Журнал «Внутренняя медицина» 1(1) 2007

Ефективність і резистентність до антитромбоцитарних препаратів

З позицій доказової медицини однією з груп препаратів, які подовжують життя і покращують його якість, визнані антитромбоцитарні засоби. Золотим стандартом антитромбоцитарної стратегії серцево-судинних подій є аспірин, який зменшує ризик артеріального тромбозу на 25 % (Antithrombotic Trialist Collaboration, 2003). Останнім часом при гострому коронарному синдромі та стабільній стенокардії широкого застосування набув представник тієнопіридинів клопідогрель — як альтернатива протипоказаному аспірину. Йому також надається перевага під час інтервенційних утручань у пацієнтів групи високого ризику. На сьогодні відомо 20 антитромбоцитарних засобів, які через різноманітні механізми перешкоджають прогресуванню тромботичного процесу, фінальним проявом якого є розвиток тяжких ускладнень: інфаркту міокарда (ІМ), інсульту і раптової коронарної смерті. Проте, за літературними даними, у 5–40 % пацієнтів, незважаючи на тривале вживання аспірину в низьких дозах, відсутній його антитромбоцитарний ефект, і у 8–30 % пацієнтів відсутній ефект під час застосування клопідогрелю, що клінічно проявляється повторними серцево-судинними подіями. Отже, аспірин як визнаний засіб для первинної та вторинної профілактики серцево-судинних подій не завжди захищає пацієнтів від серцево-судинних катастроф. Ось чому в науковій літературі з'явилось поняття «аспіринорезистентність». І хоча цей феномен відомий з 80 років минулого століття, останнім часом він привертає до себе все більше уваги, оскільки аспіринорезистентність (АР) асоціюється з підвищеним ризиком виникнення раптової серцевої смерті, ІМ та цереброваскулярних подій. Остаточно причини виникнення аспіринорезистентності (АР) залишаються нез'ясованими, хоча в останні роки доведений зв'язок між аспіринорезистентністю і генетичною схильністю до поліморфізму тромбоцитів (алеля PLA2 GP ІІІа). Не останню роль у цьому біохімічному феномені відіграє найбільша спорідненість тромбоцитів до фібриногену. Доведено, що серед пацієнтів з високим рівнем фібриногену в крові найвищий відсоток аспіринорезистентності. Припускається, що аспіринорезистентність може зумовлюватися посиленням чутливості тромбоцитів до колагену і значно вищим рівнем Р-селектину. Причини аспіринорезистентності криються також у низькому комплаєнсі пацієнтів, недостатній дозі аспірину, медикаментозній взаємодії з іншими лікарськими засобами, зокрема з нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП). Останнім часом встановлено зв'язок АР із гіперхолестеринемією. Також збільшується відсоток аспіринорезистентних пацієнтів із підвищенням рівня фізичного навантаження (рис. 1).

Нещодавно було встановлено, що пацієнти з аспіринорезистентністю — здебільшого жінки. Крім того, у жінок визначається нижчий рівень гемоглобіну в еритроцитах порівняно з чоловіками, можливо, цим пояснюється менша кардіопротекторна дія аспірину і недостатнє зниження ризику розвитку першого епізоду інфаркту міокарда. Вік є одним із основних чинників ризику ішемічної хвороби серця (ІХС) і смертності від ІМ. Визначається тенденція до збільшення частоти розвитку аспіринорезистентності з віком, тоді як відсутня різниця в чутливості до аспірину і кількості тромбоцитів у пацієнтів з різною расовою приналежністю, у разі захворювань нирок і печінки. Неоднозначними на сьогодні є дані щодо супутнього цукрового діабету 2-го типу і відповіді на антитромбоцитарну терапію, оскільки частіше аспіринорезистентність зустрічається у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу (рис. 2).

Пацієнти з цукровим діабетом, які підлягають інтервенційним перкутанним втручанням, зокрема стентуванню, виявились найбільш резистентними до аспірину і клопідогрелю, крім того, у них відзначається більший індекс маси тіла. Клопідогрельрезистентність тісно корелює з інсулінорезистентністю і рівнем глікозильованого гемоглобіну.

