Международный эндокринологический журнал 5(23) 2009

Введение

Увеличение ожидаемой продолжительности жизни — одно из достижений нашего времени. Однако долголетие неизбежно сопряжено с ростом распространенности так называемых «возрастных» заболеваний, что оказывает влияние на организационные и финансовые аспекты функционирования системы здравоохранения в целом. Среди таких «возрастных» патологий важное место занимает остеопороз. В пожилом возрасте одной из основных причин переломов (в частности, переломов шейки бедра) является повышенная склонность к падениям, что объясняется не только старением, но другими факторами, в частности приемом многочисленных лекарственных препаратов различной направленности действия.

Переломы, особенно переломы шейки бедра, характеризующиеся высокой летальностью, встречаются все чаще и представляют собой серьезную проблему и для самих больных, и для их родственников. Пожилые люди опасаются возникновения перелома шейки бедра больше, чем любого другого «возрастного» заболевания, поскольку такие переломы часто ограничивают способность передвигаться и ведут к утрате самостоятельности в повседневной жизни. И эти страхи вполне обоснованы [1]. В настоящее время одним из приоритетных направлений медицины являются исследования возможностей снижения числа падений лиц пожилого возраста и связанных с ними случаев переломов шейки бедра.

Первичный остеопороз в пожилом возрасте

Остеопороз — основная причина переломов — представляет собой многофакторное заболевание, сопровождающееся снижением минеральной плотности костной ткани и ее прочности, а также нервно­мышечной недостаточностью, что в совокупности повышает риск падений. Хотя считается, что степень хрупкости костей определяется в первую очередь общей массой костной ткани, это позволяет лишь отчасти объяснить высокий риск переломов на фоне остеопороза. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что снижение прочности костей из­за предшествующих переломов имеет большую прогностическую значимость как фактор риска возникновения переломов в будущем, чем уменьшение массы костной ткани. С возрастом снижается в первую очередь именно прочность костной ткани, а не ее масса. Трабекулы становятся тоньше, и вследствие перфорации горизонтальных поддерживающих балок трабекулярная сеть распадается [2]. На прочность костей влияет множество факторов — их ремоделирование, масса, длина, толщина кортикального слоя, архитектоника трабекул, наличие микроповреждений, степень минерализации, жизнеспособность остеоцитов и т.д.

Выраженность нервно­мышечной недостаточности находится в прямой зависимости от степени минерализации костной ткани. Одновременно со снижением плотности костей наблюдается уменьшение мышечной силы, дегенерация мышечных волокон (саркопения), развивается нервно­мышечный дефицит, нарушается походка, теряется устойчивость тела в пространстве. В сочетании с замедленной реакцией эти нарушения ведут к падениям, обусловленным не обмороками, а локомоторными (двигательными) расстройствами. Учитывая то, что падения у пожилых происходят в сторону (вправо либо влево), а не вперед, удар приходится по бедру. Кроме того, следует иметь в виду, что с возрастом уменьшается и масса мягких тканей, окружающих, например, область тазобедренных суставов. Вследствие указанных причин после 75 лет частота встречаемости переломов шейки бедра резко возрастает [3].

Не менее важное значение имеют и другие факторы, такие как недостаточное питание, сопутствующие заболевания и прием лекарственных препаратов, особенно тех, которые оказывают негативное влияние на нервно­мышечную координацию, а также ухудшение зрения и когнитивные расстройства.

Переломы позвонков могут возникать спонтанно и связаны именно с остеопорозом. Хотя остеопороз и является фактором риска переломов других костей, он, в отличие от переломов тел позвонков, не провоцирует их спонтанных переломов. Экспоненциальное нарастание с возрастом частоты встречаемости переломов шейки бедра объясняется большей склонностью к падениям у пожилых людей в сочетании с уменьшением плотности костной ткани.

Учитывая вышеизложенное, спектр проводимых при остеопорозе диагностических мероприятий следует расширить и также анализировать и прогнозировать вероятность падений. Только в этом случае можно оценить реальный риск переломов. При этом необходимо рассматривать следующие независимые факторы риска локомоторных падений: силу мышц нижних конечностей, постуральную устойчивость/боковой баланс, степень ухудшения зрения, когнитивные расстройства, одновременный прием нескольких (более 4) лекарственных средств или лечение препаратами центрального действия, провоцирующими падения [3]. Функции скелетных мышц и баланс мышечной силы (каждый из этих факторов, как доказано, независимо друг от друга коррелирует с риском падений) оценивают в тестах «вставания со стула» и «тандемных шагов» соответственно [4, 5].

Поскольку структурные изменения костей при остео­порозе в реальной практике невозможно полностью устранить, повысить плотность костной ткани терапевтическими методами не представляется возможным. Следовательно, основное внимание должно уделяться профилактике. В рамках такого подхода для предупреждения переломов важен анализ риска падений. В связи с этим особое значение имеют и мероприятия, направленные на повышение мышечной силы и улучшение нервно­мышечной координации.

Обоснование терапии альфакальцидолом (Альфа Д₃­Тева)

С точки зрения дифференцированного подбора лечения необходимо четко разграничивать остеопорозные переломы и переломы, вызванные падениями. Фраза «нет падения — нет перелома» вполне соответствует истине. Поэтому образовательные программы по профилактике остеопорозных переломов должны иметь своей целью не только увеличить массу костной ткани, но и в значительной степени модифицировать другие факторы риска переломов.

