной миеломой, наименьшая — у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) [22, 25, 38, 43]. В группах больных МДС лучшие результаты получены при рефрактерной анемии (21,8 %) и рефрактерной анемии с избытком бластов в стадии трансформации (22,7 %), менее выраженный ответ на рчЭПО наблюдается при рефрактерной анемии с кольцевидными сидеробластами [2]. В исследовании M. Razzano et al. [43] указывается, что исходный уровень эндогенного ЭПО у больных с МДС является важным фактором, позволяющим прогнозировать эффективность рчЭПО-терапии: низкая его концентрация в сыворотке крови (менее 100 мМЕ/мл) определяет выраженный ответ на экзогенный ЭПО. Положительную прогностическую ценность имеют и такие факторы, как нормальный кариотип и женский пол. Имеются сведения [37], что применение рчЭПО в комбинации с ГМКСФ может сократить апоптоз предшественников клеток крови в костном мозге и существенно улучшить результаты лечения анемии при МДС. Такой синергизм между рчЭПО и ГМКСФ уже используется в клинической практике, в частности при рефрактерной анемии с кольцевидными сидеробластами.

Эффективность препаратов рчЭПО доказана у лиц различных возрастных групп, в том числе у гериатрических пациентов и детей. Данные рандомизированных исследований [9] свидетельствуют о том, что при проведении рчЭПО-терапии не наблюдается существенных различий в эффективности лечения анемии у пожилых пациентов (≥ 65лет) и лиц более молодого возраста. В ходе лечения анемии рчЭПО у 3634 гериатрических и 3467 более молодых пациентов в течение 16 недель наблюдалось существенное увеличение уровня Hb в среднем на 20 г/л у пациентов старше 65 лет и на 19 г/л у лиц моложе 65 лет, а также сокращение потребности в гемотрансфузиях и значительное улучшение качества жизни. В целом гемопоэтический ответ составил 65,4 и 64,7 % соответственно. Использование режима «один раз в неделю» и «один раз в две недели» у пациентов старше 65 лет показало сходные клинические результаты.

Применение рчЭПО возможно и для лечения анемии у детей с онкопатологией. B.I. Razzouk и et al. [44] наблюдали значимое увеличение уровня Hb, уменьшение потребности в гемотрансфузиях и улучшение качества жизни в ответ на введение рчЭПО внутривенно в дозе 600–900 ед./кг в течение 16 недель онкологическим пациентам в возрасте от 5 до 18 лет, получающим ХТ. При этом рчЭПО хорошо переносился детьми и был безопасным.

Наиболее часто применяемым режимом дозирования рчЭПО у пациентов со злокачественными новообразованиями является его еженедельное введение в дозе 40 000 ед. Однако Steensma et al. [54] в своем исследовании продемонстрировали, что после введения рчЭПО в начальной дозе 40 000 ед. 1 раз в неделю трижды можно перейти к режиму 120 000 ед. каждые 3 недели. При этом эффективность терапии сопоставима с еженедельным режимом.

Большое внимание уделяется вопросу своевременного начала рчЭПО-терапии. Недавний метаанализ 5 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показал, что пациенты, которые предварительно подвергались гемотрансфузиям, впоследствии в 2 раза чаще нуждались в повторных переливаниях крови в ходе рчЭПО-терапии. Аналогичные результаты получены в другом интегрированном анализе 3 канадских исследований с общим числом пациентов 665, получавших рчЭПО по поводу анемии. Показано, что исходный уровень Hb и предварительные гемотрансфузии являлись основными предикторами последующих переливаний эритроцитарной массы. В этой связи рекомендуется максимально раннее начало рчЭПО-терапии, что может значительно сократить объемы гемотрансфузий у больных, получающих ХТ [42].

