Международный эндокринологический журнал 2 (26) 2010

Введение

Медико­социальная значимость исследуемой проблемы во многом обусловлена значительным уровнем инвалидности и смертности вследствие развития поздних осложнений сахарного диабета (СД) 2­го типа, которым страдает около 3 % населения Российской Федерации [1]. Сердечно­сосудистая патология лидирует среди осложнений CД 2­го типа практически во всех странах мира. Нарушения липопротеинового спектра крови в комплексе с провоспалительной иммунологической перестройкой при СД способствуют атерогенезу в коронарных сосудах и последующему развитию ишемических поражений [2]. Некоронарогенный механизм повреждения миокарда при СД 2­го типа связан с явлениями глюкозотоксичности и липотоксичности, а также с развитием окислительного стресса на фоне дефицита энергии и антиокислительных механизмов защиты сердца. Инактивация оксида азота вследствие образования при гиперпродукции активных форм кислорода приводит к дефициту вазодилатации, способствует ишемии миокарда и является важным звеном механизма повреждения сердца при СД [3, 4].

СД 2­го типа нередко сочетается с другими заболеваниями, также способствующими поражению сердечно­сосудистой системы, что является фактором прогредиентности кардиальных осложнений и увеличивает риск развития сосудистых катастроф. С высокой частотой в формировании широкого круга подобной коморбидной патологии принимают участие различные аддиктивные состояния, среди которых по распространенности лидирует злоупотребление алкоголем. Хроническая алкогольная интоксикация сопутствует СД 2­го типа по крайней мере у 8,3 % больных. Это сочетание повышает вероятность возникновения и способствует прогрессированию сосудистых осложнений СД, а при длительном употреблении высоких доз алкоголя — ассоциировано с увеличением смертности вследствие сердечно­сосудистых нарушений. Наряду с прямыми повреждающими эффектами алкоголя процессы и продукты его биотрансформации способствуют развитию окислительного стресса в кардиомиоцитах с реализацией цитотоксического действия на уровне модификации биомолекул, мембранотропных эффектов и вмешательства в работу сигнальных механизмов, включая NO­зависимые каскады.

Биохимические аспекты развития структурных нарушений при алкогольном и диабетическом поражении сердца, как следует из анализа литературных данных, имеют некоторые общие черты. Тем не менее не определены молекулярные механизмы и последствия влияния на сердце хронической алкогольной интоксикации при СД 2­го типа.

Цель исследования — установить патохимические механизмы формирования повреждения сердца при сочетании сахарного диабета 2­го типа с хронической алкогольной интоксикацией.

Материалы и методы исследования

В соответствии с целью исследование было выполнено как простое одномоментное контролируемое. В разделе работы, сопряженном с изучением клинического биоматериала, объектами исследования стали образцы плазмы венозной крови мужчин в возрасте от 40 до 60 лет из числа пациентов, находивших на лечении в специализированных эндокринологических отделениях и в наркологическом отделении областного наркологического диспансера г. Омска.

Диагноз СД типа 2 был установлен эндокринологом на основании общепринятых принципов диагностики. Для формирования выборки больных СД были разработаны критерии включения (информированное согласие пациента на участие в исследовании; установленный диагноз СД 2­го типа; мужской пол; возраст от 40 до 60 лет) и исключения (отказ пациента от участия в исследовании; терапия СД препаратами, которые не относятся к группе второй генерации производных сульфонилмочевины; прием лекарственных препаратов, отсутствующих в стандартах лечения СД, фармакологически и фармакокинетически способных оказывать свое действие в период обследования; наличие других тяжелых хронических заболеваний, эндокринопатий, наследственных форм дислипопротеинемии, декомпенсации СД с явлениями кетоацидоза на момент обследования; употребление спиртных напитков в течение ближайших 14 дней перед взятием крови). Применение указанных критериев в сочетании с оценкой признаков злоупотребления алкоголем методом П.П. Огурцова и соавт. (1997) по результатам физикального обследования и анкетирования 115 пациентов с СД 2­го типа позволило выделить для дальнейшего участия в исследовании 48 человек, которые составили следующие выборочные группы: СД — пациенты с СД 2­го типа без признаков злоупотребления алкоголем (25 человек); СД + АЛК — пациенты с СД 2­го типа и признаками хронического злоупотребления алкоголем (23 человека).