У пациентов пожилого возраста обоих полов для остеопороза характерна перестройка структуры костной ткани, обусловленная дефицитом не только половых гормонов и инсулиноподобного фактора роста (ИФР), но и витамина D в сочетании с ослаблением синтеза D­гормона (активного метаболита витамина D — кальцитриола) в почках и костях. Кроме того, отмечается уменьшение плотности рецепторов D­гормона (VDR) и/или снижение аффинности этих рецепторов к D­гормону в органах­мишенях. В принципе возрастная саркопения является следствием дегенерации т.н. быстрых мышечных волокон II типа на фоне резкого снижения концентрации ИФР­1 и нарастания уровня цитокинов, таких как интерлейкин­6 (ИЛ­6) и фактор некроза опухоли α (ФНО­α). Увеличение содержания ИЛ­6 и снижение титра ИФР­1 вызывают функциональные расстройства [56, 67]. Феномен повышения с возрастом продукции ФНО­α в мышечных клетках требует дальнейшего изучения [6]. Следует также принимать во внимание и уменьшение концентрации D­гормона, и высокий уровень паратиреоидного гормона (ПТГ), поскольку снижение тонуса проксимальных мышц — один из характерных клинических симптомов гиперпаратиреоза и нарушений метаболизма витамина D при сахарном диабете, хронических воспалительных заболеваниях и нарушениях функций почек (клиренс креатинина < 65 мл/мин). VDR обнаруживаются в скелетных мышцах и на нейронах. В опытах на мышах с делецией гена VDR было установлено, что отсутствие этих рецепторов ведет к возникновению аномалий структуры мышечных волокон вне зависимости от вторичных метаболических расстройств (т.е. гипокальциемии или гиперпаратиреоза), а лечение D­гормоном, определяющим нормальную дифференцировку миоцитов, позволяет компенсировать патологические изменения VDR+ миобластов [57].

Индивидуальная эффективность природного витамина D по сравнению с активными аналогами D­гормона при остеопорозе остается предметом активных дискуссий. В случае дефицита витамина D целесообразность назначения витамина D и кальция не вызывает сомнений, в то время как при отсутствии такого дефицита лечение витамином D вряд ли необходимо. В настоящее время витамин D считается не лекарственным препаратом, а пищевой добавкой (микронутриентом). Поскольку завершающие стадии метаболизма в почках 25­гидроксивитамина D [25(ОН)D] с образованием активной формы 1a,25­дигидроксивитамин D (кальцитриол/D­гормон) регулируются по механизму обратной связи, витамин D в виде пищевой добавки не влияет существенным образом на уровень образования D­гормона [7, 8]. Следовательно, в отсутствие дефицита витамина D более заметное терапевтическое воздействие на кости, мышцы и другие органы­мишени окажут аналоги D­гормона. При недостаточности D­гормона (вследствие ингибирования 1­α­гидроксилазы в почках), т.е. у лиц пожилого возраста, пациентов с нарушением функций почек, нефропатиями, артериальной гипертензией, хроническими воспалительными заболеваниями (ревматоидный артрит, болезнь Крона, хронические обструктивные болезни легких), сахарным диабетом 1­го типа, атеросклерозом и сердечной недостаточностью, развивается устойчивость к витамину D в виде пищевой добавки. То же самое можно наблюдать в случае снижения плотности VDR или уменьшения аффинности рецепторов к D­гормону в органах­мишенях — желудочно­кишечном тракте, костях, мышцах, у лиц старческого возраста или больных, находящихся на глюкокортикоидной терапии [7, 8]. Альфакальцидол (Альфа Д₃­Тева), представляющий собой аналог активного метаболита витамина D, является пролекарством, активирующимся в печени и других органах­мишенях до D­гормона. Недостаточность D­гормона можно компенсировать и в обход системы регуляции в почках [7, 8]. Уровень D­гормона в крови не превышает критических значений из­за его прямого связывания с рецепторами в органах­мишенях. Это отчасти объясняет, почему в ходе клинических испытаний с назначением D­гормона редко возникает гиперкальциемия. Устойчивость к витамину D вследствие дефицита VDR также можно преодолеть с помощью аналогов D­гормона, поскольку они модулируют процессы экспрессии и активации самих VDR [9].

Альфакальцидол (Альфа Д₃­Тева) индуцирует активное всасывание кальция и фосфата, способствует минерализации скелета и нормализует нервно­мышечную проводимость. D­гормон — один из ключевых эндокринных факторов регуляции образования паратгормона. Усиливая всасывание кальция, аналоги D­гормона опосредованно подавляют продукцию паратгормона, функции которого обычно нарастают в пожилом возрасте. D­гормон оказывает прямое супрессивное влияние на паратгормон, тормозя пролиферацию клеток паращитовидных желез за счет индукции апоптоза, ослабления выработки паратгормона и уменьшения его высвобождения. Не менее важное значение придается и подавлению эффектов паратгормона на кость. D­гормон препятствует высвобождению провоспалительных цитокинов, уровень образования части из которых начинает с возрастом нарастать; они не только служат факторами активации остеокластов и ускорения резорбции костной ткани, но и провоцируют уменьшение мышечной массы [6, 10, 66, 72]. Влияние иммунологического дисбаланса (вследствие повышения содержания провоспалительных цитокинов и снижения численности популяции клеток­супрессоров) на возрастную потерю массы костной ткани и возникновение мышечной слабости пока не установлено, однако положительный эффект альфакальцидола (Альфа Д₃­Тева) с точки зрения нормализации профиля цитокинов и численности пула клеток­супрессоров не вызывает сомнений [18, 37–43].

