Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал 4 (28) 2010

Вернуться к номеру

Взаимосвязь сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом, и генерализованного остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде

Авторы: Скрипникова И.А., ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Росмедтехнологии, г. Москва

Рубрики: Эндокринология

Версия для печати

Введение

Атеросклероз (АС) и остеопороз (ОП) относятся к хроническим неинфекционным заболеваниям (ХНИЗ), характеризующимся бессимптомным течением и развитием в дальнейшем осложнений с высокой степенью риска преждевременной смерти. Осложнениями атеросклероза являются ишемическая болезнь сердца (ИБС) и тромбоз, а последствиями остеопороза — переломы костей.

Сердечно­сосудистые заболевания (ССЗ) и АС — основная причина ранней инвалидизации и преждевременной смерти в большинстве индустриально развитых стран [1, 5]. Риск преждевременной смерти от ССЗ и АС у женщин старше 50 лет составляет 31 %, а от переломов шейки бедра у женщин того же возраста — 2,8 %, что в 4 раза выше, чем от рака эндометрия, и такой же, как от рака молочной железы [2]. Смертность в течение первого года после перелома проксимального отдела бедра в различных городах России колеблется от 30,8 до 35,1 %, причем из выживших 78 % спустя год после перелома и 65,5 % спустя 2 года нуждаются в постоянном уходе [3].

Причины развития АС и ОП до конца не изучены, однако выявлены факторы риска (ФР) этих заболеваний, которые являются основой концепции их профилактики. В последние годы появились сообщения о взаимо­связи ОП, ССЗ и АС. По данным эпидемиологических исследований, снижение минеральной плотности кости (МПК) на одно стандартное отклонение (СО) от нормы увеличивает риск преждевременной смерти у женщин > 50 лет (не связанный с остеопоретическими переломами) на 40–43 % в течение последующих двух лет, и особенно смерти от мозгового инсульта (МИ). У женщин с остеопоретическими переломами отмечено нарастание частоты кальцификации аорты, которая коррелировала со снижением МПК [4]. По данным электронно­лучевой компьютерной томографии найдена зависимость между снижением МПК и увеличением содержания кальция в коронарных артериях. Накопленные данные позволяют предположить, что развитие ОП, эктопической кальцификации и АС у одних и тех же пациентов объясняется не только независимым накоплением этих патологических состояний в пожилом возрасте, а имеет общую патогенетическую основу.

Помимо дефицита эстрогенов и основных предикторов АС и ОП (холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицериды (ТГ) и МПК), существует ряд модифицируемых ФР ССЗ и АС, сходных с таковыми при ОП: особенности питания, масса тела (МТ), малоподвижный образ жизни, курение, злоупотребление алкоголем. Конкуренция этих факторов за развитие того или иного заболевания становится более очевидной у женщин в постменопаузе. Поэтому своевременное выявление ФР и воздействие на них может способствовать предотвращению как ОП, так и ССЗ или сдержать дальнейшее развитие этих заболеваний. В настоящее время появилась возможность многофакторной профилактики этих заболеваний одними и теми же лекарственными препаратами, например, заместительная гормональная терапия (ЗГТ), селективные модуляторы эстрогенных рецепторов, возможно, статинами и бисфосфонатами.

Таким образом, между ОП и АС, развивающимися у женщин в постменопаузальном периоде, обнаружено много связующих звеньев, требующих подтверждения и систематизации. Знания о распространенности сочетанной патологии, совместных ФР позволят одновременно формировать группы повышенного риска ССЗ и АС и ОП и проводить профилактику обоих заболеваний одними и теми же немедикаментозными средствами и лекарственными препаратами.

Цель исследования — изучить взаимосвязи ССЗ и АС с генерализованным ОП у женщин постменопаузального периода для выявления комплекса общих ФР, определяющих развитие этих заболеваний, на основании одномоментного и проспективного когортного исследований.