Сведения о состоянии здоровья доноров, вошедших в группу контроля (ГК, 20 человек), получены из результатов диспансерного медицинского осмотра и лабораторного обследования. Группа сформирована после применения заданных отборочных критериев включения (информированное согласие на участие в исследовании; отсутствие клинических и лабораторных проявлений патологии; мужской пол; возраст от 40 до 60 лет) и исключения (отказ от участия в исследовании; наличие признаков хронического злоупотребления алкоголем; прием лекарственных препаратов, фармакологически и фармакокинетически способных оказывать свое действие в период обследования; употребление спиртных напитков в течение ближайших 14 дней перед взятием крови).

Диагноз хронического алкоголизма у лиц, составивших группу сравнения (АЛК, 24 человека), был установлен наркологами на основании отраслевых стандартов.

Объекты экспериментальной части исследования были представлены образцами плазмы крови и гомогенатов сердца половозрелых белых крыс­самцов породы Wistar массой 220–240 г. Экспериментальный СД, эквивалентный СД 2­го типа, моделировали по методике, предложенной F. Zhang et al. (2003). Согласно рекомендациям авторов метода, на фоне вызванной алиментарным ожирением инсулинорезистентности (ИР) производили однократное внутривенное введение стрептозотоцина (15 мг/кг массы тела) в боковую вену хвоста. Для формирования хронической алкогольной интоксикации крысам предоставляли свободный доступ к этанолу в качестве единственного источника жидкости (C. Cascales, 1983) в течение 2, а в пролонгированном варианте — 4 месяцев. Суточное потребление составляло 5,35 ± 0,27 мл•кг–1 абсолютного этанола в составе водного раствора концентрации 15 об.%.

Учитывая зависимость течения СД от формы потребления алкоголя, экспериментально были смоделированы основные варианты сочетания СД и хронической алкогольной интоксикации, наиболее приближенные к ситуациям, встречающимся в клинической практике. Для оценки возможного влияния алкогольной интоксикации на этапе возникновения СД были созданы экспериментальные условия, при которых алкоголизацию крыс осуществляли в 2­месячном периоде развития инсулинорезистентности и прекращали после введения стрептозотоцина. С целью выяснения характера воздействия алкоголя на изучаемые процессы при уже сформированном СД моделировали 2­месячную интоксикацию этанолом на вторые сутки после введения стрептозотоцина. Эффекты сочетания воздействия алкоголя на этапе развития ИР с его влиянием при уже сформированном СД оценивали, производя хроническую интоксикацию этанолом в течение всех 4 месяцев экспериментального моделирования СД.

При анализе результатов исследования использованы методы описательной и вариационной статистики с применением корреляционного анализа. Различия между значениями показателей в сравниваемых группах оценивали с помощью непараметрического U­критерия Манна — Уитни и c­квадрат теста. Нулевой считали гипотезу о совпадении медианных значений двух независимых выборок. Критическим уровнем значимости при проверке статистических гипотез принимали pU = 0,05. При корреляционном анализе использовали определение коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Статистическую обработку полученных данных осуществляли с применением пакета статистических программ SPSS 11.5 (SPSS Inc., США).

Результаты исследования и их обсуждение

В проведенном исследовании получено биомаркерное свидетельство о более высокой степени выраженности деструкции кардиомиоцитов у больных СД 2­го типа, имеющих признаки хронического злоупотребления алкоголем. От умеренного повышения проницаемости кардиомиоцитарных биомембран, отмеченного при течении диабета у лиц без признаков хронической алкогольной интоксикации, почти у половины пациентов, злоупотребляющих алкоголем, процесс достиг уровня некротического характера поражения, что отражают сведения о распространенности позитивных результатов определения уровня кардиального тропонина I (cTnI) в плазме крови таких больных.

