Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал 2 (26) 2010

Вернуться к номеру

Синдром обструктивного апноэ во сне у больных с артериальной гипертензией и ожирением

Авторы: Свиряев Ю.В., ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова Росмедтехнологий», г. Санкт-Петербург, Россия

Рубрики: Эндокринология

Версия для печати

Ведение

В последние годы активно изучается проблема нарушений дыхания во сне (НДС) в связи с тем, что накапливается все больше данных о значении НДС в развитии сердечно­сосудистой патологии, в том числе фатальных осложнений [1, 2]. В частности, большое внимание уделяется синдрому обструктивного апноэ во сне (СОАС) как состоянию, наиболее четко ассоциированному с сердечно­сосудистыми заболеваниями (ССЗ). Распространенность СОАС колеблется в различных популяциях, о чем свидетельствуют многочисленные эпидемиологические популяционные исследования, данные которых крайне противоречивы, так как получены на разных выборках и при использовании различных критериев в оценке НДС. В связи с этим попытки экстраполировать эти данные на другие популяции представляются некорректными, тогда как эпидемиологические данные по России практически отсутствуют.

Одной из главных проблем, затрудняющих выяснение причинно­следственных взаимоотношений во влиянии СОАС на сердечно­сосудистую заболеваемость, является коморбидность, особенно частое сочетание СОАС с ожирением, нарушениями метаболизма и артериальной гипертензией (АГ). Поэтому метаболический синдром, названный в конце восьмидесятых годов прошлого столетия синдромом X (G.M. Reaven, 1988), в 1998 году был объединен с СОАС в синдром Z (I. Wilcox et al., 1998). Другим лимитирующим фактором исследований, представленных в литературе, является акцент на изучении изолированных компонентов метаболического синдрома у больных с СОАС, а не всего комплекса его проявлений [3, 4].

Выраженность гемодинамических и метаболических изменений у больных с СОАС сказывается на прогнозе в отношении сердечно­сосудистых осложнений и состоянии органов­мишеней. Увеличение массы левого желудочка (ЛЖ) является предиктором высокой частоты сердечно­сосудистых осложнений, включая смерть. При СОАС возможен двойной механизм развития гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ). Во­первых, у 50 % больных с СОАС регистрируется повышенное АД, и до 70 % случаев резистентной к терапии АГ можно объяснить наличием у этих больных не диагностированных НДС. Во­вторых, существенный вклад вносит повышение трансмурального давления ЛЖ вследствие колебаний внутригрудного давления, сопровождающих СОАС. Другим объектом, вызывающим повышенное внимание при изучении органных поражений при сердечно­сосудистых заболеваниях, является эндотелий и его дисфункция (ДЭ), оцениваемая с помощью различных методик и косвенных маркеров. Взаимосвязь СОАС с развитием микроальбуминурии как маркера ДЭ малоизучена, так как некоторые выполненные ранее работы опровергли роль НДС в развитии протеинурии (P. Mello et al., 2004). Диагностические возможности в оценке поражения головного мозга при сердечно­сосудистой патологии крайне скудны или малоинформативны; в основном работы посвящены оценке опросников, позволяющих характеризовать функциональные параметры высшей нервной деятельности. Другие способы инструментальной оценки гипоксических поражений мозга субъективны и требуют высококвалифицированных специалистов. В связи с этим представляется перспективным использование позитронно­эмиссионной томографии (ПЭТ) головного мозга как способа комплексной оценки поражения мозга при сочетании АГ и СОАС (J. Rudolf, 2000).

Цель исследования — определить метаболические нарушения, структурно­функциональные изменения сердечно­сосудистой системы и особенности нейрогуморальной регуляции кровообращения у больных артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ во сне и сопутствующим ожирением, а также оценить прогноз и эффективность различных подходов к лечению этих пациентов.

Материалы и методы исследования

На первом этапе для оценки распространенности НДС и его ассоциации с сердечно­сосудистой заболеваемостью и факторами риска ССЗ было обследовано 959 человек при помощи специально разработанных опросников в рамках Федеральной программы по профилактике и лечению АГ. На следующем этапе у 301 пациента с жалобами на привычный храп было проведено полисомнографическое исследование для подтверждения диагноза СОАС, по результатам которого были сформированы 2 группы: больные АГ с СОАС и ожирением (основная группа — 189 человек) и пациенты с АГ и ожирением без НДС (контрольная группа — 112 человек). После этого 92 пациента с СОАС и 78 пациентов без НДС, соответствующие следующим критериям включения/исключения, вошли в подисследование по оценке метаболических и нейрогуморальных изменений, структурно­функционального состояния сердца и функции эндотелия у пациентов с АГ: индекс массы тела (ИМТ) от 25 кг/м2; стабильное повышение АД более 140/90 мм рт.ст. не менее 1 года; возможность отмены антигипертензивной терапии на срок до 14 дней; отсутствие  сопутствующей сердечно­сосудистой пато­логии, которая могла бы оказать влияние на исследуемые параметры (ИБС, гемодинамически значимые нарушения ритма, сердечная недостаточность, клапанные поражения, кардиомиопатия и др.); отсутствие факторов, предрасполагающих к возникновению синдрома апноэ во сне (врожденные: аномалии строения лицевого черепа (макро­ и ретрогнатия), макроглоссия; приобретенные: изменения лицевого черепа при ревматоидном артрите; ЛОР­патология (гипертрофия миндалин, мягкого неба, язычка, паралич голосовой складки, искривление носовой перегородки, полипы, инфекционный, аллергический или вазомоторный ринит)); заболевания, сопровождающиеся гипертрофией лимфоидной ткани глотки (лимфома Ходжкина и ВИЧ­инфекция); эндокринные заболевания (акромегалия и гипотиреоз); неврологические заболевания (острые нарушения мозгового кровообращения, миастении, миотонические дистрофии, метаболические миопатии, боковой амиотрофический склероз, синдром Гийена — Барре, амилоидоз, дифтерийная, алкогольная и диабетическая полинейропатия); отсутствие тяжелой сопутствующей патологии (хронические заболевания печени, почек, сахарный диабет и др.).