Несподіваними виявились відомості щодо підвищення ефективності клопідогрелю у курців [101]. Підвищення антитромбоцитарного ефекту клопідогрелю автори пояснюють перетворенням його на активну форму під час метаболізування ферментами системи цитохром P₄₅₀, що активується поліциклічним ароматичним гідрокарбонатом, який вивільняється з сигаретним димом [98]. Клопідогрельрезистентність (КР) асоціюється з високим ризиком кардіоваскулярних подій [99], вірогідно вищим ризиком розвитку ІМ з елевацією сегмента ST (STEMI). Хоча на думку інших авторів, немає причини вірити у вірогідну відмінність профілю відповіді тромбоцитів у пацієнтів як із STEMI, так і без нього.

Встановлено, що 89 % аспіринорезистентних пацієнтів з перенесеним інсультом мають повторні цереброваскулярні події упродовж 2 років. Подібні результати спостерігались у пацієнтів, які підлягали інтервенційним утручанням на периферійних судинах. Через це комбінована антитромбоцитарна терапія буде ефективною у більшості аспіринорезистентних пацієнтів. Комбінація клопідогрелю й аспірину визнана стандартом у профілактиці підгострого тромбозу стента і захисту від ішемічних подій у різних клінічних ситуаціях, включаючи гострий коронарний синдром (ГКС) і STEMI. Хоча деякі автори вказують на те, що, незважаючи на проведення агресивної терапії, деякі пацієнти не відповідають на неї. Так, дослідження SYNERGY (New Strategy of Enoxaparin Revascularisation and Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors) показало, що у пацієнтів із високим ризиком розвитку ГКС, незважаючи на агресивну потрійну антитромбоцитарну терапію аспірином, клопідогрелем і інгібіторами GР IIb/IIIa рецепторів, розвивались рецидиви ІМ упродовж 30 днів [100]. Труднощі полягають ще в тому, що не завжди ті багатогранні процеси, які відбуваються in vivo, можна відтворити in vitro, і традиційне визначення активності тромбоцитів є доволі складним стосовно інтерпретації клінічних подій.

Останнім часом жваво обговорюється питання подвійної резистентності як до аспірину, так і до клопідогрелю. Так, половина пацієнтів із аспіринорезистентністю виявились резистентними і до клопідогрелю. У цьому разі відзначається високий рівень МВ КФК [101] (рис. 3, 4).

Так, рівень МВ КФК був вищим у аспіринорезистентних пацієнтів порівняно з аспіриночутливими: 38,9 % проти 18,3 % (р = 0,04), при подвійній резистентності: 44,4 % проти 15,8 % (р = 0,05), при клопідогрельрезистентності: 32,4 % проти 17,3 % (р = 0,06).

У чоловіків відзначається нижча частота розвитку аспірино- і клопідогрельрезистентності порівняно з жінками (рис. 5).

Останні публікації вказують на 3 можливі механізми формування клопідогрельрезистентності в аспіринорезистентних пацієнтів:

1) підвищення реактивності тромбоцитів;

2) збільшення кількості відновлених тромбоцитів і їх молодих форм з подальшим збільшенням ТХА₂, але не через звичний ЦОГ-1 — зовнішній шлях і відповідь на АДФ, незалежно від уживання аспірину чи клопідогрелю;

3) низький комплаєнс як до навантажувальних доз клопідогрелю, так і до аспірину [101].

Для розуміння феномену резистентності до антитромбоцитарних препаратів слід зупинитись на механізмах їх дії. Антитромбоцитарні засоби, або тромбоцитарні антагоністи, пригнічують активацію, адгезію і агрегацію тромбоцитів через вплив на медіатори тромбоцитарної активності, такі як тромбоксан А₂(ТХА₂) і АДФ, блокуючи поверхневі GPIIb/IIIa рецептори тромбоцитів. Як відомо, тромбоцити є основним джерелом утворення гуморальних речовин, які ініціюють тромбогенез. Участь тромбоцитів у процесах тромбогенезу та атеротромбозу доведена експериментальними, морфологічними, а також багатоцентровими клінічними дослідженнями із використання антитромбоцитарних засобів.