cTnI­манифестное повреждение кардиомиоцитов, в соответствии с полученными результатами, происходит на фоне выраженного острофазового ответа, что характеризуется увеличением концентрации С­реактивного белка (С­РБ) в 2,03 раза (p < 0,001) и a1­кислого гликопротеина (a1­КГП) — в 1,7 раза (p = 0,001). Выявленная напряженность острофазовых механизмов может являться дополнительным аргументом в пользу некротического генеза наблюдаемой биомаркерной реакции. Вместе с тем повышение уровня С­РБ непосредственно способствует поражению сердца, а также потенцирует увеличение некротической зоны, активируя каскады системы комплемента. А рост концентрации a1­КГП, в свою очередь, может быть проявлением декомпенсации СД при его сочетании со злоупотреблением алкоголем. Кроме того, повышение уровня a1­КГП может быть обусловлено прямым влиянием хронической алкогольной интоксикации на процессы синтеза сиалированных белков. Важен и тот факт, что с активацией провоспалительных гуморальных механизмов связано усугубление ИР, что также можно рассматривать в ряду причин обнаруженного более выраженного повреждения кардиомиоцитов. Таким образом, при СД 2­го типа под влиянием хронической алкогольной интоксикации формируются агрессивные в отношении миокарда тенденции со стороны гуморальных механизмов неспецифической резистентности.

Хроническое злоупотребление алкоголем оказывает, согласно полученным нами данным, определенное влияние на ключевые характеристики компенсации углеводного обмена при СД 2­го типа. Выявленные сдвиги по отношению к лицам, отрицающим злоупотребление алкоголем, касаются уровня глюкозы крови натощак (рис. 1). Это заключается в более значительной гипергликемии, отражающей углубление нарушений препрандиального гликемического контроля. В связи с этим вероятна гиперактивация процессов гликирования, что способствует образованию большого количества поперечных сшивок между макромолекулами межклеточного матрикса, нарушает внутриматриксные и матрикс­клеточные взаимоотношения и повышает чувствительность миокарда к неблагоприятным воздействиям. Кроме того, к числу возможных последствий более высокой гипергликемии можно отнести подавление вазодилатационного эффекта NO продуктами гликирования, что значительно повышает риск развития ишемии миокарда.

Аутоокисление возросших количеств неиспользуемой глюкозы сопровождается гиперпродукцией активных форм кислорода и развитием окислительного стресса, имеющего прямое отношение к цитодеструкции. В рамках метаболического синдрома имеется устойчивая связь между нарушением углеводного обмена и развитием атерогенных вариантов дислипопротеинемий. Однако наши результаты не обнаружили неблагоприятного влияния хронической алкогольной интоксикации на липидный состав крови при СД 2­го типа. Известно, что дислипопротеинемия не является основным патогенетическим фактором развития диабетической кардиомиопатии. Вместе с тем отмеченное нами

повышение уровня С­РБ может оказывать проатерогенное действие, независимое от нарушений липидного спектра крови. Этот факт, несмотря на условия нормолипидемии, предполагает существование возможности влияния коронарогенных механизмов на развитие зарегистрированного повреждения миокарда.

Нарушение гликемического контроля патохимически сопряжено с развитием окислительного стресса и свободнорадикальным повреждением сердечной мышцы. В дополнительную интенсификацию свободнорадикальных процессов у больных СД 2­го типа, зло­употребляющих алкоголем, могут вносить свой вклад и прооксидантные эффекты, обусловленные биотрансформацией этанола. Однако при хемилюминесцентном анализе нами показано, что возникающее при диабете нарушение баланса между уровнем катализаторов плазмы крови, разлагающих перекись водорода по радикальному и нерадикальному путям, в сторону преобладания радикал­генерирующих процессов не подвержено влиянию хронической алкогольной интоксикации.

Это касается и обусловленной диабетом интенсификации процессов перекисного окисления липидов, которая практически не изменяется вследствие сочетания СД со злоупотреблением алкоголем (уровень тиобарбитурат­реактивных соединений (ТБК­РС), рис. 2). Следовательно, данные сдвиги находятся в большей степени в причинно­следственных взаимоотношениях с наличием диабета и поэтому не могут рассматриваться в аспекте механизма формирования выявленного повреждения сердца у больных СД 2­го типа, злоупотребляющих алкоголем.

