Журнал «Внутренняя медицина» 4(10) 2008

Вступ

На сьогодні у зв’язку з важливістю завдання поліпшення якості життя пацієнтів із ревматоїдним артритом (РА) однією зі значимих проблем сучасної ревматології є висока захворюваність і смертність хворих даної категорії від кардіоваскулярної патології, пов’язаної переважно з раннім розвитком атеросклеротичного ураження судин. Існують дані, що свідчать на користь того, що причиною високого рівня серцево-судинної смертності в популяції хворих на РА є прискорення прогресування атеросклерозу [1]. Встановлено тісний зв’язок імунозапального процесу при РА з розвитком атеросклеротичних змін у судинах [2], що пояснюється спільністю їх патогенетичних механізмів [3]. Тому одним із завдань у дослідженнях останніх років стало попередження судинних катастроф у хворих на РА шляхом раннього призначення гіполіпідемічних препаратів, обмеження використання нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), що сприячинюють підвищення артеріального тиску і виникненню ускладнень із боку серцево-судинної системи [4], а також пошук високоефективних і одночасно безпечних і добре переносимих засобів для лікування РА і поєднаної з ним судинної патології.

Результати клінічних досліджень демонструють ефективність застосування статинів у комплексному лікуванні РА, що обумовлена їх численними плейотропними ефектами, опосередкованими дією на різні механізми індукції запалення [5–7]. Є дані про істотний вплив статинів на уповільнення прогресування атеросклеротичних змін, вираженість дисфункції ендотелію, зменшення ступеня ремоделювання судин [8, 9]. Численні дослідження свідчать про можливість використання ω-3 поліненасичених жирних кислот (ω-3 ПНЖК) у комплексному лікуванні захворювань з автоімунним компонентом патогенезу, у тому числі і РА [10–12]. Головними механізмами дії ω-3 ПНЖК є зниження синтезу прозапальних (простагландину Е₂, лейкотрієну В₄) і збільшення продукції протизапальних (простагландину Е₃, лейкотрієну В₅) ейкозаноїдів, зменшення вироблення фактора агрегації тромбоцитів, інтерлейкіну-1, фактора некрозу пухлин [13]. За даними досліджень (in vitro), додавання в інтиму тваринних препаратів ω-3 ПНЖК відновлює порушену судинорухову функцію ендотелію за рахунок стимуляції вироблення ендотелійзалежного фактора релаксації, впливає на продукцію аденозинтрифосфату й функціонування іонних каналів, тобто має відношення до основних патогенетичних ланок розвитку серцево-судинних захворювань [14].

У зв’язку з вищевикладеним можна припустити, що комплексне лікування, яке на фоні базисної терапії включає комбінацію аторвастатину і ω-3 ПНЖК, може призводити до поліпшення клінічної картини й перебігу РА, поєднаного з атеросклеротичним ураженням судин.

Метою дослідження була оцінка ефективності комплексної терапії з використанням стандартної схеми лікування й аторвастатину, а також його комбінації з ω-3 ПНЖК у хворих на РА з атеросклеротичним ураженням судин.

Матеріали і методи

У дослідження було включено 64 хворих із діагнозом РА переважно I і II ступеня активності, встановленим згідно з критеріями Американського коледжу ревматології (АКР, 1987 р.), серед яких було 7 чоловіків (10,9 %) і 57 жінок (89,1 %) віком від 33 до 69 років (у середньому 49,9 ± 0,9 року). Тривалість захворювання — від 5 до 32 років (у середньому 12,4 ± 0,7 року). I ступінь активності патологічного процесу встановлено у 23 (35,9 %) спостереженнях, II — у 33 (51,6 %) і III — у 8 (12,5 %); I рентгенологічну стадію констатовано у 2 (3,1 %) осіб, II — у 35 (54,7 %), III — у 21 (32,8 %), IV — у 6 (9,4 %). У всіх пацієнтів із РА, що підтверджували клінічні прояви, дані лабораторних і інструментальних методів (ультразвукова допплерографія загальних сонних (ЗСА) і плечових артерій (ПА)), було діагностовано атеросклеротичне ураження периферичних судин, яке, згідно з МКХ-10, класифікується як артеріосклеротична хвороба судин. З дослідження виключені хворі з тривалістю захворювання менше 3,5 року, наявністю в анамнезі гострих порушень мозкового кровообігу, інфарктів міокарду, дисциркуляторної енцефалопатії 2–3 ст., гіпертонічної хвороби й атеросклерозу, верифікованих раніше РА, використання ліпідкоригуючої й антиоксидантної терапії впродовж останніх 6 місяців.