У 75 больных АГ с СОАС и 70 пациентов без НДС проводилось определение полиморфизма генов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и аполипопротеина Е.

151 пациент с ожирением, АГ, наличием или отсутствием нарушений дыхания во сне были включены в пятилетнее проспективное наблюдение для изучения динамики факторов риска ССЗ и оценки влияния на прогноз некорригированного СОАС.

60 пациентам с АГ, ожирением и СОАС и 30 пациентам без нарушений дыхания во сне проводилось исследование когнитивной функции с помощью опросников FAB, MMSE и теста рисования часов. В дальнейшем 10 и 6 пациентам из этих подгрупп соответственно выполнялась оценка регионарного метаболизма 18­фтордезоксиглюкозы (18F­ФДГ) при ПЭТ в период бодрствования и после введения в медикаментозный сон.

100 пациентов с ожирением, АГ и СОАС и 20 пациентов без нарушений дыхания во сне вошли в два исследования сравнительной эффективности антигипертензивных препаратов и одно исследование комбинированной антигипертензивной и СРАР­терапии. Первое открытое 12­недельное исследование, в котором приняло участие по 30 пациентов с наличием или отсутствием нарушений дыхания во сне, проводилось для сравнительной оценки эффективности рилменидина и бисопролола. Второе исследование со схожим дизайном и количеством пациентов оценивало эффективность телмисартана по сравнению с периндоприлом. Кроме этого, у 10 пациентов с АГ с СОАС и сопутствующим ожирением в рамках данного исследования проводилась оценка влияния терапии телмисартаном/периндоприлом на регионарный метаболизм глюкозы в головном мозге при помощи ПЭТ с 18F­ФДГ до включения в исследование и через 3 месяца терапии.

40 пациентов с СОАС и 20 пациентов без НДС во­шли в исследование комбинированной антигипертензивной и СРАР­терапии. Всем пациентам назначалась антигипертензивная терапия по схеме, 20 пациентам с СОАС дополнительно к антигипертензивной проводилась СРАР­терапия. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Общеклиническое обследование проводилось по общепринятым методикам. Полисомнографическое исследование проводилось при помощи портативной диагностической системы (ПДС) «Эмблетта» (Embletta PDS, Medcare, производство Исландии) — цифрового портативного аппарата для записи сигналов при проведении диагностики нарушений дыхания во сне. ПДС «Эмблетта» имеет 9 каналов и может регистрировать и записывать сигналы в течение запрограммированного времени. Для диагностики СОАС использовались внешние и внутренние датчики. Внешние датчики предназначены для регистрации грудных и брюшных дыхательных движений, ротового потока воздуха, вибраций, связанных с храпом, и пульсоксиметрических данных. Внутренние датчики регистрируют давление воздуха и положение тела. Записывающее устройство ПДС «Эмблетта» имеет актиграф (датчик движения). Исследование проводилось в течение 8–10 часов. На следующий день проводился анализ результатов при помощи программы Somnologica for Embletta. При этом оценивалось наличие эпизодов апноэ — прекращения дыхания в течение 10 и более секунд, гипопноэ — уменьшение не менее чем на 50 % ороназального потока и/или торакоабдоминальных движений, сопровождающихся снижением насыщения крови кислородом, при сохраненных движениях дыхательной мускулатуры. В дальнейшем рассчитывался индекс апноэ/гипопноэ (ИАГ) — сумма событий гипопноэ и апноэ, регистрируемых за час сна. По современным представлениям, диагноз обструктивного апноэ/гипопноэ устанавливается при значениях ИАГ более 5. При этом чем выше значение это индекса, тем тяжелее заболевание: ИАГ менее 5/час — норма, ИАГ от 5 до 15/час — легкая степень, ИАГ 15–30/час — средняя степень, ИАГ более 30/час — тяжелая степень синдрома обструктивного апноэ/гипопноэ во сне (American Academy of Sleep Medicine Task Force, 1999).

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводилось с помощью портативного прибора SpaceLabs 90207 (SpaceLabs Medical, США). Измерения АД осуществлялись каждые 15 минут в дневные часы и каждые 30 минут в ночное время.

При анализе вариабельности сердечного ритма (ВСР) в покое и пробе с пассивным ортостазом оценивались как спектральные, так и неспектральные параметры. Исследование проводилось после 20­минутного отдыха в горизонтальном положении, в условиях покоя в тихой комнате при спокойном освещении, в утренние часы (с 10.00 до 13.00), при температуре окружающего воздуха 20–22 °С. Пациенты были специально проинструктированы перед проведением исследования (в течение 12 часов не курили, не употребляли напитков, содержащих кофеин, в течение 36 часов не употребляли алкоголь, в день исследования рекомендовался легкий завтрак). Ритмограмма регистрировалась в покое (512 отсчетов, 7–10 минут) и после перевода больного в положение пассивного ортостаза 70° с упором на стопы на поворотном столе. АД регистрировалось в начале исследования и в условиях ортостаза на 1­й и 3­й минуте. Рассчитывалась мощность НЧ (от 0,03 до 0,14 Гц) и ВЧ (от 0,15 до 0,40 Гц), а также их соотношение как симпатовагальный индекс.