Материалы и методы исследования

В первой части исследования для изучения взаимосвязи ФР ССЗ и АС и ОП обследованы женщины из случайной 15% поквартирной выборки населения Черемушкинского района, прошедшие обследование по интегральной программе профилактики основных ХНИЗ (1­й этап). Выборка включала 1452 женщины в возрасте 35–64 лет. На вызов откликнулось 67 % женщин. В настоящем исследовании из этой выборки были отобраны 300 женщин в возрасте > 50 лет, которые к моменту исследования должны были достичь постменопаузального периода. Эти женщины были повторно приглашены с 65% откликом (n = 195) для опроса и осмотра с помощью информационного письма. В письме не было четкой ориентации на какую­либо патологию, и пациентки приглашались на повторное обследование для контроля за состоянием их здоровья и дополнительной диагностики ОП и других заболеваний костей и суставов. Такой подход обеспечивал возможность изучения взаимосвязи ФР ССЗ и АС и ОП в условиях случайной выборки и позволял выделить комплексы ФР, определяющих одновременное развитие этих патологий. Параметры, оценивающие костный метаболизм и кальций­фосфорный обмен, были изучены в одномоментном исследовании на 2­м этапе. По сравнению с прежним опросником новый был дополнен сведениями о состоянии костной системы и кальций­фосфорного обмена пациенток, вопросником на уровень стресса и включал антропометрические данные (рост в 25 лет, минимальный вес > 25 лет, объем талии (ОТ) и объем бедер (ОБ)); наличие переломов и трещин костей в анамнезе; наличие диагноза остеопороза в анамнезе; сведения о наследственности (переломы позвонков, шейки бедра и лучевой кости у родителей сестер и братьев > 50 лет); наличие эпизодов иммобилизации в анамнезе; вопросник по питанию (потребление кальция); вопросник по боли в спине; измерение МПК в позвоночнике, проксимальном отделе бедра и дистальном отделе лучевой кости; определение показателей кальций­фосфорного обмена (кальций общий, кальций ионизированный, креатинин, неорганический фосфор) и костного метаболизма.

Для оценки комплекса ФР, влияющих на развитие ССЗ и АС, ОП и сочетанной патологии, на 1­м этапе исследования пациенты были разделены на 2 группы. Первую группу составили 177 человек (91 %), у которых не было выявлено ССЗ и АС, т.е. условно здоровые. Во вторую группу вошли 18 (9 %) человек с ССЗ и АС. На 2­м этапе в группе условно «здоровые» осталось 114 человек (58 %), у 18 человек отмечались кардиоваскулярные проявления, и они присоединились к группе пациентов с ССЗ и АС. В итоге группу с ССЗ и АС составили 34 человека (17 %). Поскольку на 2­м этапе проводилась оценка состояния костной ткани, были сформированы еще две группы: у 32 человек (16 %) был диагностирован ОП без каких­либо кардиоваскулярных заболеваний — 3­я группа, у 15 человек (8 %) наблюдалось развитие сочетанной патологии (ССЗ + ОП) — 4­я группа.

К ССЗ и АС отнесены стенокардия напряжения (СН), ИБС, отличная от стенокардии, инфаркт миокарда (ИМ), МИ. Для выявления СН использовался классический алгоритм диагностики — опросник Rose. За ИБС, отличную от СН, принимались изменения на ЭКГ (снижение ST ≥ 0,5 мм и более и/или отрицательный зубец Т > 1,0 мм при отсутствии гипертрофии миокарда). ИМ диагностировали на основании изменений на ЭКГ, медицинских заключений, данных ангиографии, МИ — на основании медицинских заключений. Диагноз «метаболический синдром» (МС) устанавливался на основании критериев NCEP — ATP III.

Принятые критерии факторов риска

Критерием избыточной массы тела (ИМТ) считали индекс Кетле (ИК) — 25–29,9 кг/м2, критерием абдоминального ожирения считали ИК 30–39,9 кг/м2 при ОТ/ОБ > 0,80.

За АГ принимали значения АД, большие или равные 140/90 мм рт.ст., или меньшие значения при условии постоянного приема антигипертензивной терапии. Частоту сердечных сокращений (ЧСС) оценивали как нормальную — до 72 уд/мин, умеренно нормальную — 73–81 уд/мин, высокую — > 82 уд/мин.

Регулярно курящими считали лиц, выкуривающих хотя бы одну сигарету в день или бросивших курить менее 1 года назад. Умеренно курящими женщинами считали тех, которые выкуривали 1–6 сигарет, и много курящими — > 6 сигарет в сутки.

Статус потребления алкоголя определяли по частоте приема алкогольных напитков: никогда не употребляли, мало употребляли — < 2 раз в месяц, умеренно — от 2 раз в неделю до 2 раз в месяц, часто — от ежедневного приема до 3–4 раз в неделю.

Физическую активность (ФА) рассматривали как недостаточную, если женщина больше половины рабочего дня сидит и двигается меньше 10 часов в неделю.

Уровень стресса оценивали в баллах и считали высоким при наличии среднего балла 1–2, средним — 2,01–3 балла, низким — 3,01–4 балла.