Eраховуючи мету дослідження, пов’язану з оцінкою ефективності комплексної терапії, що включає на фоні стандартної схеми лікування (метотрексат і НПЗП), аторвастатин у добовому дозуванні 40 мг і його комбінацію з препаратом ω-3 ПНЖК, усі хворі на РА з поєднаним атеросклеротичним ураженням судин методом випадкової вибірки були розподілені на три групи. I — контрольна група (КГ) — 21 хворий, які впродовж 4 місяців отримували стандартне лікування, що включало метотрексат і НПЗП; II — 22 хворі, які отримували комплексне лікування, що включало стандартну терапію й 40 мг аторвастатину у вечірньому прийманні; III — 21 пацієнт, які додатково до стандартної терапії та аторвастатину приймали 2 г ω-3 ПНЖК під час їжі.

Ефективність лікування визначали за динамікою лабораторних показників активності запалення, з яких оцінювали: індекс DAS28 (Disease Activity Score), рекомендований EULAR для кількісної оцінки активності РА; рівень С-реактивного протеїну (СРП) і ревматоїдного фактора (РФ) сироватки крові імуноферментними методами; швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ), серомукоїд, тимолову пробу і сіалові кислоти визначали згідно з загальноприйнятими методиками. Стан ліпідного спектра крові визначали за змінами загального холестерину (ЗХС), холестерину ліпопротеїдів високої (ХС ЛПВЩ), низької (ХС ЛПНЩ) та дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ), тригліцеридів (ТГ); підрахунок коефіцієнту атерогенності (КА) за А.Н. Клімовим (1984 р.).

Стан функції ендотелію вивчали за методом D.S. Celermajer (1992 р.), оцінюючи ступінь ендотелійзалежної (ЕЗВД) та ендотелійнезалежної вазодилатації (ЕНВД) ПА, де за нормальну ЕЗВД приймали показник приросту дилатації артерії на 10 %, за нормальну ЕНВД — приріст понад 15 %. Діаметр ПА, а також товщину комплексу інтима-медіа (КІМ) ЗСА вимірювали на апараті ультрасонографічного обстеження Technos MP ESAOTE (Італія, 2002) за допомогою лінійного датчика частотою 7,5 Мгц, що вимірює товщину стінки судин з точністю до 0,1 мм.

Статистична обробка отриманих результатів досліджень проводилася за допомогою пакету статистичних програм Statistica 6.0 з оцінкою середніх значень (M) та їх помилки (m). Вірогідність відмінностей між показниками визначалася за допомогою непараметричних критеріїв Манна — Уїтні (U) і Уїлкоксона (W). Відмінності вважали вірогідними при р < 0,05.