Эхокардиография проводилась на аппарате ACUSON ASPEN (Siemens, Germany, 2003), датчик 3,25 МГц в М­модальном и двухмерном режиме в стандартных эхокардиографических позициях. Толщина стенок ЛЖ и размеры полости определялись из парастернальной позиции длинной оси ЛЖ. Измерения делались в М­режиме при ультразвуковом луче, параллельном короткой оси ЛЖ. Масса миокарда вычислялась на основании показателей его длины и толщины по короткой оси из парастернального доступа по формуле R. Devereux и N. Reicheck (1977). ГЛЖ диагностировалась при индексе массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) более 134 г/м2 для мужчин и более 110 г/м2 для женщин. Для оценки изменения диаметра плечевой артерии использовался линейный датчик 7,5 мГц. Осуществляли измерение диаметра плечевой артерии в состоянии покоя и на 60­й секунде пробы с реактивной гиперемией. Изменение диаметра сосуда на 60­й секунде оценивали в процентном отношении к исходной величине как величину эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД).

Позитронную эмиссионную томографию выполняли на томографах Ecat Exact 47 и Ecat Exact HR+ (Siemens, Германия). Перед введением радиофармпрепарата (РФП) в течение 10 минут проводили трансмиссионное сканирование для коррекции неравномерности поглощения излучения (коррекции аттенуации) с помощью встроенных в томограф радиоактивных источников из германия­68 с разметкой положения головы пациента в кольце томографа. Не менее чем за 20 минут до и через 15–20 минут после введения РФП соблюдался режим свето­ и шумоизоляции. 18F­ФДГ вводили в установленный в кубитальную вену катетер внутривенно медленно в дозе 150–210 МБк (100 МБк на метр поверхности тела) в 10 мл физиологического раствора. Сканирование головного мозга начинали через 30–35 минут после введения РФП и продолжали в течение 20 минут в статическом режиме. Обработка данных включала стандартную реконструкцию и получение послойных срезов толщиной 0,5 см в трех проекциях (коронарной, трансаксиальной, сагиттальной). Для оценки метаболической активности ткани был использован стандартизированный уровень захвата РФП Standard Uptake Value (SUV). Обработка полученных ПЭТ данных включала сравнение радиоактивности, накопленной в области интереса относительно аналогичного усредненного показателя, рассчитанного для этой же области у пациентов группы контроля.

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью пакета SPSS version 14,0 software; SPSS, Inc., Chicago, IL. Данные приведены в виде средних (М) ± стандартное отклонение (s). Различия считались значимыми при p < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты изучения распространенности синдрома обструктивного апноэ во сне среди взрослого населения Санкт­Петербурга

Было опрошено 959 человек, средний возраст 49,9 ± 16,0 года (295 мужчин и 664 женщин), ИМТ опрошенных составил 27,3 ± 5,3 кг/м2, окружность талии 101,2 ± 19,2 см у мужчин и 87,4 ± 5,2 см у женщин. Средние цифры АДс и АДд при офисном измерении составили 146,0 ± 26,5 и 89,6 ± 16,4 мм рт.ст. соответственно. По данным анкетирования, привычный храп регистрировался у 566 человек (59 %), средний возраст — 54,1 ± 13,1 года, из них 200 (35 %) мужчин и 366 (65 %) женщин; наличие остановок дыхания во сне отметило 180 человек (19%), средний возраст которых составил 54,9 ± 10,5 года (80 мужчин и 100 женщин). Сравнительный анализ показал, что группа с НДС была старше (p < 0,001) и показатель ИМТ там был больше (29,7 ± 6,5 кг/м2 против 26,1 ± 6,2 кг/м2, p < 0,05). Уровень АД был выше у лиц, имеющих НДС, в сравнении с опрошенными без храпа, и для АДс составил 150,0 ± 25,4 мм рт.ст. против 141 ± 27 мм рт.ст. (p < 0,001), а для АДд — 92,3 ± 15,2 мм рт.ст. против 86,1 ± 17,2 мм рт.ст. (p < 0,001) соответственно. Среди опрошенных лиц с храпом и/или остановками дыхания во сне избыточная масса тела выявлялась у 396 человек по сравнению с 232 опрошенными без НДС (c2 = 12,3; p < 0,001), 400 человек страдали АГ в отличие от 197 без храпа или остановок дыхания во сне (c2 = 41,7; p < 0,001), при этом продолжительность АГ между группами не различалась — 11,6 ± 9,2 года у людей с храпом и 9,9 ± 8,9 года (p > 0,05) у опрошенных без нарушений дыхания во сне. У 170 человек с храпом ранее была диагностирована стенокардия напряжения различного функционального класса по сравнению с 79 пациентами без НДС (c2 = 11,92; p < 0,001), 87 человек страдали ХСН в отличие от 29 без храпа или остановок дыхания во сне (c2 = 13,93; p < 0,001) и у 72 опрошенных с жалобами на храп был ранее диагностирован сахарный диабет по сравнению с 24 людьми без нарушений дыхания во сне (c2 = 11,3; p < 0,01).