Особенностью сочетания СД 2­го типа и хронического злоупотребления алкоголем стало более выраженное накопление в крови окисленных белковых производных (ОБП) (рис. 2), чего не наблюдалось у пациентов без признаков хронической алкоголизации. Отсутствие сдвигов в антиперекисной защите плазмы, оцениваемой с помощью хемилюминесцентного анализа, позволяет предполагать наличие абсолютного или относительного дефицита антирадикальной активности. С учетом этого к вероятным причинам роста концентрации окисленных белковых производных в плазме крови можно отнести как избыточную генерацию активных форм кислорода, так и снижение антиокислительных резервов.

Истощение антиоксидантной системы и генерация свободных радикалов вследствие алкоголизации может быть следствием индукции минорных путей детоксикации этанола и, в частности, цитохром­Р450­зависимой окислительной системы. Вероятно, что по этой причине, при равной степени липопероксидации (уровень ТБК­РС) и сходном уровне нарушения антиперекисной защиты (светосумма Н2О2­ХЛ), у данных пациентов более интенсивно протекает окислительное повреждение белков плазмы крови.

Полученные результаты позволяют считать актуальной гипотезу о важной роли свободнорадикальной агрессии в развитии повреждения миокарда у больных СД 2­го типа под влиянием злоупотребления алкоголем. Потенцирование окислительного стресса может быть обусловлено непосредственными эффектами алкогольной интоксикации, а также находиться во взаимосвязи с обнаруженным нами более значительным нарушением гликемического контроля. Последнее может происходить в том числе и при участии выявленного напряжения гуморальных механизмов неспецифической резистентности, способствующего углублению дефицита эффектов инсулина.

Известно, что неблагоприятные явления в сердце при хронической алкогольной интоксикации связаны не только с процессами катаболизма этанола, они регистрируются и в постинтоксикационном периоде, сопровождая течение синдрома отмены алкоголя. Возникновение таких состояний на фоне СД может повлечь за собой резкое снижение энергоподдержки миокарда в условиях диабетогенного повышения его чувствительности к ишемии и быть другой возможной причиной выявленного нами повреждения миокарда.

Учитывая зависимость течения СД от формы потребления алкоголя, в экспериментальном разделе нами проведено изучение влияния алкогольной интоксикации на этапе возникновения СД и проанализированы патохимические особенности его течения в условиях постинтоксикационного состояния. Также охарактеризовано воздействие алкоголя на изучаемые процессы при уже сформированном СД и эффекты сочетания воздействия алкоголя на этапе развития ИР с его влиянием при уже сформированном СД. Распространение исследования на уровень соответствующих биохимических процессов в сердце позволило провести оценку характера локальных патохимических нарушений и их возможной роли в развитии повреждения кардиомиоцитов.

Хроническая интоксикация этанолом при сформированном вне алкоголизации экспериментальном СД (группа СД + А2), согласно полученным нами данным, характеризуется резким проявлением нарушения целостности кардиомиоцитов. Уровень cTnI в плазме крови таких особей в 19,7 раза (pUСД = 0,008) превышает соответствующее значение при диабете вне алкоголизации. О наличии реактивного воспалительного процесса свидетельствует выраженный острофазовый ответ: содержание С­РБ и a1­КГП в плазме крови становится повышенным по сравнению с течением диабета без воздействия алкоголя. При этом обнаруженное умеренное снижение уровня фибронектина может отражать его усиленное потребление при развитии тканевой деструкции. Развитие острофазового ответа при данном варианте сочетания СД и алкогольной интоксикации может иметь патобиологическое значение в контексте усиления ИР под влиянием провоспалительных цитокинов, способствующей декомпенсации заболевания.