Що стосується механізмів біотрансформації циклооксигенази, то, як відомо, циклооксигенеза-1 (ЦОГ-1, простагландинсинтаза) каталізує трансформацію арахідонової кислоти у нестабільну проміжну форму PGH₂. У подальшому тромбоксансинтаза впливає на PGH₂ до утворення тромбоксану (ТХА₂), який індукує агрегацію тромбоцитів і є сильним вазоконстриктором. Аспірин переважно втручається в біосинтез циклічних простаноїдів: ТХА₂, простацикліна та інших простагландинів. Він необоротно інгібує ЦОГ-1 ацетилюванням серину в положенні 530 та індукує тривалий функціональний дефект тромбоцитів. Таким чином, зниження продукції простагландинів і ТХА₂ вважають антитромботичним ефектом аспірину [1, 2]. У циркулюючій крові період півжиття аспірину (АСК) становить 20 хв. In vivo він швидко деацетилюється і перетворюється на саліцилати, які не впливають на активність ЦОГ-1 і ЦОГ-2 [3]. Відсутністю здатності синтезувати тромбоцитами нові ЦОГ пояснюється вплив АСК протягом усього періоду життя тромбоцитів (близько 10 днів). Після вживання однієї дози АСК ЦОГ-активність тромбоцита відновлюється на 10 % паралельно з утворенням нових тромбоцитів. Хоча для відновлення тромбоцитарної популяції необхідно 10 днів, показано, що якнайменше 20 % тромбоцитів з нормальною активністю ЦОГ здатні забезпечувати нормальний гемостаз. Зважаючи на те, що ТХА₂ і PGI₂ мають протилежні гемостатичні ефекти, доведено, що антитромботичний ефект від пригнічення тромбоксану переважає над протромботичним ефектом PGI₂ інгібіції [2]. Діапазон застосованих антитромботичних доз аспірину коливається в середньому в межах від 80 до 500 мг на добу. Пригнічення агрегації тромбоцитів розвивається досить швидко: уже через 5 хв у разі вживання 320 мг лізинсаліцилату або через 30–60 хв у разі перорального застосування 320 мг АСК [4].

У разі тривалого застосування низьких доз аспірину спостерігається кумулятивна тромбоксанзалежна інгібіція утворення тромбоцитів, оскільки інгібіція ЦОГ-1 АСК є необоротною [5]. Але відсутній прямий зв'язок між генерацією тромбоцитів ТХА₂ та інгібіцією тромбоксанзалежної агрегації тромбоцитів. Функціональна здатність тромбоцитів порушується при інгібіції понад 95 % ТХА₂-генерації [6]. Вміст тромбоксану в тромбоцитах зменшується менше ніж на 95 % лише після декількох днів застосування аспірину в низьких дозах. Проте низькі дози АСК (40–60 мг), як і високі дози (500 мг), пригнічують синтез тромбоксану більше ніж на 95 % [7, 8]. Хоча аспірин у високих дозах має виражену протизапальну активність унаслідок інгібіції ЦОГ-2, однак пригнічення ЦОГ-1 в 170 разів більш виражене, ніж інгібіція ЦОГ-2 [9]. АСК у низьких дозах властивий незначний протизапальний ефект поряд із відсутнім впливом на простациклін судинної стінки [10]. У дозі понад 80 мг на добу аспірин частково інгібує ендогенний синтез простацикліну [11]. Продемонстровано 81–100 % інгібіцію синтезу простацикліну через 2 год після вживання 150 мг АСК [12].