D­гормон ингибирует 1­α­гидроксилазу и активирует 24­гидроксилазу, что способствует образованию 24,25(OH)2D. Этот минорный активный метаболит витамина D имеет важное значение для заживления микропереломов и формирования микроскопических костных мозолей, повышая тем самым плотность костей [73]. Получены предварительные доказательства наличия у этого вещества анаболического эффекта в отношении скелета [11, 24, 74, 75]. D­гормон стимулирует экспрессию трансформирующего фактора роста (ТФР) α и ИФР­2, а также повышает плотность рецепторов ИФР­1. Все это обусловливает пролиферацию остеобластов и их дифференцировку. Кроме того, повышение плотности костной ткани под влиянием D­гормона связывают также с ускорением синтеза коллагена I типа и белков костного матрикса, например остеокальцина и остеопонтина (как in vitro, так и in vivo), которые играют важную роль в минерализации и метаболизме костной ткани [9, 10].

На экспериментальной модели постменопаузального остеопороза у овариэктомизированных крыс были получены гистоморфометрические и биохимические данные, доказывающие, что при пероральном введении альфакальцидол (Альфа Д₃­Тева) дозозависимо подавляет процессы резорбции костной ткани остеокластами (в отличие от их «стимуляции» в условиях in vitro). В последнее время установлено, что альфакальцидол (Альфа Д₃­Тева) тормозит остеокластогенез in vivo за счет уменьшения пула предшественников остеокластов в костном мозге. Эти данные помогают объяснить возникновение феномена прямого ингибирования резорбции костной ткани под действием аналогов D­гормона, не связанного со снижением продукции паратгормона [54, 76]. В отличие от типичных ингибиторов резорбции костной ткани, таких как эстрогены и бисфосфонаты, альфакальцидол (Альфа Д₃­Тева) способствует образованию костной ткани, а не только препятствует ее резорбции, затрагивая тем самым оба процесса костного ремоделирования [11]. Так, Shiraishi и соавт. оценивали механическую прочность костей у 8­месячных крыс после овариэктомии — бедренной кости с помощью теста на прочность при изгибе в трех точках и тел позвонков в компрессионном тесте. В этом исследовании было установлено, что альфакальцидол (Альфа Д₃­Тева) повышает минеральную плотность костей и их прочность с большей эффективностью, чем нативный витамин D в виде пищевой добавки, а по степени всасывания кальция таких отличий не выявлено [12]. Положительное влияние альфакальцидола (Альфа Д₃­Тева) на микроструктуру костей подтверждают и результаты икро­КТ­сканирования [13]. Кроме того, после удаления у крыс паращитовидных желез и на фоне постоянных инфузий паратгормона альфакальцидол (Альфа Д₃­Тева) оказывает прямой анаболический эффект в отношении массы костной ткани и прочности костей вне зависимости от уровня всасывания кальция и подавления активности паратгормона [76].

Таким образом, аналоги D­гормона весьма перспективны как фармакологические препараты с положительным эффектом в отношении функций скелетных мышц, ортостатической устойчивости и снижения риска падений. D­гормон регулирует метаболизм кальция в мышечной ткани, контролируя тем самым акт сокращения и расслабления мышц [58]. И действительно, недавно было показано, что скелетные миоциты экспрессируют рецепторы D­гормона [14]. С возрастом уровень экспрессии VDR этими клетками снижается [59]. Представленные наблюдения позволяют предположить, что возрастное ослабление мышечной силы (а соответственно и повышенная склонность к падениям) отчасти объясняется снижением плотности VDR или их аффинности и/или снижением концентрации D­гормона в крови. У лиц пожилого возраста выявлена положительная корреляция между мышечной силой и концентрацией D­гормона в сыворотке крови [15, 60]. В отсутствие дефицита витамина D (49–59 нмоль/л) прием альфакальцидола (Альфа Д₃­Тева) в дозе 1 мкг ежедневно у больных ревматоидным артритом или остеопенией позволяет значительно нарастить мышечную силу (на 60 %), в то время как пищевая добавка витамина D в ежедневной дозе 1000 МЕ вызывает улучшение этого показателя лишь на 18 % [18].

В табл. 1 представлено обоснование целесообразности назначения альфакальцидола (Альфа Д₃­Тева) при саркопении в пожилом возрасте. Ключевой вопрос заключается в следующем: способен ли альфакальцидол (Альфа Д₃­Тева) (с учетом его фармакологических свойств по данным пилотных исследований) снизить частоту падений и ассоциированных с ними переломов в ходе проспективных двойных слепых плацебо­контролируемых испытаний?