Действительно, биохимические проявления деструктивных процессов в сердце наблюдаются в условиях углубления патологии контроля гликемии, о чем свидетельствовала более высокая концентрация фруктозаминов в плазме крови. Это может отражать потенцирование дефицита эффектов инсулина вследствие воздействия алкоголя. Вместе с тем по концентрации свободных жирных кислот (СЖК) в крови сделать такое заключение не представляется возможным, поскольку уровень данного показателя был снижен при сочетании СД с хронической алкогольной интоксикацией. Такой эффект может быть следствием фермент­зависимого формирования этиловых эфиров жирных кислот при неокислительном катаболизме этанола. Данные производные из крови поступают в ткани, что снижает плазменный уровень СЖК, и оказывают мембранопатологическое действие, способствуя развитию повреждения. Кроме того, снижение уровня СЖК может способствовать углублению нарушений энергетического обмена в кардиомиоцитах, учитывая невозможность адекватного использования углеводных субстратов при дефиците эффектов инсулина. В связи с этим наблюдаемое уменьшение содержания СЖК, вероятно, не вполне пропорционально и адекватно отражает степень ИР при хронической интоксикации этанолом. Но, с другой стороны, обнаруженное различие может быть косвенной характеристикой работы одного из звеньев возможного механизма наблюдаемого нами повреждения сердца. Нарушение сопряжения процессов окисления и фосфорилирования в митохондриях под влиянием высоких концентраций этиловых эфиров жирных кислот в условиях энергетического коллапса может способствовать гиперпродукции активных форм кислорода и развитию окислительного стресса в кардиомиоцитах.

Результаты нашего исследования показали, что при сформированном СД хроническая алкогольная интоксикация оказывает свое неблагоприятное воздействие непосредственно в сердце, блокируя диабетогенную компенсаторную активацию антиперекисной защиты, и не влияет на антиперекисную защиту плазмы крови. Подобные сдвиги зафиксированы в отношении содержания продуктов липопероксидации в сердце и крови особей данной экспериментальной группы: концентрация ТБК­РС возрастала в сердце и сохранялась на прежнем уровне в плазме крови. Хроническое потребление алкоголя вызывает дефицит антиокислительных резервов тканей, что проявляется снижением активности глутатионпероксидазы и содержания восстановленного глутатиона, а также уменьшением активности каталазы в сердце.

С учетом этого обнаруженные нами сдвиги могут отражать связь усиления липопероксидации в сердце при хронической алкогольной интоксикации в условиях сформированного СД с блокирующим действием алкоголя в отношении реактивной активации системы антирадикальных и антиперекисных факторов защиты. Выполненное нами исследование активности супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы (КАТ) в гомогенатах сердца показало справедливость такого предположения. Повышение активности СОД и КАТ при СД, в аспекте полученных нами данных об интенсификации свободнорадикальных процессов, можно рассматривать как отражение компенсаторно­приспособительной реакции антиокислительной направленности. Однако если при изолированном течении экспериментального СД активность ферментов повышалась, то с присоединением к нему алкогольной интоксикации этого увеличения не происходило или оно происходило, но в значительно меньшей степени. Таким образом, нами показано, что хроническая алкогольная интоксикация при сформированном СД ингибирует важные ферментативные звенья антиокислительной защиты сердца.

Другой деструктивный фактор свободнорадикального генеза, способный находиться среди причин обнаруженного повреждения миокарда, — окислительная модификация белков. При хронической алкогольной интоксикации на фоне сформированного в отсутствие алкоголизации СД повышение уровня окисленных белков происходит параллельно в плазме крови и сердце при практически равном уровне белка в исследуемом биологическом материале. Это указывает на более активную продукцию свободных радикалов и/или более выраженное снижение антирадикальной устойчивости белковых молекул. Окислительная структурная модификация тканевых и плазменных белков приводит к нарушению их функции, а накопление окисленных белков в ткани сердца является инициатором апоптоза, что определяет потенциальное патогенетическое значение выявленных сдвигов.

В условиях обнаруженного ингибирования адаптационных антиокислительных процессов и нарастания явлений оксидативного стресса при хроническом воздействии алкоголя на фоне развившегося СД нами показан рост концентрации конечных стабильных производных оксида азота (NOx) в сердце и плазме крови. При этом уровень NOx в сердце данных особей на 25,8 % превысил значение при СД вне алкоголизации (p = 0,015). Это создает предпосылки к усиленному образованию токсичных продуктов взаимодействия оксида азота с активными формами кислорода. С другой стороны, это может отражать активацию синтеза NO в ответ на дефицит биологического действия, обусловленный его потреблением в данных реакциях, что вызывает повышение активности NO­синтазы и гиперпродукцию NO. Цитотоксический эффект NO, как правило, регистрируется при его повышенном уровне и обусловлен его свободнорадикальной химической природой. Показано, что NO ингибирует окислительное фосфорилирование в митохондриях, связываясь с цитохромоксидазой. При гиперпродукции супероксида и образовании высоких концентраций продукта его взаимодействия с NO — пероксинитрита угнетаются ферменты дыхательной цепи.