Епідеміологічні дослідження показали, що дуже низькі і високі дози АСК (30–1500 мг) еквівалентні антитромботичному ефекту, крім того, пригнічення тромбоцитарної ЦОГ-1 є основною метою призначення аспірину [10]. Це підтверджує точку зору, що інгібіція ЦОГ-1 тромбоцитів низькими дозами АСК є достатньою для реалізації кардіопротекторної дії аспірину [1]. Хоча застосування АСК знижує ризик вторинних серцево-судинних подій на 25 %, у деяких пацієнтів усе ж виникають повторні серцево-судинні події [13]. Вважають, що ці пацієнти є аспіринорезистентними. Проте Syrbe вказує, що обирання індивідуальної дози АСК є необхідним для повної інгібіції агрегації тромбоцитів ex vivo. Таким чином, визначення дози АСК для пацієнтів із серцево-судинними подіями є необхідним для уникнення недостатньої терапії аспірином або розвитку аспіринорезистентності.

Як вказувалось вище, інгібіція агрегації тромбоцитів є не єдиним механізмом дії аспірину. У деяких дослідженнях не виявлено суттєвої різниці щодо чутливості до АСК, зважаючи на стать, вік, наявність цукрового діабету, артеріальної гіпертензії, дисліпідемії, кількості тромбоцитів, проведеного медикаментозного лікування, кількості уражених коронарних артерій. Хоча з 50 пацієнтів із стабільним перебігом ІХС, які більше місяця отримували аспірин у дозі 75–300 мг і не вживали інші антитромбоцитарні препарати, 10 пацієнтів (20 %) були аспіринорезистентними in vitro в стані спокою. Із 40 пацієнтів, які були аспіриночутливими в стані спокою, 9 (22 %) були аспіринорезистентними після проведення навантажувального стрес-тесту. Дослідники дійшли висновку, що на противагу аспіриночутливості в стані спокою лікування аспірином не зменшує ризик розвитку фізично-індукованої агрегації тромбоцитів цих пацієнтів у 22 % випадків.

Тромбоцити можуть активуватися іншим шляхом, який не блокується аспірином, таким є АДФ-шлях. Цей загальновідомий факт пояснює розвиток аспіринорезистентності in vitro у 8–45 % випадків. Передбачається, що тромбоцити у аспіринорезистентних пацієнтів виявляють гіперчутливість до АДФ, що пояснює в деяких випадках розвиток аспіринорезистентності і позитивний терапевтичний ефект у разі застосування інших антитромбоцитарних засобів. У іншому дослідженні пацієнтів із підозрюваною ІХС класифікували відповідно до кількості стенозованих судин, а також індукованої агрегації тромбоцитів. Результати показують, що аспірин недостатньо інгібує АДФ і колагеніндуковану агрегацію тромбоцитів у пацієнтів із серцево-судинними подіями, що ще раз підтверджує той факт, що нетромбоцитарноопосередковані ефекти АСК можуть мати більше клінічне значення, ніж антитромбоцитарний вплив.

Недостатній аспіриновий захист проти артеріального тромбозу

Причиною недостатності ефекту аспірину є різний ступінь вираженості інгібіції функції тромбоцитів через реалізацію декількох механізмів. Антитромбоцитарні препарати, які є ефективними і безпечними для одних пацієнтів, можуть виявитися неефективними для інших [15]. Аспірин є слабким тромбоцитарним інгібітором і за деяких клінічних і експериментальних обставин не може забезпечити достатній антитромбоцитарний ефект. Цим аспіринорезистентність може асоціюватися із збільшенням частоти розвитку артеріальних тромботичних подій у разі тривалого застосування аспірину. Здебільшого аспірин необоротно інгібує агрегацію тромбоцитів, що можна оцінити за допомогою агрегометрії з використанням агоніста арахідонової кислоти ex vivo, хоча у деяких пацієнтів, згідно з оцінюванням in vitro, аспірин не забезпечує необхідного ступеня інгібіції агрегації тромбоцитів для уникнення розвитку серцево-судинних подій [16–18]. Відсутність вірогідних гемостазіологічних методів оцінки цього клініко-біохімічного феномену стала поштовхом до пошуку гемостазіологічних критеріїв оцінки та діагностики аспіринорезистентності.