Ухудшение функций почек сказывается на метаболизме D­гормона. Согласно данным Dukas и соавт., полученным в ходе проведения мультивариабельного контролируемого анализа в группе лиц (мужчины и женщины) старше 70 лет, низкий клиренс креатинина (КК менее 65 мл/мин) ассоциирован с уменьшением концентрации D­гормона в сыворотке крови и 4­кратным повышением риска падений по сравнению с испытуемыми с нормальным КК [61]. После 36 нед. лечения альфакальцидолом (Альфа Д₃­Тева) в дозе 1 мкг/сут риск падений на фоне низкого КК уменьшился на 71 % [61].

В недавно опубликованном метаанализе клинических данных по оценке влияния витамина D на частоту падений представлены результаты исследования, проводившегося по подгруппам с целью выявить отличия между эффектами витамина D (пищевая добавка) и аналогами D­гормона [62]. По данным 3 исследований, в которых участвовало в общей сложности 613 человек, получавших холекальциферол, скорректированный OR падений составил 0,83 (при 95% ДИ 0,65–1,06). В ходе двух исследований (n = 626) с назначением аналогов D­гормона было установлено, что статистически значимо уменьшается и доля падавших (OR 0,71 при 95% ДИ 0,55–0,92). Следует подчеркнуть, что большинство испытуемых из группы принимавших витамин D в виде пищевой добавки изначально имели его дефицит, в то время как сывороточная концентрация витамина D в когорте пролеченных D­гормоном находилась в пределах нормы.

В целом же альфакальцидол (Альфа Д₃­Тева) способен значительно сократить частоту переломов костей [33]. Так, на фоне терапии альфакальцидолом (Альфа Д₃­Тева) в ежедневной дозировке 1 мкг частота переломов шейки бедра у больных с инсультами снижается уже через 6 месяцев [22], а у пожилых людей с болезнью Паркинсона (т.е. у лиц, склонных к падениям) — через 18 месяцев [23]. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что эффективность ралоксифена, бисфосфонатов (алендронат, ризендронат) и эстрогенов в отношении сокращения частоты падений сомнительна [24, 25]. Следовательно, двойной характер влияния аналогов D­гормона, с одной стороны, на костную, а с другой — на мышечную ткани, а конкретнее — на частоту падений и переломов вследствие остеопороза, можно считать уникальным.

Немаловажным является тот факт, что положительный эффект альфакальцидола и кальцитриола в отношении мышечных волокон II типа, повседневной двигательной активности в пожилом возрасте, мышечной силы у пациентов с ревматоидным артритом и сокращения частоты падений у людей старческого возраста не связан с коррекцией возрастного дефицита витамина D (как в других исследованиях), поскольку в большинстве случаев уровень витамина D в крови находился в границах нормальных значений. Аналоги D­гормона действуют как фармакологические (т.е. лекарственные) препараты, повышая концентрацию D­гормона в крови или усиливая его действие на органы­мишени, мышечные и/или нервные волокна.

Помимо фармакологических методов уменьшения частоты падений и увеличения плотности костей, важное значение придается адекватно подобранным физическим упражнениям, позволяющим компенсировать возрастной дисбаланс и ослабление локомоторных функций. Доказано, что занятия по методике Тайцзи эффективно снижают частоту падений [26]. Также следует избегать приема различных лекарственных препаратов, которые могут спровоцировать падения, в частности, нейролептиков, бензодиазепинов, трициклических антидепрессантов и глюкокортикоидов. Лицам с высоким риском падений следует использовать специальные протекторы для бедра.

Согласно результатам проспективных рандомизированных плацебо­контролируемых испытаний [22, 23, 27–29] и проспективного когортного эпидемиологического исследования [30] аналоги D­гормона повышают минеральную плотность костной ткани и сокращают частоту переломов как тел позвонков, так и других костей. Данные, представленные в недавно опубликованном метаанализе, который проводился двумя независимыми группами ученых из США (методологическая группа по остеопорозу) и Канады (экспертная группа исследования остеопороза), свидетельствуют о большей эффективности «гидроксилированного витамина D» (альфакальцидол (Альфа Д₃­Тева), кальцитриол) по сравнению с витамином D в виде пищевой добавки [31]. Аналоги D­гормона оказывают более заметное влияние на минеральную плотность костной ткани, чем витамин D. В конце последнего года лечения препаратами D­гормона и альфакальцидола (Альфа Д₃­Тева) разница между подгруппами оказалась статистически достоверной по сравнению с исходными показателями как для костей предплечья (p < 0,01), так и для всего скелета в целом (p < 0,03). Есть как прямые, так и косвенные указания на то, что аналоги D­гормона могут служить средством профилактики переломов тел позвонков (RR = 0,64 при 95% ДИ 0,44–0,92), причем более эффективным, чем витамин D [31, 63, 68].

Степень уменьшения риска переломов тел позвонков на фоне лечения D­гормоном аналогична таковой для бисфосфонатов или ралоксифена. При проведении мета­анализа подтверждается, что по необходимому числу пролеченных/NTT (т.е. числу пациентов, которых необходимо пролечить в течение 2 лет, чтобы предотвратить 1 случай перелома тел позвонков) между группами получавших аналоги D­гормона (NTT = 94), ризедронат (NTT = 96), алендронат (NTT = 72) или ралоксифен (NTT = 99) не выявляется статистически достоверных отличий [32].