У 301 больного (средний возраст — 54,7 ± 11,2 года, 180 мужчин и 121 женщина), находящихся на стационарном обследовании и лечении в федеральном центре, после положительных результатов тестирования на наличие остановок дыхания во сне и храп было проведено полисомнографическое исследование на кардиореспираторной скрининговой системе. Диагноз СОАС был подтвержден у 189 больных, средний возраст — 55,7 ± 10,3 года, 126 (42 %) мужчин и 63 (21 %) женщины (c2 = 142,5; p < 0,001). В дальнейшем больные АГ с СОАС составили основную группу, а из пациентов АГ без НДС была сформирована контрольная группа. Проведенный сравнительный анализ среди групп с подтвержденным диагнозом СОАС и без НДС показал, что больные с СОАС старше 55,7 ± 10,3 года по сравнению с пациентами в возрасте 53,0 ± 12,3 года (p < 0,05) имеют более высокий ИМТ — 34,8 ± 6,3 кг/м2 против 31,3 ± 6,1 кг/м2 (p < 0,001), окружность талии 115,4 ± 10,2 см против 101,2 ± 8,4 см у мужчин (p < 0,01) и 99,1 ± 14,2 см против 88,3 ± 12,2 см у женщин (p < 0,01). Кроме того, сохранялись различия в уровне АД при офисном измерении, который был выше у больных с СОАС, — 154,6 ± 21,2 мм рт.ст. по сравнению с 144,9 ± 23,1 мм рт.ст. (p < 0,01) для АДс и 97,2 ± 14,5 по сравнению с 91,6 ± 12,7 мм рт.ст. (p < 0,01) для АДд. Таким образом, по результатам как скрининга, так и более точного инструментального обследования, наличие НДС встречается у 42 % мужчин и у 21 % женщин. Наличие храпа и апноэ ассоциировано с более высоким ИМТ и преимущественно абдоминальным типом распределения жира и сопровождается более высоким уровнем офисного АД, гликемии и общего холестерина. У людей с НДС чаще встречались АГ, ИБС, нарушения ритма и проводимости и ХСН.

Результаты изучения метаболизма, гемодинамики, состояние органов­мишеней у больных артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ во сне и ожирением

При СМАД в основной группе были выше показатели АДс и АДд за сутки и ночью (табл. 1). Индекс ночного снижения (ИНС) АД был ниже в группе больных с СОАС как для АДс, так и для АДд. Из показателей нагрузки давлением более высоким у больных с СОАС оказался индекс нагрузки АДд ночью. Нарушение суточного профиля АД было выявлено у 81 (88 %) больного с СОАС и 22 (28 %) пациентов контрольной группы (c2 = 63,3; p < 0,001). За нарушение суточного профиля у конкретного больного брался минимальный ИНС либо АДс, либо АДд. При корреляционном анализе показателей СМАД у больных с СОАС выявлена положительная зависимость между ИАГ и АДд за сутки (r = 0,37, p < 0,01), за день (r = 0,33, p < 0,04) и за ночь (r = 0,86, p < 0,001). У больных с НДС выявлена положительная корреляционная связь между ИАГ и вариабельностью АДc в течение дня и ночи (r = 0,6, p < 0,01 и r = 0,4, p < 0,05 соответственно), АДд — в течение ночи (r = 0,39, p < 0,05). У больных контрольной группы вариабельность систолического АД в течение дня была связана только с возрастом пациентов (r = 0,64, p < 0,05). У больных контрольной группы индекс нагрузки АДс за сутки возрастал с увеличением массы тела (r = 0,3, p < 0,05).

Таким образом, у больных с СОАС выявлены более высокие показатели АД по данным СМАД, преимущественно в ночные часы. Больные с СОАС характеризуются более значимыми нарушениями циркадного ритма АД. Уровень АДд в ночные часы зависел от степени тяжести НДС. Больные с СОАС характеризуются повышенной вариабельностью как АДс, так и АДд.

По сравнению с контрольной группой у больных АГ с СОАС и ожирением выявлен более высокий уровень инсулина в плазме крови натощак, обращала на себя внимание тенденция к более высокому уровню глюкозы (табл. 1). У больных с СОАС по сравнению с контрольной группой чаще встречалось повышение уровня триглицеридов более 1,7 ммоль/л (c2 = 4,17, р < 0,05), а именно у 56 (63 %) больных основной и у 22 (28 %) пациентов контрольной группы. Повышение уровня холестерина ЛПНП более 3,36 ммоль/л было выявлено у 30 (33 %) больных основной и 20 (25 %) пациентов контрольной группы (c2 = 0,99, р > 0,05). Снижение уровня холестерина ЛПВП в основной и контрольной группах ниже 1,55 ммоль/л было зарегистрировано у 83 (90 %) и 51 (65 %) пациентов соответственно (c2 = 15,59, р < 0,001), а уровня холестерина ЛПВП ниже 0,9 ммоль/л — у 32 (35 %) и 12 (15 %) больных соответственно (c2 = 8,28, р < 0,01). При этом нарушения липидного обмена наблюдались преимущественно у больных основной группы с ИАГ более 20 за час сна, а в контрольной группе — у пациентов с абдоминальным типом ожирения. При анализе подгрупп по степени тяжести нарушений дыхания во сне было установлено, что уровень инсулина в плазме крови увеличивался с повышением тяжести СОАС (KW = 10,2, p < 0,01). В основной группе по сравнению с контрольной был выше уровень С­реактивного белка (СРБ), фибриногена и мочевой кислоты (табл. 1). Отмечалась зависимость уровня СРБ от тяжести СОАС. Так, у больных со средней и тяжелой степенью НДС (ИАГ более 15 за час сна) уровень CРБ был выше по сравнению с подгруппой с ИАГ менее 15 за час сна (12,1 ± 7,0 и 6,4 ± 3,9 мг/л соответственно; р < 0,05). Уровень СРБ у больных СОАС увеличивался с ростом ИАГ (r = 0,71, p < 0,05) и ОШ (0,34, р < 0,05), а у больных контрольной группы уровень СРБ возрастал с увеличением массы тела (r = 0,24, p < 0,05) и ИМТ пациентов (r = 0,323, p < 0,01).

