Газета "Новини медицини та фармації" Гастроэнтерология (239) 2008 (тематический номер)

Каждый практикующий гастроэнтеролог ежедневно встречается с пациентами, имеющими симптомы гастроэзофагеального рефлюкса. Не менее часто после верхней эндоскопии пациенты возвращаются к лечащему врачу с заключением «дуоденогастральный рефлюкс». И если подходы и международные рекомендации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни неоднократно опубликованы в периодической медицинской литературе, то в отношении дуоденогастрального рефлюкса остаются некоторые неясности: как его расценивать — как вариант нормы, как сопутствующую патологию или как отдельное патологическое состояние? И всегда ли следует проводить его медикаментозную коррекцию?

В настоящее время гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) является одной из наиболее актуальных проблем гастроэнтерологии. Если 100 лет тому назад во всем мире было описано менее 200 случаев ГЭРБ и сущность заболевания была практически неизвестна, то на сегодняшний день распространенность болезни приобрела почти эпидемический характер, поскольку около 25 % населения нашей планеты имеют симптомы ГЭРБ [17, 21, 25]. Актуальность проблемы связана прежде всего со значительным нарушением качества жизни этих пациентов, а также с возможными осложнениями, одним из которых является развитие кишечной метаплазии в дистальном отделе пищевода — так называемый пищевод Барретта (ПБ). Ряд исследований показал, что риск развития аденокарциномы пищевода у пациентов с ПБ увеличивается в 40–50 раз, что позволяет считать это состояние облигатным предраком [1, 11, 19, 20]. Распространенность ПБ у пациентов, по каким-либо показаниям подвергшихся верхней эндоскопии, составляет приблизительно 1 %. Среди лиц, обратившихся к врачу в связи с симптомами желудочно-пищеводного рефлюкса, ПБ выявляется у 10–12 % пациентов. Однако кишечная метаплазия пищевода может встречаться у пациентов, у которых не было в анамнезе изжоги или кислой регургитации. Среди пациентов с аденокарциномой и ПБ, выявленными одновременно, только 60 % имели в анамнезе симптомы рефлюкса, предшествующие симптомам рака, а последние исследования показали, что ПБ приблизительно одинаково часто встречается среди пациентов с мягко выраженными симптомами рефлюкса или без симптомов вообще [23].

Основной причиной развития симптомов ГЭРБ является рефлюкс содержимого желудка в пищевод, что вызывает повреждение слизистой оболочки пищевода преимущественно соляной кислотой и пепсином. Если обратиться к базовым знаниям, в частности к патофизиологии, то известно, что пепсин активируется при условии, что рН не превышает 4. Воздействие его зависит от рН в обратной пропорции — чем больше показатель рН, тем меньше активность пепсина [1, 6]. Кислотно-пептическая атака ослабляет межклеточные контакты поверхностного слоя эпителия, приводит к расширению межклеточных пространств и таким образом способствует повышенному проникновению кислоты и пепсина, что, в свою очередь, способствует контакту указанных факторов агрессии с нервными окончаниями и нарушению внутриклеточных механизмов и приводит к разрушению клеток [2, 3]. Появление симптомов, которые значительно нарушают качество жизни пациентов, при отсутствии видимых изменений со стороны слизистой может быть связано с повышенной чувствительностью нервных окончаний пищевода (так называемый кислоточувствительный пищевод, который также относится к эндоскопически негативному варианту ГЭРБ [5]).