В совокупности с нашими данными о содержании NOx это позволяет предположить определенную роль нитритивного стресса в возникновении повреждения миокарда при хроническом воздействии алкоголя в течение сформированного СД. Повреждающие эффекты пероксинитрита связаны с реализацией некротического и апоптотического путей клеточной смерти. Данные об активности каспазы­3 свидетельствуют о том, что под влиянием хронической алкогольной интоксикации в условиях сформированного СД повышается активность апоптотического процесса в сердце. В то время как при развитии и течении СД вне алкоголизации такие изменения отсутствуют. Возможно, что рост активности фермента обусловлен суммацией и взаимным потенцированием проапоптотических влияний, характерных для СД и хронической алкогольной интоксикации в отдельности, поскольку отсутствует статистически значимое повышение активности каспазы­3 по сравнению с изолированным течением СД. Активация программы апоптоза и утрата определенной части миокарда уменьшает его функциональные возможности, что может предопределить и его высокую чувствительность к ишемическому повреждению.

Обобщение установленных нами фактов позволяет следующим образом представить патохимические звенья механизма развития миокардиодеструкции при хронической алкогольной интоксикации на фоне сформированного СД:

— углубление нарушений гликемического контроля;

— блокирование компенсаторных антирадикальных и антиперекисных реакций;

— гиперактивация свободнорадикальных процессов с окислительным повреждением белков и реализацией некротических эффектов производных NO;

— относительный дефицит кардиопротекторного биологического действия NO вследствие его инактивации;

— активация апоптоза, способствующего гиперфункции сохранной части миокарда и развитию несоответствия между его потребностью и существующей возможностью энергетического обеспечения;

— миокардиопатогенное действие этиловых эфиров свободных жирных кислот, образующихся при алкогольной интоксикации;

— реакция со стороны острофазовых белков, потенцирующая ИР и повреждение кардиомиоцитов.

В случае хронического воздействия этанола, начинающегося в период моделирования ИР и продолжающегося в течение развившегося экспериментального СД (группа А2/СД + А2), биомаркерное проявление повреждения миокарда и свидетельство напряжения острофазовых механизмов были аналогичны и статистически не отличались от отмеченных при действии этанола, ограниченном этапом уже сформированного диабета (группа СД + А2). На фоне выраженной острофазовой реакции со стороны белковых реактантов уровень cTnI в плазме крови был многократно повышен (в 29 раз, pUСД < 0,001) по сравнению с соответствующим значением при диабете вне алкоголизации. Отмеченная аналогичность проявлений деструктивных и реактивных изменений позволяет полагать, что при таких различных вариантах сочетания СД и алкогольной интоксикации неблагоприятное кардиотропное воздействие имеет общий генез и определяется в большей степени эффектами происходящей биотрансформации алкоголя, чем отдаленными последствиями алкоголизации. Это также относится и к обнаруженному характеру нарушений гликемического контроля, снижению уровня СЖК в плазме крови и к хемилюминесцентным проявлениям ингибирования диабетогенной компенсаторной активации антиперекисной защиты в отсутствие влияния на антиперекисную защиту плазмы крови.