P.A. Gum, E.J. Topo і співавтори встановили вірогідну кореляцію між аспіринорезистентністю, вимірюваною за агрегацією тромбоцитів, і комбінованою первинною точкою: смерть, інфаркт міокарда і цереброваскулярні події у пацієнтів із стабільним перебігом серцево-судинного захворювання [19]. Із 326 обстежених пацієнтів 17 (5,2 %) були резистентними до застосованого в дозі 325 мг на добу аспірину. Недостатність інгібіції аспірином агрегації тромбоцитів (аспіринорезистентність) спостерігалась в 6–24 % випадків стабільного коронарного захворювання. Пацієнти, які підлягають інтервенційним втручанням (CABG), мають високий ризик аспіринорезистентності.

Аспірин не є кардіопротектором у пацієнтів з гіперліпідемією. Агрегація тромбоцитів була досягнута в разі використання кінцевої концентрації колагену 1,0 мг/мл у 56 пацієнтів, у яких в анамнезі є відомості про ІХС і які вживали 325 мг аспірину. 14 пацієнтів з негативною відповіддю на аспірин мали вірогідно вищі значення загального холестерину і ЛПНЩ, ніж 42 пацієнти із позитивною відповіддю (рис. 6, 7). Загалом 9/13 (69 %) пацієнтів із гіперліпідемією мали гіршу відповідь на аспірин [26].

Недавно отримані дані також свідчать про те, що застосування інших НПЗП суттєво впливає на ефекти аспірину [27, 28]. Kurts et al. [27] встановили, що регулярне, а не періодичне застосування НПЗП зменшує клінічну ефективність аспірину.

Аспірин не впливає на тромбіноутворення на тлі пошкодження ендотелію і активації тромбоцитів [29]. Maalej and Folts [30] на моделі собак із стенозом коронарних артерій встановили, що аспірин не запобігає зниженню кровотоку. Декілька потенційних агоністів вивільняється у разі ушкодження судинного ендотелію не тільки з тромбоцитів, але й з ендотеліальних клітин, лейкоцитів, еритроцитів, що значно ускладнює оцінювання інгібіторного ефекту in vivo.

Santos et al. встановили, що синергізм між еритроцитами і тромбоцитами в розвитку тромбозу не усувається застосуванням низьких доз аспірину, а тільки дозою 500 мг на добу. Це дає змогу припустити, що пацієнти, які отримують АСК, недостатньо захищені від розвитку артеріальних тромбозів [33].

У 1986–1988 р. експериментально ex vivo за допомогою агрегації у тромбоцитзбагаченій плазмі крові волонтерів, які вживали аспірин, було підтверджено, що інгібіторний ефект аспірину на арахідоніндуковану агрегацію тромбоцитів було усунено синергізмом між арахідоновою кислотою і чинником активації тромбоцитів, АДФ і колагеном [34, 35]. Застосування змішаних систем агоністів є виправданим у досягненні кращої відповіді на множинні стимули тромбоцитів під час їх активації in vivo. За таких умов були встановлені ознаки нормальної агрегації тромбоцитів. Хоча виміряний рівень тромбоксану в стимульованій тромбоцитзбагаченій плазмі крові був менше ніж 5 % у всіх аспіринових моделях, урівняння з «фізіологічним ефектом на місці можливого ендотеліального пошкодження» не може бути названо аспіринорезистентністю.

Визначення поняття аспіринорезистентності

З точки зору Patrono [38], рецидив судинних подій, незважаючи на тривале застосування аспірину, може визначатись як медикаментозна недостатність аспірину замість не зовсім вдалого терміну «аспіринорезистентність». Це може передбачати як клінічну неспроможність протекції аспірином від артеріальних тромботичних подій, так і лабораторних показників недостатньої активності аспірину стосовно інгібіції тромбоцитарної активності, в основному тромбоцитарної агрегації чи концентрації тромбоксанових метаболітів. Можливі механізми аспіринорезистентності були деталізовані Gaetano and Cerletti [39] і підсумовані Cambria-Kiely and Gandhi [40]. Вони включають:

1. Біодоступність аспірину.