В группе пациентов с СОАС у 85 % (78 больных, из них 67 мужчин и 11 женщин) была выявлена ГЛЖ, а в контрольной группе — у 67 % (52 пациента, из них 37 мужчин и 15 женщин). При сравнительном анализе у пациентов с СОАС регистрировалась более выраженная ГЛЖ. При оценке зависимости ГЛЖ от степени тяжести СОАС у пациентов с тяжелой степенью (ИАГ более 30/час) определялись большие значение ИММЛЖ, чем у больных с ИАГ менее 15/час (186,2±34,1 г/м2 и 150,7±36,1 г/м2, р < 0,01 соответственно). ИММЛЖ пациентов с ИАГ от 15 до 30 эпизодов в час сна не отличался от показателей других групп. После определения массы миокарда и относительной толщины стенки ЛЖ пациенты были распределены на группы ремоделирования. Анализ распространенности различных вариантов ремоделирования в группах обследованных продемонстрировал, что среди лиц с НДС концентрическая ГЛЖ (КГЛЖ) встречалась у 62 по сравнению с 12 больными без СОАС (c2 = 46,45, р < 0,001), в то же время ЭГЛЖ чаще встречалась у пациентов контрольной группы — 23 пациента против 9 в основной группе (c2 = 20,51, р < 0,001).

Полученные результаты свидетельствуют о более выраженной ГЛЖ у пациентов с СОАС. Величина ИММЛЖ увеличивалась по мере нарастания тяжести НДС. В основной группе достоверно чаще регистрировалась КГЛЖ, а в контрольной — эксцентрическая ГЛЖ (ЭГЛЖ). Большая величина ИММЛЖ и частота КГЛЖ у больных основной группы при большей частоте больных контрольной группы с нормальной геометрией ЛЖ позволяют предполагать независимое аддитивное влияние СОАС на развитие ремоделирования миокарда.

Корреляционный анализ выявил, что величина ЭЗВД уменьшалась при увеличении ИАГ (r = –0,48, p < 0,01) и ИММЛЖ (r = –0,5, p < 0,01). Мы изучили уровень биомаркера состояния эндотелиальной функции гомоцистеина. При сравнительном анализе уровня гомоцистеина в основной и контрольной группах достоверных различий не наблюдалось (13,5 ± 0,2 и 6,9 ± 0,6 µмоль/л соответственно; p > 0,05). Статистический анализ уровня гомоцистеина у пациентов основной группы в зависимости от тяжести СОАС, характера распределения жировой клетчатки различий не выявил.

У больных основной группы по сравнению с контрольной микроальбуминурия выявлялась чаще и была выявлена у 67 пациентов с НДС и у 37 больных контрольной группы (c2 = 11,46, р < 0,001), но при сравнительном анализе была выявлена только тенденция к более высокому уровню микроальбуминурии в основной группе.

Результаты изучения нейрогуморальной регуляции кровообращения у больных артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ во сне и ожирением

Сравнительный анализ общей ВСР показывает снижение этого показателя в исследуемых группах. Однако у пациентов с СОАС значения НЧ­компонента спектра и симпатовагального индекса, в большей степени отражающих активность СНС, были выше по сравнению с пациентами без НДС. При анализе подгрупп по степени тяжести НДС было установлено, что значения НЧ­компонента спектра возрастают с увеличением тяжести СОАС во сне — 259,0 ± 23,5; 310,0 ± 28,1 и 385 ± 31,2 мс2 соответственно для легкой, средней и тяжелой степени СОАС (KW = 13,17, p < 0,001).

При сравнительном анализе суточная экскреция метаэпинефринов, содержание метаэпинефринов в вечерней и утренней порциях было повышено в обеих группах, однако не различалось в основной и контрольной группах. В группе пациентов с СОАС была достоверно ниже разность между содержанием метаэпинефринов в вечерней и утренней порциях по сравнению с контрольной группой.

Уровень лептина в сыворотке крови был выше у больных с СОАС по сравнению с контрольной группой. При анализе подгрупп по степени тяжести НДС было установлено, что уровень лептина в сыворотке крови повышается с увеличением тяжести СОАС — 28,2 ± 7,1; 34,2 ± 8,5 и 44,5 ± 8,1 нг/мл соответственно для легкой, средней и тяжелой степени СОАС (KW = 13,17, p < 0,001). При корреляционном анализе у пациентов с СОАС увеличение уровня лептина происходило пропорционально росту ИАГ (r = 0,51, p < 0,001), ИМТ (r = 0,46, p < 0,001), в некоторой степени — OT (r = 0,21, p = 0,06). У пациентов контрольной группы наблюдалась связь уровня лептина в сыворотке крови и ИМТ (r = 0,4, p < 0,05).

При сравнительном анализе основной и контрольной групп наблюдалась тенденция к более высокому уровню альдостерона плазмы у пациентов с СОАС и отсутствие достоверных различий в активности ренина плазмы (1,5 ± 1,3 и 1,1 ± 0,7 нг/мл соответственно, р > 0,05).

У больных основной группы концентрация маринобуфагенина в суточной моче была выше по сравнению с пациентами контрольной группы. При этом определялась зависимость суточной экскреции маринобуфагенина с мочой от тяжести СОАС — 0,56 ± 0,16; 0,89 ± 0,21 и 1,2 ± 0,1 мкмоль/л (KW = 21,7, p < 0,001). При корреляционном анализе в группе пациентов с НДС установлена связь суточной экскреции маринобуфагенина с мочой с ИАГ (r = 0,7, p < 0,001), из антропометрических показателей наблюдалась тенденция к ассоциации с ОШ (r = 0,32, p = 0,06). Из показателей спектрального анализа ВСР концентрация маринобуфагенина в суточной моче ассоциировалась со значением НЧ­компонента спектра и симпатовагального индекса в покое (r = 0,5, p < 0,01; r = 0,48, p < 0,05 соответственно). Также установлена связь маринобуфагенина и уровня лептина у больных основной группы (r = 0,54, p < 0,05) и уровня инсулина в плазме крови (r = 0,41, p < 0,05).