В ходе второго метаанализа было установлено положительное влияние аналогов D­гормона на массу костной ткани и, что еще более важно, снижение риска переломов тел позвонков на фоне приема этих препаратов (RR = 0,53 при 95% ДИ 0,47–0,60) [33]. Кроме того, показано, что уменьшается риск переломов и других костей (RR = 0,34 при 95% ДИ 0,16–0,71). Тот факт, что результаты двух независимых метаанализов совпали, служит весьма веским дополнительным доказательством в пользу эффективности аналогов D­гормона как средств профилактики переломов тел позвонков.

Наконец, согласно данным недавно завершенного метаанализа при постменопаузальном остеопорозе аналоги D­гормона предотвращают потерю массы костной ткани тел позвонков и сокращают частоту переломов тел позвонков и других костей более эффективно, чем витамин D в виде пищевой добавки [63].

Благоприятное влияние аналогов D­гормона на массу костной ткани, профилактику падений и переломов при постменопаузальном/возрастном остеопорозе сочетается с низкой частотой побочных эффектов. Так, по результатам одного из постмаркетинговых обсервационных исследований, выполнявшегося в когорте из 13 550 пациентов с остеопорозом, частота их побочных эффектов не превышает 1,1 %, причем лишь у 0,22 % больных выявлена гиперкальциемия при отсутствии камней в почках [77]. Оценивая уровень кальция в крови на момент начала лечения, а затем каждые 3–6 месяцев, можно полностью избежать возникновения гиперкальциемии.

Подбор терапии следует осуществлять дифференцированно, назначая пищевые добавки с кальцием и витамином D пациентам (как мужчинам, так и женщинам) старше 75 лет с дефицитом витамина D, с одной стороны, и аналоги D­гормона больным с верифицированным остеопорозом вне зависимости от содержания витамина D в крови — с другой (табл. 2, 3) [64].

Остеопороз на фоне воспалительных заболеваний/приема глюкокортикостероидных препаратов

Глюкокортикостероидные средства (ГКС) широко используют в клинической практике, особенно при лечении хронических заболеваний. Несмотря на несомненную терапевтическую эффективность, длительное лечение этими препаратами зачастую имеет серьезное побочное действие, которое может спровоцировать патологические состояния, не уступающие по своей значимости основному заболеванию. Одним из таких побочных эффектов является остеопороз, возникновение которого связано не только с пролонгированным приемом ГКС в таблетках, но и с отрицательным влиянием основного заболевания на метаболизм костной ткани. В наибольшей степени масса костной ткани уменьшается в первые месяцы гормональной терапии, а среди пациентов, получающих эти препараты в течение длительного времени, частота переломов на фоне глюкокортикоид­индуцированного остеопороза варьирует в пределах от 30 до 50 %. Однако столь высокую частоту переломов нельзя объяснить только снижением минеральной плотности костей. Следовательно, хрупкость костей повышается за счет более ранних негативных эффектов на их прочность.

Механизм влияния ГКС на костную ткань является многофакторным. Патофизиологические эффекты ГКС на метаболизм костной ткани и гомеостаз кальция заключаются в ухудшении всасывания кальция в кишечнике, усилении его экскреции через почки, подавлении функций остеобластов, активации апоптоза остеоцитов, ускорении резорбции костной ткани под действием остео­кластов и развитии миопатий. Кроме того, ГКС подавляют действие половых гормонов и гормонов роста на костную ткань. Недавно было установлено, что эти препараты ингибируют экспрессию рецепторов D­гормона (VDR) [34]. На фоне хронических воспалительных заболеваний провоспалительные цитокины (ИЛ­1, ИЛ­6, ИЛ­12, ФНО­α), как известно, индуцируют резорбцию костной ткани. Однако в последние годы были получены новые данные, согласно которым некоторые цитокины, например ФНО­α, также тормозят и процессы остеогенеза. Значимость таких патологических изменений, как нарастание мышечной слабости и возрастание частоты падений, обусловленные ГКС и цитокинами, ранее недооценивалась [6, 52]. В высоких дозах ГКС снижает экспрессию ИФР­1 и ИФР­2, вызывая тем самым атрофию мышц диафрагмы [65]. ФНО­α и другие цитокины (ИЛ­1 и ИЛ­6) активируют протеолиз в мышечной ткани, что также способствует атрофии мышц [66]. ГКС и цитокины напрямую блокируют пути передачи сигналов, опосредованных ИФР­1 [67]. Результаты экспериментов последнего времени свидетельствуют о том, что под действием ГКС усиливается экспрессия миостатина, препятствующего увеличению мышечной массы [69]. При разработке стратегий профилактики и лечения самое пристальное внимание следует уделять тому факту, что частота встречаемости падений и переломов костей (не тел позвонков) увеличивается особенно быстро после первых трех месяцев перорального лечения ГКС и постепенно снижается на фоне их отмены [52].