Результати і їх обговорення

Аналіз проведеної терапії продемонстрував позитивну динаміку маркерів запального процесу у хворих усіх трьох груп, що наведено в табл. 1. Однак ступінь вірогідності розбіжностей показників, що вивчаються, був різним. Так, за індексом DAS28, у хворих, які отримували стандартну терапію, вірогідність розбіжностей порівняно з аналогічним показником до лікування була менш статистично значимою, ніж у II та III групах (відповідно W = 2,8, р = 0,005; W = 4,07, р < 0,001; W = 3,91, р < 0,001). DAS28 у досліджуваних групах порівняно з даними всіх обстежених хворих на РА з атеросклеротичним ураженням судин у КГ зменшувався невірогідно (U = 1,9, р = 0,057), а в групах II та III набував статистично вірогідного зниження (U = 3,0, р = 0,002; U = 3,32, р < 0,001 відповідно). Рівень СРП під впливом лікування вірогідно знижувався в усіх групах, однак ступінь вірогідності розбіжностей у III групі (W = 3,32, р < 0,001) перевищував дані I та II груп (відповідно W = 2,24, р = 0,025; W = 2,73, р = 0,006). Застосування аторвастатину у сполученні з ω-3 ПНЖК призводило до вірогідного (за критерієм Манна — Уїтні) зменшення СРП (U = 2,22, р = 0,026), що не мало вірогідності у хворих, які отримували стандартну терапію (U = 0,62, р = 0,54) та на її фоні аторвастатин (U = 1,95, р = 0,051). Стандартна терапія призводила до вірогідного зменшення тимолової проби (W = 2,78, р = 0,005) та сіалових кислот (W = 2,89, р = 0,004), але динаміка зниження рівня серомукоїду не була вірогідною (W = 0,96, р = 0,34). Використання на її фоні аторвастатину та аторвастатину з ω-3 ПНЖК сприяло більш істотному зниженню вищезазначених показників (у II групі — W = 3,2, р = 0,0014; W = 3,77, р < 0,001; W = 2,71, р = 0,007, у III групі — W = 3,79, р < 0,001; W = 4 р < 0,001; W = 2,8, р = 0,005). Порівняно з усіма обстеженими (n = 64) визначалося: 1) вірогідне зменшення сіалових кислот у всіх групах пролікованих: у I (U = 2,1, р = 0,037), у II та III групах більш істотне (р < 0,001) зниження показника (U = 3,36 та U = 4,42 відповідно); 2) істотне зниження тимолової проби у III групі (U = 2,29, р = 0,021) та невірогідне в пацієнтів I та II груп (відповідно U = 0,8, р = 0,43; U = 1,92, р = 0,055); 3) динаміка зниження серомукоїду у хворих усіх груп не мала статистичної вірогідності, однак у III групі була більш значущою, ніж у I та II (відповідно U = 1,84, р = 0,066; U = 0,45, р = 0,65; U = 1,17, р = 0,25). У результаті обох видів комбінованого лікування визначалося зниження ШОЕ з високим ступенем вірогідності (W = 3,05, p = 0,002; W = 3,58, p < 0,001 відповідно). У КГ ШОЕ зменшувалась незначно (W = 1,38, р = 0,17). Слід зазначити, що стосовно всіх обстежених (n = 64) зниження ШОЕ неістотне в усіх групах, однак із різним ступенем вірогідності. Дослідження рівня РФ виявило його вірогідне зниження в усіх групах, із найбільш високим ступенем вірогідності (р < 0,001) у II (W = 3,46) та III (W = 3,91), та істотним зниженням у I групі (W = 2,31, р = 0,02). Виявлена тенденція підтверджувалася при порівнянні з показниками до лікування в загальній групі (n = 64). Так, у I групі зниження рівня РФ мало найменшу вірогідність та не було значимим (U = 1,14, р = 0,26), а у хворих, які отримували аторвастатин та його комбінацію з ω-3 ПНЖК, РФ вірогідно знизився з майже однаковим ступенем вірогідності (U = 2,06, р = 0,039; U = 2,12, р = 0,033).

Установлено певні зміни в ліпідному спектрі крові в усіх групах пролікованих (табл. 2). Дослідження ЗХС та ХС ЛПНЩ виявило їх зниження з високим ступенем вірогідності (всі р < 0,001) у результаті як стандартного (W = 4,53; W = 4,33), так і обох видів комбінованого лікування (W = 3,62, W = 4,08; W = 4,1, W = 3,82 відповідно). Однак у хворих КГ спостерігалося погіршання загального стану ліпідного спектра, що відображує вірогідне зниження рівня ХС ЛПВЩ (W = 3,44, р < 0,001) та статистично невірогідне зростання ХС ЛПДНЩ, ТГ та КА (відповідно W = 1,0, р = 0,32; W = 0,4, р = 0,7; W = 0,8, р = 0,46). У II та III групах, навпаки, виявлено покращання за даними показниками, що відображує істотне (обидва р < 0,001) зниження КА (W = 4,02; W = 4,26) за рахунок вірогідного зростання ХС ЛПВЩ (відповідно W = 2,67, р = 0,007; W = 2,71, р = 0,006), істотного зниження ХС ЛПНЩ та статистично більш значного зниження ХС ЛПДНЩ у хворих, які в рамках комплексної терапії отримували ω-3 ПНЖК (W = 2,94, р = 0,0028), та неістотного зниження ХС ЛПДНЩ у II групі (W = 1,2, р = 0,25). Рівень ТГ у III групі також більш істотно знижувався (W = 4,1, р < 0,001), ніж у II (W = 1,71, р = 0,088) групі. Максимальне зниження ТГ на фоні приймання ω-3 ПНЖК, ймовірно, обумовлене їх здатністю пригнічувати синтез у гепатоцитах ліпопротеїдів дуже низької щільності з одночасним збільшенням їх екскреції з жовчю. Порівняно з показниками після лікування КГ слід відзначити у II та III групах вірогідне збільшення ХС ЛПВЩ (відповідно W = 3,46, р < 0,001; W = 3,84, р < 0,001); більш вірогідне в III, ніж у II групі, зменшення КА (W = 3,67, р < 0,001; W = 2,9, р = 0,0037 відповідно) та вірогідне зниження у III групі ТГ та ХС ЛПДНЩ (W = 3,3, р < 0,001; W = 3,0, р = 0,0026) та незначне у II групі (W = 1,86, р = 0,063; W = 1,65, р = 0,099).