В связи с тем, что ПБ развивается у пациентов с длительным анамнезом ГЭРБ (по нашим данным, ПБ встречается у 16 % пациентов с изжогой в течение более 5 лет), предполагается, что экспозиция кислоты в пищеводе играет ведущую этиологическую роль в развитии ПБ. Несколько исследований с использованием 24-часового рН-мониторинга пищевода показали, что время экспозиции кислоты в пищеводе (процент времени с рН < 4 от всего периода регистрации) у пациентов с ПБ выше, чем у здоровых добровольцев и у пациентов с мягко выраженными симптомами ГЭРБ, однако сравнимо с таковым у пациентов, у которых был выявлен тяжелый эзофагит [4]. Экспозиция кислоты в случае ПБ была связана не столько с увеличением числа эпизодов рефлюкса, сколько с удлинением продолжительности каждого эпизода. Кроме того, пациенты с ПБ имеют большее количество эпизодов рефлюкса длительностью свыше 5 минут [7]. Влияние ацидификации пищевода на клеточную дифференциацию и пролиферацию оценивалось ex vivo, с использованием биоптатов из ПБ и нормального пищевода [6]. Было показано, что кислота способствует дифференциации клеток в сторону ПБ, причем отмечалась зависимость от продолжительности воздействия кислоты на эпителий. Так, длительное воздействие кислоты способствовало развитию дифференцированного, а частое и кратковременное — недифференцированного фенотипа клеток.

Если полагать, что эти данные отражают истинные процессы в случае ПБ, то можно сделать вывод о том, что вариабельность частоты и продолжительности эпизодов рефлюкса приводит к тому, что можно ожидать гетерогенности эпителия у больных ПБ, и соответственно риск развития аденокарциномы также будет вариабельным. Клетки, подверженные длительному воздействию кислоты или не подверженные ее воздействию, скорее всего, будут дифференцированными, и риск развития дисплазии будет меньшим. Эти данные, безусловно, имеют клиническое значение. В случае кислого рефлюкса у больных с ПБ, когда увеличена частота эпизодов рефлюкса, подавление кислоты должно быть более тщательным и продолжительным с целью полного нивелирования пищеводной экспозиции кислоты, что способствует стабильному дифференцированному состоянию эпителиальных клеток ПБ.

В недавно проведенном клиническом исследовании были проанализированы биоптаты 42 пациентов с ПБ (включая 14 пациентов с дисплазией) до лечения и после 6 месяцев лечения ланзопразолом в дозе от 15 до 60 мг [6]. У одного пациента был выявлен эрозивный эзофагит. Когда произошло полное купирование симптомов, был проведен 24-часовой рН-мониторинг на фоне приема ингибитора протонной помпы. Пациенты были сгруппированы в зависимости от того, произошла нормализация внутрипищеводного рН (n = 26) или нет (n = 16). Группы были сравнимы по демографическим показателям, выраженности симптомов рефлюкса до лечения, длине сегмента ПБ, наличию и размерам диафрагмальной грыжи, а также манометрическим характеристикам. Биоптаты были проанализированы на предмет активности клеточной пролиферации, а также в отношении степени дифференцировки, для чего соответственно были использованы специальные маркеры: ядерный антиген клеточной пролиферации (ЯАКП) и коэффициент Villin [6]. В группе пациентов с нормализованными показателями рН-мониторинга произошло достоверное снижение экспрессии ЯАК П с 22 % клеток до 4,8 %, а коэффициент Villin возрос почти в 4 раза, то есть снизилась пролиферативная активность и увеличилась степень дифференцировки. В то же время в группе с патологическим кислым рефлюксом не было достоверного изменения изучаемых показателей. В случае наличия дисплазии была выявлена сильная коррелятивная связь (r = 0,76, p < 0,001) экспрессии ЯАКП со степенью дисплазии, но корреляции с коэффициентом Villin не было. Эти данные показывают, что дисплазия не зависит от клеточной дифференцировки, но прямо коррелирует с пролиферативной активностью. Таким образом, кислота в пищеводе является фактором, способствующим диспластическим изменениям пищевода, а эффективная кислотосупрессия с помощью ингибиторов протонной помпы предотвращает развитие дисплазии.