Кардиопротекторные эффекты рчЭПО. Известно [18, 27], что анемия, являющаяся важным признаком ХПН, тесно коррелирует с более высокой частотой развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертностью от кардиоваскулярных осложнений. Хотя механизмы, связывающие анемию, ХПН и сердечную недостаточность (СН), не вполне понятны, замечена большая распространенность анемии среди пациентов с выраженными сердечно-сосудистыми нарушениями и ее связь с более высокой смертностью. Некоторые клиницисты [18] объединяют эти три состояния в так называемый кардиоренальный анемический синдром. Природа анемии при нем многофакторна: имеют значение сопутствующая ХПН, индуцированная СН ишемия красного костного мозга, ведущая к избыточному отложению коллагена и нарушению эритропоэза, а также ингибиторное влияние цитокинов, в частности фактора некроза опухолей альфа, на продукцию ЭПО, всасывание железа в кишечнике и его выход из депо [1].

Независимо от причин возникновения продолжительная анемия приводит к ишемии миокарда, периферической вазодилатации (вследствие вызванного гипоксией повышения активности оксида азота), увеличению венозного возврата и сердечного выброса, дилатации камер, гипертрофии и гиперфункции сердца, особенно левого желудочка (ЛЖ) [8].

В многочисленных исследованиях [39, 51, 52] коррекция анемии с помощью рчЭПО совместно с пероральным или внутривенным введением железа демонстрировала улучшение показателей сердечной деятельности, функции почек и качества жизни в целом. Так, в одном из рандомизированных исследований [52] назначение рчЭПО пациентам с застойной СН III–IV функционального класса, систолической дисфункцией и анемией (уровень Hb 100–115 г/л) привело к существенному уменьшению ФК СН и потребности в диуретиках, увеличению фракции выброса ЛЖ, а также значительному сокращению числа госпитализаций. Аналогичные данные получены и в других подобных исследованиях [12, 51].

Кроме того, показано [5, 32, 50], что рчЭПО не только обладает стимулирующим влиянием на эритропоэз, но предупреждает гипертрофию ЛЖ сердца у больных с преддиализной ХПН, а у пациентов с выраженной дилатацией ЛЖ приводит к уменьшению его массы и размеров. При повышении уровня Hb в течение рчЭПО-терапии происходит уменьшение гипердинамии и массы миокарда ЛЖ [5]. В рандомизированном мультицентровом исследовании CREATE, целью которого была оценка влияния ранней коррекции анемии у пациентов с ХПН на функциональное состояние миокарда ЛЖ и кардиальные осложнения, было показано, что применение рчЭПО привело к достоверному уменьшению темпов развития гипертрофии ЛЖ и снижению кардиоваскулярной летальности [24].

В настоящее время получены данные о том, что рчЭПО обладает не только опосредованным (путем устранения анемии), но и прямым кардиопротекторным эффектом [26]. Есть данные [53], что рчЭПО оказывает ряд потенциально благоприятных эффектов не только на миокард, но и на эндотелий сосудов, уменьшая апоптоз, увеличивая митогенетическую активность и стимулируя ангиогенез.

Показано [18], что у больных с хроническими заболеваниями почек, осложненными СН, имеется низкая устойчивость клеток к прооксидантным факторам. Возникающие в результате этого окислительный стресс и апоптоз играют важную роль не только в прогрессировании нарушения функции почек, но и в индукции повреждения миокарда. В исследованиях установлено [29], что применение рчЭПО в лечении сердечно-сосудистых заболеваний при ХПН уменьшает окислительное напряжение и выраженность апоптоза. Указанные эффекты рчЭПО реализуются с помощью фермента гемоксигеназы-1, обладающего мощными антиоксидантными и антиапоптозными свойствами.

Кроме того, результаты недавно проведенных исследований [29] продемонстрировали поразительное улучшение прогноза больных с острым коронарным синдромом (ОКС) при включении в комплекс терапии рчЭПО. Рецепторы к ЭПО представлены во многих тканях организма, включая и сердечно-сосудистую систему. Эксперименты в модели «ишемия — реперфузия» [47, 51] продемонстрировали, что рчЭПО обладает выраженным прямым кардиопротекторным и ангиогенным эффектом, сокращая апоптоз кардиомиоцитов и эндотелиальных клеток, улучшая их функцию и стимулируя ангиогенез в миокарде. Применение рчЭПО при ОКС способствует ограничению зоны некроза, восстановлению механической функции миокарда и значительному улучшению прогноза [29]. В одном из исследований [40] предварительная обработка рчЭПО миобластов, выделенных из сердец крыс, на 50 % уменьшала их апоптоз и защищала от ишемического повреждения (по крайней мере в течение 12 ч аноксии). Введение эритропоэтина экспериментальным животным до индуцирования у них инфаркта миокарда приводило к достоверному уменьшению объема некроза сердечной мышцы.