За результатами дослідження, комплексна терапія, що включає ω-3 ПНЖК, більшою мірою сприяла корекції дисліпідемії за рахунок вираженого зниження ХС ЛПНЩ, підвищення ХС ЛПВЩ порівняно з групами, які отримували стандартну терапію і на додаток до неї аторвастатин.

Динаміка функціонального стану ендотелію на фоні лікування продемонструвала зменшення проявів ендотеліальної дисфункції у хворих усіх груп, що відображено в зростанні ЕЗВД та ЕНВД (табл. 3). Ураховуючи, що приріст ЕЗВД на фоні лікування аторвастатином і його комбінацією з ω-3 ПНЖК перевищив 10 %, можна говорити про відновлення ендотеліальної функції. Слід відзначити вірогідне як стосовно показників до лікування в даній групі, так і щодо всіх обстежених (n = 64) з даною патологією зростання ЕЗВД у II (відповідно W = 3,13, р = 0,0017; U = 2,89, р = 0,0034) та III групах (W = 2,35, р = 0,019; U = 3,06, р = 0,0018 відповідно). У КГ зростання ЕЗВД не було значимим (відповідно W = 1,12, р = 0,26; U = 0,64, р = 0,53). Крім того, на фоні стандартної й обох видів комбінованої терапії наголошувалося вірогідне посилення ЕНВД по пробі з нітрогліцерином (відповідно W = 3,1, р = 0,0019; W = 2,74, р = 0,006; W = 3,53, p < 0,001). Порівняно з КГ збільшення ЕЗВД у хворих, які приймали аторвастатин, було навіть більш значимим (W = 2,03, р = 0,042), ніж у тих, які приймали його у сполученні з ω-3 ПНЖК (W = 1,76, р = 0,078). Зростання ЕНВД відносно даного показника у хворих КГ було вірогідним як у II, так і у III групах (відповідно W = 2,55, р = 0,011; W = 2,45, р = 0,014).

Дослідження в динаміці змін товщини КІМ, що є маркером атеросклеротичного ураження периферичних артерій, виявило його вірогідне зменшення у хворих, які протягом 4 місяців на фоні стандартної терапії використовували аторвастатин у дозі 40 мг на добу (W = 2,04, р = 0,041) та аторвастатин у сполученні з ω-3 ПНЖК (W = 2,43, р = 0,015).

Отримані результати в цілому збігаються з основними висновками раніше проведених досліджень щодо ефективності й безпеки застосування аторвастатину і ω-3 ПНЖК у хворих на РА [7, 8]. Застосування комбінації «базисна терапія + аторвастатин + ω-3 ПНЖК» упродовж 4 місяців забезпечує протизапальний і ліпідкоригуючий ефекти, а також сприяє відновленню ендотеліальної функції у хворих на РА з поєднаним атеросклеротичним ураженням судин.

Висновки

1. Застосування впродовж 4 місяців у хворих на ревматоїдний артрит з атеросклеротичним ураженням судин комплексної терапії з використанням на фоні стандартного лікування аторвастатину і його комбінації з ω-3 поліненасиченими жирними кислотами продемонструвало у всіх групах хворих позитивну динаміку маркерів запального процесу, максимально вірогідно значиму у пацієнтів, пролікованих за схемою «стандартна терапія + аторвастатин (40 мг на добу) + препарат ω-3 поліненасичених жирних кислот (2 г на добу)».

2. У результаті комплексного лікування хворих на ревматоїдний артрит з атеросклеротичним ураженням судин спостерігалося уповільнення прогресування атеросклеротичних змін, що виявлялося у вірогідному зменшенні товщини комплексу інтима-медіа, зниженні рівня загального холестерину, холестерину ліпопротеїдів низької щільності, тригліцеридів, підвищенні холестерину ліпопротеїдів високої щільності; позитивна динаміка даних показників вірогідно більш значима у хворих, які на фоні стандартної терапії використовували аторвастатин у сполученні з ω-3 поліненасиченими жирними кислотами.

3. Комплексне лікування з використанням упродовж 4 місяців на фоні базисної терапії комбінації аторвастатину і ω-3 поліненасичених жирних кислот ефективно припиняє прогресування атеросклеротичного ураження судин у хворих на ревматоїдний артрит, не тільки покращуючи ліпідний спектр крові, але й позитивно впливаючи на функціональний стан ендотелію, що виявляється вірогідним приростом ендотелійзалежної (до 11,37 %) і ендотелійнезалежної (до 18,1 %) вазодилатації.