ГЭРБ связана с забросом желудочного содержимого в пищевод. Однако желудочно-пищеводному рефлюксу может предшествовать рефлюкс дуоденогастральный. Так называемый щелочной гастроэзофагеальный рефлюкс встречается у 5–20 % пациентов с ГЭРБ [1, 5]. В этом случае патогенетическое значение имеет повреждающее действие панкреатических ферментов (трипсин) и желчных кислот на слизистую оболочку пищевода, которое приводит к разрушению муцинового барьера. Кроме того, желчные кислоты повреждают мембраны клеток эпителия, вследствие чего клетки становятся более чувствительными к воздействию соляной кислоты и пепсина [5]. Существует мнение, что наличие дуоденального содержимого в рефлюксате может быть причиной более тяжелого течения ГЭРБ, что в конечном итоге осложняется развитием пищевода Барретта и аденокарциномой пищевода [10]. Определение истинной роли компонентов желчи в патогенезе ГЭРБ осложнено тем, что, как правило, у пациентов с ГЭРБ в равной степени выявляется патологическая экспозиция как желчи, так и кислоты в пищеводе. Патологический дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс (ДГЭР) часто ассоциируется с такими заболеваниями, как гастриты, пептическая язва, рак желудка, постхолецистэктомическиий синдром. К факторам, которые способствуют дуоденогастроэзофагеальному рефлюксу, относятся недостаточность сфинктеров, а также антродуоденальная дисмоторика (дискоординация между антральным, пилорическим отделами желудка и двенадцатиперстной кишкой может приводить к ретроградному току дуоденального содержимого). Теоретически наличие дуоденогастрального рефлюкса может усиливать гастроэзофагеальный рефлюкс двумя путями: увеличивая объем желудочного содержимого и добавляя новые компоненты (желчь, панкреатические ферменты) [10, 12]. В то время как с помощью 24-часового рН-мониторинга пищевода достаточно легко определить наличие в пищеводе ионов водорода, в случае ДГЭР содержимое пищевода имеет более нейтральный или менее кислый показатель рН.

Изначально щелочным рефлюксом считалось повышение рН в пищеводе > 7. Целый ряд исследований показал, что патологический щелочной рефлюкс ассоциируется с более тяжелым течением ГЭРБ и пищеводом Барретта [13]. Однако другие авторы оспаривают пригодность пищеводного рН-мониторинга для выявления ДГЭР, а исследования не выявили корреляции между повышением рН > 7 и наличием в пищеводе желчи и трипсина [19]. Исследования, в которых параллельно производились измерение рН пищевода, аспирация и анализ интралюминального содержимого, измерение концентрации билирубина в пищеводе с помощью фиброоптической спектрофотометрии, выявили, что достаточно часто бикарбонаты слюны и пищевода способствуют тому, что регистрируется псевдощелочной рефлюкс [23]. Повышение рН в пищеводе > 7 может быть связано с некачественной калибровкой системы регистрации внутриполостного рН, наличием инфекции в ротовой полости, что приводит к повышению рН слюны. Кроме того, в связи с ацидификацией пищевода увеличивается секреция бикарбонатов слизистой пищевода и слюнными железами, что тоже может влиять на результаты рН-мониторинга [23, 25].

В 1993 году в клинической практике стала доступной фиброоптическая спектрофотометрическая система (Bilitec 2000), позволяющая определять концентрацию билирубина в пищеводе, независимо от рН. Имеются данные о том, что экспозиция билирубина в пищеводе у пациентов с метаплазией Барретта выше, чем у больных с эрозивным эзофагитом и у здоровых людей, однако также отмечено, что до 87 % случаев патологической экспозиции билирубина ассоциированы с рН в пределах между 4,0 и 7,0, и достоверных отличий в значениях рН пищевода между группами выявлено не б ыло [2]. Sears et al. обследовали 13 пациентов после резекции желудка с симптомами ГЭРБ, используя рН-мониторинг и Billitec. У 10 был выявлен ДГЭР и у 3 — патологический кислый рефлюкс, и только последние имели эзофагит. Таким образом, был сделан вывод о том, что для возникновения эзофагита нужна кислота и не должно быть щелочи [18]. То же касается и симптоматики ГЭРБ — в случае кислотного рефлюкса типичны изжога и кислая регургитация, тогда как при преимущественном рефлюксе желчи на первый план могут выступать атипичные (кашель, бронхоспазм) или ассоциированные симптомы (эпигастральная боль, усиливающаяся после еды, тошнота, развитие сопутствующего рефлюкс-гастрита) [22].