Таким образом, создание рчЭПО с селективными антиапоптозными свойствами может стать перспективным направлением в лечении сердечной недостаточности и ишемической болезни сердца.

РчЭПО при другой патологии. Известно [49], что применение комбинированной противовирусной терапии пигилированным интерфероном и рибавирином у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, может вызывать развитие анемии вследствие угнетения костного мозга и гемолиза. В исследованиях показано [56], что рчЭПО-терапия эффективна в коррекции анемии, улучшении качества жизни таких пациентов и позволяет поддерживать адекватные дозировки интерферона и рибавирина.

Имеются данные о том, что применение рчЭПО оказывает существенное, хотя и транзиторное, влияние на функцию эндокринных желез. Так, в ходе 4-месячной терапии рчЭПО в дозе 5000 МЕ 2 раза в неделю у 22 женщин, страдающих ревматоидным артритом с сопутствующей анемией и нормальной функцией почек, зафиксировано значительное повышение уровней инсулина и предсердных натрийуретических пептидов и снижение концентраций ренина, альдостерона и соматотропина. Подобное влияние рчЭПО на функцию эндокринных желез выявлено и у пациентов с ХПН [23].

Дарбэпоэтин. РчЭПО, с успехом применяемый для лечения анемии, требует частых повторных инъекций из-за короткого периода полужизни. Этого недостатка лишен дарбЭПО [17, 20].

Клинические испытания показали, что дарбЭПО, как и другие формы рчЭПО, эффективен в коррекции анемии у пациентов со злокачественными новообразованиями и диализируемых больных. Однако более длительный период полужизни позволяет вводить его значительно реже (1 раз в 2 недели) [20, 28, 48].

Вместе с тем результаты исследований, посвященных сравнению эффективности рчЭПО и дарбЭПО в уменьшении трансфузионной зависимости, оказались противоречивыми. Так, в многоцентровом 16-недельном исследовании [48] сравнили эффективность дарбЭПО и рчЭПО в лечении ХТ-индуцированной анемии у пациентов, страдающих раком молочной железы. В одной группе больным был назначен дарбЭПО-альфа в дозе 200 мг каждые 2 недели, в другой — рчЭПО-альфа по 40 000 ед. еженедельно. Как выявили результаты, средние показатели прироста уровня Hb составили 19 г/л в группе дарбЭПО и 17 г/л в группе рчЭПО, а уровни гемопоэтического ответа — 88 и 81 % соответственно. Однако число больных, которым во время терапии потребовалось проведение гемотрансфузии, существенно отличалось: в группе рчЭПО оно составило 16 % пациентов, а в дарб-группе — только 6 %.

В другом исследовании A.S. Case и R.P. Rocconi [19] изучили потребность в гемотрансфузиях у гинекологических больных с ХТ-индуцированной анемией при введении дарбЭПО-альфа и рчЭПО-альфа в тех же дозировках. Увеличение уровня Hb было практически одинаковым (дарбЭПО — на 25 г/л, рчЭПО — на 23 г/л при исходном уровне 112 г/л и 113 г/л соответственно). Однако имелись существенные различия в частоте гемотрансфузий: переливание эритроцитарной массы в группе потребовалось 35 % пациентов, в то время как в группе рчЭПО — только 19 %.

Тем не менее в США успешно выполняется программа по обмену рчЭПО на дарбЭПО для стационарных пациентов, находящихся на гемодиализе. Это привело к меньшему использованию препаратов, стимулирующих эритропоэз, и сокращению затрат системы здравоохранения [17].

Резистентность к рчЭПО. К сожалению, определенная часть пациентов, подвергающихся рчЭПО-терапии, остается рефрактерной к лечению [37]. Под рчЭПО-резистентностью понимают невозможность достичь и/или поддерживать целевой уровень Hb при еженедельном внутривенном (в дозе 450 МЕ/кг) или подкожном (в дозе 300 МЕ/кг) введении рчЭПО в течение 4–6 месяцев при наличии адекватных запасов железа в организме [7].