Обоснование назначения альфакальцидола (Альфа Д₃­Тева) с профилактической и лечебной целями

Результаты недавно завершившихся исследований позволяют предположить, что неблагоприятное воздействие ГКС на костную и мышечную ткань можно купировать назначением аналогов D­гормона [10]. Эмпирическим путем установлено, что ФНО­α подавляет функционирование 1­α­гидроксилазы в почках, препятствуя тем самым активации витамина D в органах­мишенях [38]. Это подтверждают и клинические данные, согласно которым степень активности ряда воспалительных заболеваний коррелирует с низким уровнем D­гормона в крови [36]. Подобного рода дефицит D­гормона можно восполнить, используя аналоги D­гормона, но не витамин D. То же самое справедливо и в случае уменьшения плотности VDR, вызываемого ГКС, поскольку на фоне применения аналогов D­гормона его концентрация оказывается достаточной для активации VDR. В условиях in vitro D­гормон тормозит индуцированный ФНО­α апоптоз остеобластов. In vivo этот феномен удалось воспроизвести на экспериментальной модели остеопатии воспалительного генеза — патологического процесса, ответственного за потерю костной массы при ревматоидном артрите [37]. Аналоги D­гормона обладают высокоспецифичным иммунорегулирующим действием в отношении Т­лимфоцитов, которое заключается в индукции толерогенных антигенпрезентирующих клеток, снижении числа Т­хелперов, увеличении пула супрессоров и изменении профиля цитокинов (за счет уменьшения синтеза провоспалительных цитокинов и повышения выработки противовоспалительных цитокинов) [38, 39]. Развитие этих эффектов показано в экспериментах с использованием моделей различных аутоиммунных заболеваний [40, 41].

Однако остается еще ряд вопросов по характеру иммуномодулирующего действия этих препаратов. Так, продемонстрированная при пилотных исследованиях возможность использования аналогов D­гормона в качестве вспомогательной терапии при аутоиммунных заболеваниях [42, 43] инициировала ряд вопросов: можно ли применять их с такой целью в клинической практике? Эти ли свойства обусловливают высокую эффективность указанных препаратов при остеопорозе, развивающемся после трансплантации органов? Можно ли снизить риск гиперкальциемии, возникающей на фоне приема аналогов D­гормона в высоких дозах, комбинируя их с бисфосфонатами [53]? Иммуноопосредованный механизм патогенеза дефицита D­гормона, сопровождающего ряд хронических заболеваний (возрастной остеопороз и мышечную слабость со склонностью к падениям, хронические воспалительные заболевания, почечную недостаточность, сахарный диабет, артериальную гипертензию, атеросклероз, сердечную недостаточность), свидетельствует о том, какое важное значение имеет повышение уровня D­гормона в органах­мишенях в процессе лечения аналогами D­гормона.

При недостаточности витамина D показано назначение витамина D в виде пищевой добавки. у молодых людей с хроническими воспалительными заболеваниями, находящимися на ГКС­терапии, состояние авитаминоза D встречается реже. В ходе двойного слепого плацебо­контролируемого исследования изучались эффекты витамина D (дозировка 50 000 МЕ еженедельно) в комбинации с кальцием (1 г ежедневно) как схемы профилактики стероидного остеопороза [44]. Через 3 года при проведении анализа в соответствии с принципом назначенного лечения между когортой пациентов, использовавших витамин D в комбинации с кальцием, и группой плацебо не было выявлено никаких достоверных отличий в отношении такого параметра, как плотность костной ткани тел позвонков.

Если принять во внимание особенности патогенеза стероидного остеопороза и потери массы костной ткани на фоне воспалительного процесса (следствием чего является возникновение переломов), то эффективность альфакальцидола (Альфа Д₃­Тева) и кальцитриола в терапии этой формы остеопороза становится очевидной. Результаты опытов на животных свидетельствуют о том, что альфакальцидол (Альфа Д₃­Тева) усиливает прочность костей в большей степени, чем витамин D [12]. Это особенно важно с учетом того, что при этой форме остеопороза прочность костной ткани начинает снижаться уже на ранних этапах. Согласно данным клинических испытаний, назначение этих препаратов при остеопорозе, вызванном ГКС, способствует нарастанию либо стабилизации минеральной плотности костной ткани по сравнению с контрольной группой. В ходе некоторых испытаний по профилактике стероидного остеопороза у больных с различными вариантами основного заболевания было установлено, что даже при лечении очень высокими дозами ГКС альфакальцидол (Альфа Д₃­Тева) препятствует потере костной массы [45, 46]. Так, 145 пациентов, получавших более 30 мг преднизолона ежедневно, были рандомизированы в основную (n = 74; 1 мкг альфакальцидола (Альфа Д₃­Тева) ежедневно на протяжении года) и контрольную (n = 71; плацебо) группы [45]. По демографическим и клиническим характеристикам, параметрам биохимических анализов представители этих групп не отличались друг от друга. Также были сопоставимы и средние дозы ГКС — 46,6 и 46,3 мг/сут в основной и контрольной группах соответственно. Через 12 мес. минеральная плотность костей в когорте пациентов, принимавших альфакальцидол (Альфа Д₃­Тева), увеличилась на 0,4 %, а в контрольной группе — уменьшилась на 5–7 % (р = 0,02). Доза ГКС оставалась постоянной в течение всего срока выполнения исследования, не отличаясь между когортами. Также не было выявлено и достоверных различий по уровню кальция в крови.