Результаты изучения метаболических изменений, состояния органов­мишеней и нейрогуморальной регуляции кровообращения у больных артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ во сне в зависимости от I/D полиморфизма гена АПФ

При сравнительном анализе параметров СМАД между пациентами с СОАС и контрольной группой с различным I/D полиморфизмом гена АПФ было установлено, что у пациентов с НДС при II генотипе наблюдались более высокие значения АДс за сутки (165,8 ± 9,2 и 152,2 ± 6,1 мм рт.ст. соответственно; р < 0,01) и АДд (96,5 ± 7,4 и 87,1 ± 5,1 мм рт.ст. соответственно; р < 0,05), АДд за ночь (94,2 ± 7,2 и 83,0 ± 5,1 мм рт.ст. соответственно; р < 0,05), а также более низкие значения ИНС АДд (5,8 ± 3,1 и 14,1 ± 4,2 % соответственно; р < 0,01). У больных с ID генотипом наблюдались более высокие значения индекса нагрузки АДд за сутки и за ночь (соответственно 64,5 ± 7,3 и 47,1 ± 7,1 %, р < 0,001; 73,1 ± 7,1 и 46 ± 8,1 %, р < 0,01), а также более низкие значения ИНС АДд (7,5 ± 2,6 и 11,7 ± 4,1 % соответственно; р < 0,05).

Среди больных основной группы суточная экскреция маринобуфагенина с мочой была выше у пациентов с генотипом II (0,92 ± 0,11 мкмоль/л) по сравнению с пациентами с генотипами ID (0,81 ± 0,14 мкмоль/л, р < 0,05) и DD (0,56 ± 0,10 мкмоль/л, р < 0,001) и между пациентами с генотипом ID и генотипом DD (р < 0,01).

Результаты изучения сравнительной эффективности антигипертензивной монотерапии, комбинированной антигипертензивной и СРАР­терапии у больных артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ во сне и ожирением

Для оценки эффективности антигипертензивной терапии у больных основной группы было проведено два исследования: в первом сравнивались рилменидин и бисопролол, а во втором — телмисартан и периндоприл. Длительность лечения составила 12 недель, параметрами эффективности являлись уровень АД при офисном измерении и СМАД, динамика ИАГ.

Все пациенты, включенные в исследование сравнительной эффективности рилменидина против бисопролола, завершили участие в соответствии с протоколом. К 12­й неделе все больные достигли целевого уровня АД по результатам офисных измерений. В среднем в группе больных, получавших рилменидин, АДс снизилось на 12,1 ± 4,3 мм рт.ст., а АДд — на 10,5 ± 3,1 мм рт.ст.; в группе больных, принимавших бисопролол, АД снизилось на 11,4 ± 3,4 и 10,1 ± 3,3 мм рт.ст. для АДс и АДд соответственно. Суточная экскреция с мочой метаэпинефринов на момент включения была несколько выше в группе бисопролола (0,74 ± 0,03 мг/сут против 0,43 ± 0,20 мг/сут (p < 0,001). В процессе исследования отмечалось снижение суточной экскреции общей фракции метаэпинефринов в группе бисопролола (0,74 ± 0,31 и 0,39 ± 0,19 мг/сут, до и на момент завершения исследования соответственно; p < 0,05) и конъюгированной фракции метаэпинефринов в группе больных, принимавших рилменидин (0,18 ± 0,10 и 0,08 ± 0,04 мг/сут соответственно; p < 0,05). Результаты СМАД в динамике продемонстрировали снижение среднесуточного АДс и АДд, среднего АДс и АДд за день и ночь в обеих группах.

По результатам СМАД у всех пациентов определялось нарушение суточного профиля либо АДс, либо АДд в виде отсутствия ночного снижения АД. В группе бисопролола нормализация величины суточного индекса наблюдалась только у 2 больных, в то же время нормализация суточного индекса у больных, принимавших рилменидин, была зарегистрирована у 10 больных (c2 = 6,67; p < 0,01). Проведенное полисомнографическое исследование продемонстрировало снижение ИАГ во сне в процессе лечения у больных основной группы (33,1 ± 17,3 и 18,0 ± 12,3; p < 0,01) и отсутствие динамики ИАГ в группе сравнения (21,7 ± 15,2 и 23,6 ± 14,9; p > 0,05).

Во втором исследовании 28 больных в группе лечения телмисартаном и 26 в группе лечения периндоприлом завершили исследование в соответствии с протоколом. СМАД, выполненное в двух группах, выявило отсутствие снижение АД в ночное время у 20 и 19 больных в группе телмисартана и периндоприла соответственно. К окончанию исследования нормализации ИНС удалось добиться в группе телмисартана у 17 больных и только у 9 в группе периндоприла (c2 = 6,21; p < 0,05). Сравнительный анализ параметров СМАД показал сопоставимую динамику показателей мониторирования АД в группах при лечении периндоприлом и телмисартаном. В то же время динамика показателей тяжести СОАС, ИАГ во сне в ходе исследования также продемонстрировала преимущества телмисартана перед периндоприлом. В группе телмисартана удалось добиться снижения ИАГ на 19 эпизодов в час сна, а в группе периндоприла, напротив, происходило увеличение ИАГ на 10,1 эпизода в час сна (p < 0,01).