Одной из основных причин резистентности является функциональный дефицит железа, необходимого для формирования Hb и эритроцитов [37]. Поэтому пациентам, получающим рчЭПО-терапию, как правило, требуется дополнительное введение препаратов железа. Длительное регулярное внутривенное введение низких доз железа увеличивает ответ на терапию рчЭПО, минимизирует колебания уровней Hb и гематокрита, предотвращает повторное развитие железодефицита [14]. Таким образом, дополнительное назначение препаратов железа позволяет улучшить результаты коррекции анемии с помощью рчЭПО и сократить затраты на лечение.

У пациентов с ХПН, находящихся на диализе, среди других причин низкого ответа к рчЭПО выделяют уремический перикардит, васкулит, вялотекущий абсцедирующий паранефрит и другие острые и хронические инфекции. При этом системный воспалительный ответ, вызванный воздействием провоспалительных стимулов, приводит к анорексии и нарушению обмена веществ. Это, в свою очередь, ведет к развитию гипоальбуминемии, секвестрации железа и пониженной чувствительности к рчЭПО [16].

Следует помнить, что одной из причин рчЭПО-резистентности у диализных пациентов, хотя и довольно редкой, является интоксикация алюминием [4, 7]. При этом анемия может быть первым ее признаком, хотя специфический механизм развития данного состояния неизвестен. Предполагают, что алюминий может препятствовать транспорту железа, связанного с трансферрином, и синтезу гема.

Побочные эффекты рчЭПО. К наиболее часто встречающимся осложнениям рчЭПО-терапии относят боль в местах подкожных инъекций (35,3 %) и артериальную гипертензию (АГ) (29 %) [10, 11].

Механизмы, лежащие в основе развития или прогрессирования АГ, часто наблюдаемой при лечении рчЭПО нефрогенной анемии, полностью не изучены. М. Annuk et al. [11] связывают ее возникновение и/или прогрессирование с развитием эндотелиальной дисфункции, индуцированной рчЭПО-терапией. Исследования показали, что после инъекции рчЭПО уменьшается эндотелийзависимая вазодилатация, что приводит к возрастанию общего периферического сосудистого сопротивления и развитию АГ, причем не только у пациентов с ХПН, но и у здоровых людей.

Таким образом, при назначении препаратов рчЭПО необходим регулярный контроль артериального давления, а пациентам с ХПН и АГ требуется увеличение доз антигипертензивных препаратов.

Наряду с АГ одно из первых мест в числе побочных эффектов рчЭПО-терапии занимают тромбоэмболические осложнения [13]. По данным 35 рандомизированных исследований [15], включавших 6769 пациентов с онкологическими заболеваниями, рчЭПО-терапия приводит к нарушению реологических свойств крови и повышает риск тромбообразования. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при применении этих препаратов в комбинации с тромбогенными химиотерапевтическими средствами, а также у онкологических больных, имеющих высокий риск тромбозов и эмболий.

В последнее время появились данные об отрицательном влиянии рчЭПО на иммунную систему. Исследование, проведенное Р. Hannula et al. [30], показало, что препараты

рчЭПО угнетают функции клеточного иммунитета у преддиализных пациентов, не влияя на гуморальное звено. Отрицательное влияние рчЭПО-терапии на иммунитет заключалось в уменьшении абсолютного количества лимфоцитов и их основных подклассов, в то время как уровень IgG-класса и антивирусных антител оставался неизменным. При этом подавление клеточного иммунитета рчЭПО не коррелировало с активностью эритропоэза.

Крайне редким, но тяжелым осложнением рчЭПО-терапии является парциальная красноклеточная аплазия, обусловленная почти полным прекращением продукции эритроцитов в результате формирования антител к рчЭПО [37, 46].

Среди других нежелательных эффектов могут иметь место головная боль, артралгии, головокружение, гриппоподобные симптомы, астения, тошнота, рвота и диарея [7].

Подводя итоги, отметим, что область клинического применения рчЭПО постоянно расширяется. Введение в практику этого высокоактивного и безопасного препарата открывает перед клиницистами широкие перспективы в лечении и профилактике анемий различного генеза и позволяет облегчить страдания многих и многих больных.