Был проведен анализ относительной эффективности альфакальцидола (Альфа Д₃­Тева) и этидроната у больных после пересадки сердца, находящихся на терапии ГКС и циклоспорином А. Было установлено, что эффект альфакальцидола (Альфа Д₃­Тева) в отношении минеральной плотности костной ткани тел позвонков поясничного отдела и шейки бедренной кости проявляется более ярко, чем у этидроната. Во второй группе оказалась выше и частота переломов [47]. Однако эти данные следует интерпретировать с осторожностью, поскольку в целом переломы возникали лишь в единичных случаях. Аналогичные данные были получены и в ходе клинических испытаний у лиц, перенесших трансплантацию сердца или легких [48]: кальцитриол значительно снижал частоту переломов тел позвонков. Эти наблюдения подтвердились и в дальнейшем. Двойное слепое исследование проводили в течение года, при этом сравнивали основную группу из 149 больных (122 женщины и 27 мужчин), рандомизированных для назначения алендроната в дозе 10 мг/сут или кальцитриола в дозе 0,5 мкг/сут, с контрольной группой лиц (n = 27), также перенесших трансплантацию органов, но не рандомизированных. Минеральная плотность тел позвонков на фоне приема алендроната уменьшилась на 1,7 %, кальцитриола — на 2,1 %, а в контрольной группе — на 6,2 %. Содержание N­телопептида (NTx) в моче снизилось на 34 и 26 % соответственно, а в контрольной группе осталось неизменным. Через 6 мес. были отмечены снижение уровня паратгормона в сыворотке крови в группе получавших кальцитриол и его рост в группе получавших алендронат. Первичные переломы тел позвонков возникли у 6,8 % лиц, находившихся на лечении алендронатом, 3,6 % пациентов, получавших кальцитриол, и у 13,6 % представителей контрольной группы [49].

Представленные новые данные свидетельствуют о том, что в комбинации с традиционной иммуносупрессивной терапией D­гормон оказывает синергический иммуномодулирующий эффект, позволяя тем самым сократить дозы мощных, но токсичных и дорогих препаратов (т.е. циклоспорина и ГКС), используемых для подавления реакций отторжения после трансплантации органов, при этом частота случаев отторжения, инфекционных осложнений и смертельных исходов существенным образом не меняется [70].

Наконец, при проведении метаанализа результатов клинических испытаний с назначением аналогов D­гормона выяснилось, что даже на фоне применения ГКС масса костной ткани остается стабильной [33, 71]. Кроме того, использование аналогов D­гормона при стероидном остеопорозе достоверно сокращает частоту переломов тел позвонков по сравнению с отсутствием лечения, плацебо, приемом пищевых добавок с витамином D и/или кальцием [71].

В совокупности все представленные данные служат мощной доказательной базой того, что назначение аналогов D­гормона пациентам, находящимся на терапии высокими дозами ГКС, позволяет поддерживать стабильную массу костной ткани. Эксперты Американской коллегии ревматологии учли этот факт при разработке соответствующих руководств [50].

Эффективность витамина D и альфакальцидола (Альфа Д₃­Тева) также сравнивали и у больных ревматоидным артритом. Было отобрано 65 человек, страдающих РА (средний возраст 65 лет), который сопровождался остео­пенией; критерием включения считался нормальный уровень витамина D в крови [18]. После рандомизации испытуемым назначали витамин D (1000 МЕ/сут) или альфакальцидол (Альфа Д₃­Тева) (1 мкг/сут) на 4 нед. Все пациенты дополнительно получали кальций (500 мг/сут). Через 4 недели выяснилось, что альфакальцидол (Альфа Д₃­Тева) достоверно эффективнее снижает экскрецию с мочой маркера резорбции костной ткани — N­концевого телепептида коллагена I типа (NTx), а также оказывает более выраженное положительное влияние на содержание паратгормона (p < 0,003 и p < 0,002 соответственно). Статистически значимое уменьшение суммы баллов по шкале болевого синдрома наблюдалось только в группе альфакальцидола (Альфа Д₃­Тева). Не исключено, что это связано со снижением концентрации ФНО­α (p < 0,05), которое происходит только на фоне приема альфакальцидола (Альфа Д₃­Тева). Кроме того, у пациентов этой группы возросла и сила скелетных мышц (p < 0,05), что также может быть ассоциировано со снижением титров ФНО­α, который, как известно, вызывает атрофию мышц [6, 66]. При вторичном остеопорозе, спровоцированном ревматическими заболеваниями воспалительного генеза, альфакальцидол (Альфа Д₃­Тева) может рассматриваться как один из основных терапевтических препаратов [18].

В ходе еще одного исследования сопоставляли эффективность кальцитриола (0,5–0,75 мкг/сут.) и витамина D (30 000 МЕ в неделю + 600 мг кальция в сутки) относительно алендроната (10 мг препарата + 600 мг кальция в сутки) для профилактики и лечения стероидного остеопороза, при этом статистически достоверных отличий между витамином D и кальцитриолом выявлено не было. Однако через два года удалось продемонстрировать статистически достоверные преимущества алендроната перед другими препаратами с точки зрения их влияния на минеральную плотность костной ткани тел позвонков [55]. Но и эти данные надо интерпретировать с осторожностью, так как в группе кальцитриола ГКС приходилось использовать в гораздо большей дозировке, чем в двух других когортах (это было справедливо в отношении как стартовой средней ежедневной дозы, так и общей кумулятивной). Из­за этого, а также вследствие того, что больным указанной группы не назначали прием кальция, истинная эффективность кальцитриола оказывается ниже. Более того, в когорте принимавших алендронат минеральная плотность костной ткани поясничного отдела позвоночника изначально была гораздо выше, чем в других группах. Наконец, возникает ряд вопросов относительно токсичности витамина D в такой большой дозировке, назначаемого на длительный срок.