2. Тромбоцитарну функцію.

3. Поліморфізм.

4. Взаємодію тромбоцитів з іншими кров'яними тільцями і похідними продуктами клітин.

5. Інші чинники, які стимулюють тромбоцити, наприклад паління.

Аспіринорезистентність обумовлена збільшенням вмісту адреналіну як у разі значного навантаження, так і в разі стресу; біосинтезом FGF2б (ізопростан 8-ізо-простагландин), біоактивного продукту пероксидації арахідонової кислоти; підвищенням чутливості тромбоцитів до колагену.

Деякі автори вказують на можливі зовнішні і внутрішні механізми аспіринорезистентності. До зовнішніх чинників відносять: сигаретний дим, взаємодію лікарських засобів, неадекватність дози АСК. Внутрішні чинники: індуцибельна ЦОГ-2, яка не інгібується аспірином; модифікація структури ЦОГ-1, що запобігає ацетилюванню, позатромбоцитарним шляхом утворення тромбоксану.

Концентрація метаболітів 11-дегідротромбоксану В₂ в сечі визначає рівень синтезу тромбоксану. Eikelboom et al. [24] вказує, що у лікованих аспірином пацієнтів концентрація дегідротромбоксану В₂ в сечі є предиктором ризику інфаркту міокарда і серцево - судинної смерті. Ці автори дотримуються точки зору, що недостатність супресії утворення тромбоксану свідчить про наявність аспіринорезистентності [24]. Це припущення прямо асоціюється з підвищенням рівня 11-дегідротромбоксану В₂ у сечі і підвищенням ризику судинних подій (ІМ, інсульт, серцево-судинна смерть).

Weber пропонує класифікувати аспіринорезистентність на три типи:

Тип 1 (фармакокінетичний). Зумовлює інгібіцію тромбоцитарного тромбоксана in vitro, а не in vivo.

Тип 2 (фармакодинамічний). Характеризується здатністю аспірину інгібувати тромбоксан тромбоцитів in vitro і in vivo.

Тип 3 (псевдорезистентний). Охоплює тромбоксаннезалежну активацію тромбоцитів.

Згідно з Koksch et al., аспіринорезистентність полягає в порушенні інгібіції агрегації тромбоцитів і зростанні експресіі P-селектину, маркера секреції α-гранул, що асоціюється з прогресуванням атеросклерозу [42].

Аспіринорезистентність, за даними Weber et al., виникає за участю індуцибельної ізоформи циклоокигенази-2 (ЦОГ-2) у тромбоцитах, хоча ця точка зору була відкинута Рatrignani et al. [45].

Аспіринорезистентність може бути спричинена збільшенням чутливості тромбоцитів до колагену. Вивчення тромбоцитарної агрегації залежно від вмісту колагену може бути корисним для відбору аспіринореспондерів для проведення низькодозової терапії аспірином і для високодозової терапії у групі нереспондерів.

Buchanan and Brister [47] за допомогою використання тривалості кровотечі диференціювали нереспондерів і респондерів. У аспіринореспондерів відзначали подовження тривалості кровотечі у 60 % волонтерів, що асоціювалось із зменшенням ТХА₂ і 12-HETE-гідроксиейкозотетроєнового синтезу тромбоцитарної агрегації й адгезії. Хоча у волонтерів, у яких тривалість кровотечі не була подовжена (нереспондери), тромбоцитарний синтез 12-HETE і адгезія тромбоцитів були незмінені чи підвищені (р < 0,001), незважаючи на пригнічення тромбоцитарного ТХА₂ і агрегації тромбоцитів. Методологічні проблеми, дисоціація між ТХА₂ і тривалістю кровотечі, зробили ці тести неадекватними для диференціювання пацієнтів нереспондерів.

Andersen et al. [48] показали, що рівні ТХА₂ були надзвичайно низькими у аспіринореспондерів і нереспондерів. Хоча рівні розчинного P-селетину були значно вищими у нереспондерів, ніж у респондерів.