Для оценки комбинированной антигипертензивной и СРАР­терапии были сформированы 3 группы лечения: пациенты с апноэ, получающие (1­я группа) и не получающие (2­я группа) СРАР­терапию, больные АГ без НДС (3­я группа). Антигипертензивная терапия была стандартизирована во всех трех группах и предусматривала назначение и титрацию дозы бисопролола до 10 мг/сут, с последующим добавлением периндоприла и амлодипина для достижения целевого уровня АД. Длительность исследования составила 3 месяца, каждые 2 недели больные приходили на прием, во время которого выполнялось измерение АД и проводился анализ ведения дневников самоконтроля АД. В случае возникновения любого нежелательного явления проводился телефонный контакт и при необходимости дополнительный визит. Больные, использующие СРАР­терапию, на прием приносили аппараты для оценки эффективности коррекции нарушений дыхания во сне с помощью компьютерной программы. В нашем исследовании использовались аппараты AutoSet Spirit, ResMed (Австралия). Эффективной СРАР­терапия считалась при снижении ИАГ до значений менее 10 в час сна, при этом средняя продолжительность использования аппарата за ночь должна была превышать 5 часов (V.K. Somers et al., 2008). Все больные завершили участие в исследовании в соответствии с протоколом. За время проведения исследования серьезных нежелательных явлений, побочных эффектов терапии и госпитализаций зарегистрировано не было. Рекомендованную лекарственную терапию пациенты переносили удовлетворительно. В ходе исследования в группе с комбинированной антигипертензивной и СРАР­терапией у одного пациента потребовалась замена носовой на ороназальную маску, одной больной во избежание осаждения конденсата на стенках воздушного шланга при использовании аппарата с увлажнителем было рекомендовано не подогревать воду, а перед сном закапывать оливковое масло в нос. К окончанию исследования целевого уровня АД удалось достигнуть у 17, 12 и 18 пациентов из 1, 2 и 3­й группы больных соответственно (c2 = 6,09; p = 0,048).

Результаты анализа продемонстрировали, что для достижения 50 % больных целевого АД в группе комбинированной антигипертензивной и СРАР­терапии потребовалось 59 ± 13 дней; в группе больных АГ с СОАС без СРАР­терапии — в среднем 78,0 ± 18,7 дня, в группе без нарушений дыхания во сне только при использовании антигипертензивной терапии — 34,0 ± 11,2 дня (LogRank = 9,7; p < 0,01). Эти результаты доказывают, что наличие некорригированного СОАС приводит к двукратному увеличению продолжительности достижения целевого уровня АД, а устранение СОАС позволяло сократить срок наступления адекватного антигипертензивного эффекта. Объем терапии существенно различался между исследуемыми группами: так, в 1­й группе к заключительному визиту на одного больного приходилось только 1,9 ± 0,3 препарата, а во 2­й группе — 2,7 ± 0,5 (p < 0,001). С другой стороны, устранение СОАС у больных АГ позволило снизить объем проводимой антигипертензивной терапии, не влияя на ее эффективность, такой вывод следует при анализе объема терапии в 1­й и 3­й группах — соответственно 1,9 ± 0,3 и 1,9 ± 0,6 препарата (p > 0,05).

Результаты изучения анализа выживаемости у больных артериальной гипертензией и ожирением в зависимости от наличия синдрома обструктивного апноэ во сне — результаты пятилетнего наблюдения

Для оценки прогностического значения СОАС осуществлялось наблюдение за больными АГ с наличием и отсутствием СОАС в течение 5 лет. В исследование был включен 151 пациент, но в течение 5 лет 16 пациентов выбыло по следующим причинам: смена местожительства, отказ от участия и невозможность выполнения условий протокола. По результатам полисомнографического исследования, 135 продолжающих участвовать в исследовании пациентов были разделены на 2 группы: первую составили 92 пациента с АГ, у которых был установлен диагноз СОАС, вторую — 43 пациента с АГ без нарушений дыхания во сне. Всем пациентам была назначена антигипертензивная терапия, в результате которой достигался целевой уровень АД. Выбор препаратов в группах пациентов не отличался. Монотерапия чаще использовалась у пациентов без НДС — 25 % против 54 % (c2 = 10,59; p < 0,01). Количество пациентов, у которых потребовалось два препарата для достижения целевого уровня АД, в группах не отличалось (c2 = 0,02; p > 0,05). Но назначение комбинированной терапии для достижения целевого уровня АД тремя препаратами у пациентов с СОАС требовалось чаще — 41 и 13 % соответственно (c2 = 9,98; p < 0,01).

За время наблюдения было зарегистрировано 12 летальных исходов, из них 11 — в группе с СОАС: причиной смерти в 8 случаях была острая сердечно­сосудистая недостаточность, в 1 случае — нарастающая дыхательная недостаточность из­за крупозной пневмонии, в 2 смерть наступила вследствие острого нарушения мозгового кровообращения. Один случай был зарегистрирован в группе больных без НДС вследствие осложнений острого панкреатита. Однако достоверной разницы по смертельным исходам между группами получено не было (LogRank = 2,5; p > 0,05). В основной группе кроме 11 смертельных исходов было зафиксировано 4 нелетальных острых инфаркта миокарда и 4 острых нарушения мозгового кровообращения. В контрольной группе за пятилетний период наблюдения был зафиксирован 1 острый инфаркт миокарда (c2 = 5,71; p < 0,05). Анализ Каплан — Мейера по первичным конечным точкам показал, что сердечно­сосудистая смертность, случаи нефатального инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения чаще наблюдались в группе больных АГ с СОАС и сопутствующим ожирением (LogRank = 3,9; p < 0,05).