Цель еще одного из недавно завершившихся парных исследований заключалась в том, чтобы сравнить терапевтическую эффективность альфакальцидола (Альфа  Д₃­Тева) и витамина D у лиц с далеко зашедшим стероидные остеопорозом [51]. Пациентов на длительной терапии ГКС рандомизировали для назначения 1 мкг/сут. альфакальцидола (Альфа Д₃­Тева) + 500 мг/сут кальция (группа А, n = 103) или 1000 МЕ витамина D + 500 мг кальция (группа Б, n = 101). В обеих группах совпадали возраст, соотношение полов, средний рост и масса тела испытуемых, а также ежедневная дозировка и длительность приема ГКС, характер основного заболевания. За 3 года, в течение которых проходило исследование, минеральная плотность костной ткани тел позвонков поясничного отдела в группе А возросла на 2,4 %, а в группе Б — снизилась на 0,8 % (p < 0,0001). В течение 3 лет хотя бы один случай перелома тел позвонков был диагностирован у 9,7 % пациентов первой группы и 24,8 % пациентов второй группы (RR = 0,61 при 95% ДИ 0,24–0,81; p = 0,005). В соответствии с частотой переломов в группе альфакальцидола (Альфа Д₃­Тева) отмечено более выраженное ослабление интенсивности болей в спине, чем в группе витамина D (p < 0,0001). Побочные эффекты лечения в обеих когортах были выражены достаточно слабо — у трех больных из группы А и двух больных из группы Б выявлена гиперкальциемия. Следовательно, альфакальцидол (Альфа Д₃­Тева) в сочетании с кальцием в среднем в 2 раза эффективнее в предотвращении переломов у пациентов с выраженным остеопорозом, чем витамин D в комбинации с кальцием.

Благодаря плейотропному характеру влияния на костную и мышечную ткань, иммунную систему альфакальцидол (Альфа Д₃­Тева) может рассматриваться в качестве препарата выбора в терапии стероидного остеопороза.

Заключение и перспективы

В настоящее время мы располагаем обширным арсеналом различных подходов к увеличению минеральной плотности костей, но зачастую врачи недооценивают другие важные параметры, характеризующие состояние костной ткани и влияющие на риск переломов, в частности, ее прочность. В отдельных случаях игнорируются такие факторы, как возрастное ослабление мышечной силы и нарушение устойчивости тела и походки, что также влечет за собой повышение риска падений и переломов. Поэтому внимание исследователей должно быть сконцентрировано на едином анализе взаимодействий скелета и скелетных мышц с другими системами органов.

Чтобы нормализовать силу мышц и вернуть сбалансированность положения тела в пространстве, нельзя ограничиваться только разработкой комплекса физических упражнений, следует подбирать и лекарственные препараты со специфическим механизмом действия (как монотерапию или в комбинации). Установлено, что аналоги D­гормона, например альфакальцидол (Альфа Д₃­Тева), положительно влияют на процессы ремоделирования костной ткани и микроархитектонику костей. Результаты исследований по остеопорозу свидетельствуют о том, что препараты этого класса предотвращают потерю костной массы и сокращают частоту переломов (как тел позвонков, так и бедра) в 2 раза эффективнее, чем пищевые добавки с витамином D. В случае ГКС­индуцированного остеопороза аналоги D­гормона препятствуют резорбции костной ткани тел позвонков и, в меньшей степени, других отделов скелета, хотя для формулирования окончательных выводов по поводу эффективности этих препаратов на более длительном сроке необходимы дальнейшие исследования. В этом плане аналоги D­гормона могут рассматриваться как весьма перспективные средства для усиления прочности костей и профилактики переломов в результате остеопороза. Уникальной является способность этих препаратов влиять одновременно на функции мышц и нейромышечную координацию, что и обусловливает положительный эффект — снижение частоты падений и связанных с ними переломов. Эти свойства выгодно отличают указанные лекарственные средства от всех других фармакологических препаратов, назначаемых при остеопорозе. Не следует забывать и о том, что аналоги D­гормона модулируют иммунный ответ и гомеостаз цитокинов. При проведении исследований в будущем нужно попытаться установить, связаны ли с иммуномодулирующими свойствами этих препаратов такие эффекты, как улучшение мышечных функций и ослабление интенсивности болевого синдрома, отмечаемые при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, таких как РА, рассеянный склероз, атеросклероз и застойная сердечная недостаточность.

Перевод подготовлен к.м.н. Е.Б. Третьяк по материалам статьи E. Schacht,
F. Richy, J.­Y. Reginster «The therapeutic effects of alfacalcidol on bone strength, muscle metabolism and prevention of falls and fractures» //
J. Musculoskelet Neuronal Interact 2005; 5(3): 273­284
Впервые опубликована в «Русском медицинском журнале», том 17, № 9, 2009
Печатается с разрешения редакции