Останнім часом вважають, що для встановлення біохімічної аспіринорезистентності необхідна наявність 2 із 3 критеріїв:

1) індукована агрегація тромбоцитів 0,5 мг/мл AA > 20 %;

2) індукована агрегація тромбоцитів 5 ммоль/л AДФ > 70 %;

3) RPFA-ASA ARU (Aspirin Reaction Units) > 550.

Описується резистентність і до інших антитромбоцитарних препаратів.

Клопідогрель-резистентність була документована I. Muller et al. [49]. Клопідогрель-нереспондери встановлювались у разі інгібіції АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів (5–20 ммоль/л), що склало менше ніж 10 % після 4 год від початку вживання 600 мг препарату. Напівреспондерами були пацієнти з інгібіцією АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів 10–29 %, респондерами вважали пацієнтів з інгібіцією АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів понад 30 %.

Таким чином, біохімічна клопідогрельрезистентність визначається:

1. При абсолютній різниці між базисною агрегацією тромбоцитів і агрегацією на тлі лікування клопідогрелем, яка становить < 10 % відповіді на 5 ммoль/л AДФ і 20 ммоль/л AДФ.

Понад 4,7 % пацієнтів підлягають коронарному стентуванню через тромботичну реоклюзію стентів, незважаючи на інтенсивне лікування клопідогрелем. Цей феномен поряд із аспіринорезистентністю здається теж вражаючим. Була також встановлена кореляція між функціональним класом стенокардії і інгібіцією тромбоцитів: пацієнти з вищим функціональним класом мали менш виражену інгібіцію агрегації тромбоцитів після навантаження 450 мг AДФ.

Механізми, які пояснюють розвиток клопідогрельрезистентності:

1) недостатність дози клопідогрелю;

2) медикаментозна взаємодія (прикладом є комбінація клопідогрелю і аторвастатину);

3) варіабельність абсорбції проліків (клопідогрелю) і їх кліренс;

4) позитивна відповідь клопідогрелю і CYP3A4 (активність якого вимірюється еритроміциновим дихальним тестом);

5) варіабельність конверсії на активні метаболіти;

6) варіабельність P2Y12 рецепторів, із збільшенням кількості яких підвищується вивільнення AДФ.

Таким чином, немає стандартного визначення клопідогрельрезистентності, зважаючи на труднощі інтерпретації результатів різних досліджень.

На думку Raul Altman (2004), АР не може визначатись рівнем сироваткового тромбоксана чи метаболітів у сечі, тому що значення не корелюють із зниженням інгібіції тромбоцитарної агрегації у відповідь на множинні стимули. Хоча більшість тромбоксанів походить із тромбоцитів, багатим джерелом ТХА₂ [50] є додаткові клітинні структури — моноцити / макрофаги:

1. Так само, як тромбоцити, макрофаги здатні синтезувати ЦОГ-2 після інгібіції їх аспірином. ЦОГ-2 є ферментом, який відповідає за метаболізм арахідонової кислоти в макрофагах, тому низькі дози аспірину є недостатніми для максимальної інгібіції ЦОГ-2 [50].

2. Макрофаги атероми можуть робити суттєвий внесок у пул ТХА₂ [50].

3. Аспірин тільки інгібує моноцити PGHS-2, які є індуцибельними до запальних стимулів у високих концентраціях [52].

Плейотропні ефекти аспірину

Терапія аспірином, незважаючи на синергічну тромбоцитарну агрегацію при ендотеліальному ушкодженні in vivo, наближену до нормальної концентрації тромбоксана в плазмі крові і тромбоксанових метаболітів у сечі, значною мірою запобігає розвитку артеріальних тромбозів. Отже, аспірин проявляє антитромботичний ефект через інші механізми, окрім інгібіції тромбоцитарної агрегації. І ці механізми можуть бути не менш важливими [53].