Однако обнаруженные сдвиги в отношении содержания продуктов липопероксидации и уровня снижения активности антиокислительных ферментов сердца у особей данной экспериментальной группы были выражены в большей степени. Так, концентрация ТБК­РС возрастала не только в сердце, но и в плазме крови, отмечалась некоторая тенденция роста содержания окисленных белковых производных в сердце, а значения активности супероксиддисмутазы и каталазы в сердце были существенно более низкими (p = 0,001 и p = 0,004 соответственно) по сравнению с воздействием алкоголя, ограниченным этапом уже сформированного диабета (группа СД + А2). Следовательно, длительная алкогольная интоксикация, захватывающая начальный этап развития СД и продолжающаяся в течение сформированного заболевания, характеризуется более выраженным ингибированием ферментативных звеньев антиокислительной защиты сердца и более значительным усилением свободнорадикальных процессов повреждения биомолекул, чем воздействие алкоголя только в периоде развившегося заболевания. На этом фоне в условиях также более значительно возросшего содержания NOх увеличивается риск избыточной продукции пероксинитрита и других продуктов взаимодействия NO с активными формами кислорода, обладающих миокардиопатогенными свойствами. Вместе с тем активность каспазы­3 в сердце превышает величину в контрольной группе, но остается на уровне значений, зафиксированных при развитии и течении диабета вне алкоголизации (группа СД).

Воздействие алкоголя, перенесенное на этапе развития ИР, не влияет на выраженность обусловленной сахарным диабетом активации процессов липопер­оксидации и окислительной модификации белков в сердце, но характеризуется возрастанием уровня тиобарбитурат­реактивных соединений в плазме крови особей данной экспериментальной группы по сравнению с группой СД. На уровне антиокислительной защиты плазмы крови и сердца рассматриваемые послеалкоголизационные эффекты проявляются принципиально аналогично формирующимся в течение интоксикации при сахарном диабете. Однако по сравнению с другими вариантами сочетания воздействия алкоголя и СД при рассматриваемой ситуации в сердце преобладают нарушения антиперекисной защиты. Это характеризуется наиболее низкой активностью каталазы при отсутствии сдвигов со стороны супероксиддисмутазы по отношению к экспериментальному СД вне воздействия алкоголя.

Зарегистрированные нами наивысшие проявления некротического процесса в миокарде при СД, возникшем в периоде после прекращения хронической алкогольной интоксикации, сочетаются с определенными особенностями нарушений биохимических процессов. Среди таких отличительных сдвигов: преимущественное ингибирование антиперекисных защитных механизмов, многократное увеличение содержания NOx в сердце и наиболее значительный рост концентрации продуктов липопероксидации в плазме крови.

Полученные результаты показывают, что различные варианты сочетания экспериментального СД с хронической алкогольной интоксикацией сопровождаются повреждением миокарда и характеризуются наличием общих закономерностей метаболических нарушений, а также их особенностями, отражающими степень повреждения кардиомиоцитов и отличительные черты его механизма.

Выводы

1. Хроническая алкогольная интоксикация на фоне сахарного диабета способствует деструкции кардиомиоцитов, что получило клинико­экспериментальное биомаркерное подтверждение в форме повышения уровня кардиоспецифичного тропонина I. Под влиянием хронической алкогольной интоксикации при сахарном диабете углубляются нарушения качества гликемического контроля.

2. Процессы липопероксидации, окислительной модификации белков в крови и сердце при сочетании сахарного диабета с хронической алкогольной интоксикацией интенсифицированы. В условиях сахарного диабета под влиянием алкогольной интоксикации формируется существенный дефицит антирадикальной и антиперекисной защиты, во многом обусловленный снижением активности ферментативного звена (супер­оксиддисмутазы и каталазы) в сердце.

3. Степень ингибирования ферментативных звеньев антиокислительной защиты сердца и активность свободнорадикальных механизмов повреждения биомолекул увеличиваются с возрастанием продолжительности хронической алкогольной интоксикации при сахарном диабете. Хроническая алкогольная интоксикация при сахарном диабете способствует проапоптотически направленным изменениям в сердце, проявляющимся в виде значительного увеличения активности каспазы­3.

4. Наиболее значительные проявления миокардиодеструкции характерны для сахарного диабета, возникшего в периоде после прекращения хронического воздействия этанолом, что указывает на высокую подверженность повреждению миокарда при алкогольном постинтоксикационном состоянии в условиях сахарного диабета.

5. При сочетании сахарного диабета и хронической интоксикации алкоголем развивается острофазовая реакция со стороны белков плазмы крови, способствующая потенцированию инсулинорезистентности и повреждения кардиомиоцитов.