Само по себе наличие указанных выше симптомов, нарушающих качество жизни пациентов, является основанием для проведения лечебных мероприятий. И коррекция антродуоденальной моторики должна проводиться в тех случаях, когда пациент имеет ГЭРБ в сочетании с дуоденогастральным рефлюксом, выявленным при эндоскопии, или симптомы такового. Следует сразу отметить, что рекомендации по образу жизни и питанию для этих пациентов принципиально не будут отличаться от таковых для пациентов с изолированным кислым рефлюксом. Отличия будут касаться только путей медикаментозной коррекции. Многие врачи склонны проводить лечение ГЭРБ с помощью прокинетиков, в частности домперидона, якобы с целью повышения тонуса нижнего пищеводного сфинктера. Как показали исследования, на эту зону домперидон практически не действует [7]. Поэтому такой подход к лечению ГЭРБ, наблюдающийся в отечественной гастроэнтерологии достаточно часто, является ошибочным и противоречащим современным международным рекомендациям. Следует подчеркнуть, что еще 5 лет назад (J. De Caestecker, 2002) прокинетики были названы лекарствами, не оправдавшими ожиданий при гастроэзофагеальном рефлюксе [7]. Прокинетики из группы селективных блокаторов допаминовых рецепторов (домперидон) не имеют решающего значения при гастроэзофагеальном рефлюксе, однако в связи с положительным влиянием на антродуоденальную координацию они могут быть полезны при дуоденогастральном рефлюксе.

Принципиально новым и одним из наиболее эффективных способов коррекции щелочного рефлюкса на сегодняшний день является применение урсодеоксихолевой кислоты. Применение этого препарата обосновано патогенетически тем, что под его воздействием желчные кислоты, содержащиеся в рефлюксате, переходят в водорастворимую форму, которая в меньшей степени раздражает слизистую оболочку желудка и пищевода. Урсодеоксихолевая кислота обладает свойством изменять пул желчных кислот из токсичных на нетоксичные. При лечении данным препаратом в большинстве случаев исчезают или становятся менее интенсивными такие симптомы, как отрыжка горьким, неприятные ощущения в животе, рвота желчью. Исследования последних лет показали, что при желчном рефлюксе оптимальной следует считать дозу 500 мг в 1 сутки, разделив ее на 2 приема (P. Ventura et al., 1996). Длительность курса лечения не менее 2 месяцев [1]. И поскольку, помимо желчных кислот, повреждающее действие на слизистую пищевода оказывает кислотно-пептический фактор, антисекреторная терапия с помощью ИПП остается основой лечения ГЭРБ. В случае комбинированного рефлюкса имеет смысл назначать ИПП параллельно с урсодеоксихолевой кислотой.

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные подтверждают роль как кислотного, так и щелочного рефлюкса в развитии кишечной метаплазии эпителия пищевода. Однако результатов высокодоказательных эпидемиологических исследований этой проблемы пока нет. Тем не менее связь ГЭРБ, ПБ и аденокарциномы пищевода считается установленной. Краеуго льным камнем лечения ГЭРБ является антисекреторная терапия с помощью ингибиторов протонной помпы, необходима она и при пищеводе Барретта. В этом случае она назначается на длительный срок и имеет патогенетическое значение [14]. Коррекция щелочного рефлюкса с помощью прокинетиков и урсодеоксихолевой кислоты также желательна с клинической точки зрения.