Аспірин вірогідно знижує рівні запальних чинників у моделях тварин [54]. Це значно пригнічує збільшення розмірів атеросклеротичної бляшки, проліферацію гладком'язових клітин судин і трансформацію чинника росту β, що відіграє значну посередню роль. Це зменшує генерацію in vitro тромбіну в тромбоцитзбагаченій плазмі крові, яка активується арахідоновою кислотою [57]. Лікування аспірином у дозі 1,2 г підтримує ендотеліальну функцію і усуває підвищення рівня прозапальних маркерів після застосуванння вакцини сальмонели [58]. У підгрупі здорових чоловіків у дослідженні Physicians Health Study у осіб з найвищим показником С-реактивного білка відзначали найвищий ефект від застосування аспірину в дозі 325 мг на добу. У пацієнтів із коронарними захворюваннями аспірин також сприяв зниженню рівня С-реактивного білка [60]. Після 2-місячного лікування низькими дозами аспірину (як і симвастатину) знижувалися рівні Іl-1β і ступінь тромбоцитарної агрегації [61]. Серед інших ефектів аспірину слід відзначити модуляцію тромболізису [62, 63], збільшення в гелі пористості фібрину [64]), вплив на рідку частину мембран, модуляцію утворення ліпідних тілець у лейкоцитах, з яких вивільняються ейкозаноїди [66], сприяння інгібіції тромбоцитарної активації через вплив на нейтрофіли, ефект яких виникає опосередковано через NO/cGMP-залежний процес [67], усунення ендотеліальної дисфункції при атеросклерозі, а також ацетилювання мембран GP IIb-IIIa, які посилюють інгібіторний ефект абсиксимабу через посилення його зв'язків із тромбоцитами. Ці механізми впливу аспірину слід вирізняти з-поміж інших плейотропних ефектів, деякі з них можуть бути важливішими, ніж його антитромбоцитарна активність. Припущення зменшення антитромбоцитарної активності є причиною його недостатності щодо запобігання артеріальним тромбозам.

Недостатність пригнічення росту атеросклеротичної бляшки і механізмів запалення

Не викликає сумніву, що стан гіперкоагуляції виникає при ГКС, на що вказують протромботичні маркери плазми крові чи розвиток нових серцево-судинних подій на тлі проведення адекватної антитромбоцитарної терапії [71–78]. Запальний процес може супроводжуватись гіперкоагуляційним станом через активацію тканинного тромбопластина, реактивність тромбоцитів чи гострофазових протеїнів, таких як фібриноген, чи через пригнічення фібринолізу завдяки збільшенню рівня PAI-1(79). Локально тромбін залучається не тільки в процес коагуляції; він має і прозапальну активність [80]. Тромбін активує рецептори не лише тромбоцитів, а і судинного ендотелію, участь якого визнана як в запаленні, так і в тканинному ушкодженні [81]. Активовані тромбоцити експресують CD 40 L та індукують ендотеліальні клітини до секреції хемокінів, експресують адгезію молекул. Запалення, що лежить в основі утворення і прогресування атероматозної бляшки при ГКС, може бути причиною неефективності інтенсивної антитромботичної терапії [88]. ЦОГ-2-інгібіція може зменшувати запалення навколо атеросклеротичної бляшки, зменшуючи інфільтрацію моноцитами і покращуючи клітинно-судинну функцію і стабільність бляшки, результатом чого є зменшення коронарних атеротромботичних подій [53].

Отже, на аспіринорезистентність впливає багато чинників, не залежних від застосування аспірину, тому доречним є вживання терміну «недостатність аспірину». Підтвердженням цьому є факт, що збільшення дози аспірину може повністю інгібувати агрегацію тромбоцитів у пацієнтів, які не відповідали або частково відповідали на терапію аспірином. У протилежному випадку тромбінгенероване ендотелільне ушкодження може індукувати активацію тромбоцитів, на яку не впливає аспірин.

На думку деяких авторів, лабораторна інтерпретація резистентності до антитромбоцитарних препаратів, зокрема до найбільш уживаного препарату аспірину, має стати рутинною, так само як і визначення вмісту холестерину і глюкози в крові в повсякденній клінічній практиці.