44 больным в группе больных АГ с СОАС и сопутствующим ожирением потребовалось стационарное лечение по сердечно­сосудистым причинам, в то время как в группе больных без нарушения дыхания во сне госпитализации были необходимы 6 больным (c2 = 14,42; p < 0,001). Из 44 госпитализаций в группе апноэ 10 приходилось на дестабилизацию АГ, 5 — хронической сердечной недостаточности, у 7 больных были впервые верифицированы нарушения ритма, потребовавшие госпитализации, у 18 больных — дестабилизация ИБС и, наконец, у 4 — нефатальные острые нарушения мозгового кровообращения. Среди пациентов без НДС четырем потребовалось стационарное обследование и лечение в связи с дестабилизацией ИБС (c2 = 2,26; p > 0,05), одному больному — госпитализация в связи с декомпенсацией АГ (c2 = 2,86; p > 0,05) и хронической сердечной недостаточности (c2 = 0,67; p > 0,05).

Кроме того, больным основной группы в 15 случаях из­за гипертонических кризов требовались услуги скорой помощи, в то время как в контрольной группе вызов скорой помощи потребовался только 1 больному (c2 = 5,48; p < 0,05). За 5 лет в группе пациентов с СОАС было зарегистрировано 2 случая развития СД 2­го типа. Нарушения толерантности к глюкозе были выявлены у 14 больных основной группы и у 3 — контрольной (c2 = 1,81; p > 0,05).

По сравнению с исходной терапией через 5 лет после начала наблюдения у пациентов с СОАС чаще требовалось усиление комбинированной терапии. Монотерапию к этому моменту получало лишь 4 % пациентов с нарушениями дыхания во сне, в то время как в начале исследования — 25 % (c2 = 15,67; p < 0,001). 30 % пациентов потребовалось назначение более 3 препаратов.

Таким образом, за 5 лет наблюдения сердечно­сосудистая смертность, количество случаев нефатального инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения были выше в группе больных АГ с СОАС и сопутствующим ожирением. Кроме того, пациентам с СОАС чаще требовались госпитализации по поводу развития, декомпенсации или дестабилизации ИБС, АГ, нарушений ритма сердца и ХСН, в этой группе чаще регистрировалось развитие сахарного диабета и нарушений толерантности к глюкозе. В группе пациентов с апноэ чаще отмечалась необходимость в применении комбинированной антигипертензивной терапии — 3 и более препаратов, что отражает более тяжелое течение АГ у лиц с НДС. Все это позволяет говорить о более неблагоприятном прогнозе у пациентов с СОАС в сравнении с больными без НДС.

Выводы

1. Среди взрослого населения Санкт­Петербурга синдром обструктивного апноэ во сне встречается у 42 % мужчин и 21 % женщин. Распространенность синдрома обструктивного апноэ во сне выше у больных с избыточной массой тела и андроидным типом ожирением. У больных с нарушениями дыхания во сне чаще встречаются артериальная гипертензия, ИБС, нарушения ритма сердца и проводимости и хроническая сердечная недостаточность. У больных артериальной гипертензией и ожирением наличие синдрома обструктивного апноэ во сне сопровождается более высоким уровнем АД, преимущественно диастолического. Особенностью артериальной гипертензии у больных с синдромом обструктивного апноэ во сне и ожирением является отсутствие ночного снижения АД.

2. Наличие синдрома обструктивного апноэ во сне у больных АГ в сочетании с ожирением ассоциировано с более выраженными метаболическими нарушениями и повышением активности провоспалительных маркеров: более высоким уровнем гликемии, триглицеридов, инсулина, фибриногена и С­реактивного белка. Выраженность метаболических изменений и активности провоспалительных маркеров зависит от тяжести синдрома обструктивного апноэ во сне. У больных с артериальной гипертензией и ожирением синдром обструктивного апноэ во сне характеризуется более значимым ремоделированием сердца и сосудов — концентрической гипертрофией левого желудочка и дисфункцией эндотелия.

3. Повышение активности симпатической нервной системы на фоне хронической гипоксии, наряду с увеличением уровня лептина, альдостерона и маринобуфагенина, является важным механизмом, реализующим влияние синдрома обструктивного апноэ во сне на метаболические, гемодинамические и структурные изменения у больных артериальной гипертензией и ожирением.

4. Применение СРАР­терапии для лечения синдрома обструктивного апноэ во сне у больных артериальной гипертензией и ожирением в комбинации с антигипертензивной терапией позволяет за более короткий промежуток времени и у большего количества пациентов достичь целевого уровня АД.

5. Больные артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ во сне и ожирением характеризуются неблагоприятным прогнозом по сравнению с больными без нарушений дыхания во сне. У них чаще наблюдались сердечно­сосудистая смертность, случаи нефатального инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения, чаще требовалось стационарное лечение.


Список литературы

 1. Литвин А.Ю., Чазова И.Е., Аксенова А.В., Колос И.П. Эффективность фиксированной комбинации периндоприла и индапамида у больных артериальной гипертензией в сочетании с синдромом обструктивного апноэ сна в госпитальных условиях // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2006. — T. 5, № 8. — С. 17-21.

2. Ротарь О.П., Свиряев Ю.В., Сухина М.В. и др. Показатели суточного мониторирования артериального давления у больных с синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во сне // Бюллетень научно-исследовательского института кардиологии имени В.А. Алмазова. — 2004. — Т. 2, № 1. — С. 176.
3. Свиряев Ю.В., Ротарь О.П., Звартау Н.Э. и др. Синдром обструктивного апноэ/гипопноэ во время сна и метаболический сердечно-сосудистый синдром — есть ли связь?// Ученые записки. — 2005. — Т. 12, № 3. — С. 66-71.
4. Звартау Н.Э., Свиряев Ю.В., Ротарь О.П. и др. Активность симпатической нервной системы и уровень лептина у пациентов с ожирением и синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во сне // Артериальная гипертензия. — 2006. — Т. 12, № 3. — С. 256-261.

Вернуться к номеру