Во второй части исследования с целью изучения особенностей развития ОП у женщин с хирургической менопаузой (ХМ) и естественной менопаузой (ЕМ) включено 193 женщины (92 — с ХМ, 101 — с ЕМ). Всем женщинам с ХМ была выполнена двухсторонняя овариэктомия с гистерэктомией или без нее. Причинами оперативного вмешательства явились: распространенный эндометриоз — у 32 % женщин, множественная миома матки — у 12,5 %, ретенционные образования в яичниках — у 11,5 %, гнойные тубоовариальные образования с явлениями пельвиоперитонита — у 22 %, кисты яичников — у 9 %, сочетания множественной миомы и кист яичников — у 13 % женщин. Критерием включения для этой группы было наличие оперативного вмешательства по поводу доброкачественных заболеваний яичников и матки с длительностью эстрогендефицитного состояния не менее 1 года. При обследовании больных изучали анамнез, использовали общеклинические, гинекологические, биохимические и специальные методы обследования — двуэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (ДРА), УЗИ органов малого таза, маммографию.

Критериями исключения из исследования являлись следующие: все соматические болезни, которые вызывают вторичный ОП; онкологические заболевания; применение препаратов, влияющих на костный обмен; использование ЗГТ половыми стероидными гормонами.

После проведенного обследования и исключения противопоказаний 37 женщинам с ХМ и остеопенией была проведена этиотропная терапия стероидными половыми гормонами. Пациентки были рандомизированы по виду препарата: эстрофем получали 17 человек, трисеквенс — 9 и клиогест — 11. Вместе с ЗГТ пациенткам назначали карбонат кальция (1000 мг элементарного кальция) и 400 МЕ витамина D3. Группу сравнения (ГС) составили 15 женщин, получающих только препараты кальция в той же дозе, что и основная группа. Во вторую ГС вошли 22 женщины, которые не получали никакой терапии.

В группе женщин с ЕМ, имеющих ОП, была проведена патогенетическая терапия алендронатом (фосамакс) в дозе 10 мг/сут для ежедневного приема (n = 21) и в дозе 70 мг для приема 1 раз в неделю (n = 24) в сочетании с 1000 мг кальция и 400 МЕ витамина D3. В ГС 23 женщины с ЕМ получали карбонат кальция (1000 мг элементарного кальция) и 400 МЕ витамина D3. Группы были сопоставимы по возрасту, весу, росту, продолжительности менопаузы, исходным показателям МПК. Терапия в основных группах и ГС продолжалась в течение 12 месяцев. Клиническое и лабораторное обследование проводилось на скрининге, а затем через 6 и 12 месяцев. Перед назначением терапии у женщин были получены информированные согласия.

Количественное определение МПК проводили на остеоденситометре QDR 1000W фирмы HOLOGIC (США) методом ДРА в 1999–2000 гг. и с 2001 г. — на новой модели DELPHI W той же фирмы (США). Результаты измерения МПК были сопоставимы, так как программное обеспечение этих приборов имеет одинаковые референсные базы данных. МПК измеряли в трех областях скелета: позвоночнике, проксимальном отделе бедра и дистальном отделе лучевой кости. При этом фиксировались абсолютные значения МПК в г/см2 и Т­показатели в СО во всех указанных выше областях. ОП диагностировали согласно критериям ВОЗ по Т­показателю, т.е. в СО от нормативных показателей пиковой костной массы здоровых женщин. Величина СО > –1 расценивалась как норма, от –1 до –2,5 СО — как остеопения, < –2,5 — ОП (WHO Study Group Assessment, 1994). При постановке диагноза принимались во внимание анамнестические данные и сопутствующие заболевания, способные влиять на показатели МПК.

Определение содержания в сыворотке крови гормонов: лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), эстрадиола, тестостерона, 17a­гидроксипрогеcтерона андростендиона, дегидро­эпиандростерона сульфата (ДГЭAС), тиреотропного гормона (ТТГ), трийодтиронина (Т3), тироксина (Т4) на момент обследования, в различные после операции сроки — от 1 года до нескольких лет, без лечения и на фоне ЗГТ осуществлялось радиоиммунологическим и иммуноферментным методами с использованием наборов CIS bio international, Amersham (Англия). Минеральный и костный обмен оценивали на основании анализа концентрации в сыворотке крови общего и ионизированного кальция, неорганического фосфора, креатинина, общей щелочной фосфатазы (ОЩФ).

Маркеры костного метаболизма: остеокальцин (ОК), костноспецифическая щелочная фосфатаза (КЩФ) и карбокситерминальный пропептид проколлагена 1­го типа (КТППК­1) определяли методами иммуноферментного анализа с использование моноклональных антител с помощью наборов Alkphase­B, Novokflcin­B, Prolagen­C фирмы Мetra Biosystems (США). Результаты регистрировали на отечественном фотометре «Пикон» (Россия), а математическую обработку проводили на персональном компьютере. С­терминальный телопептид (CTх b) определяли на иммунохемолюминисцентном анализаторе Elecsys 2020 с использованием набора фирмы Roche.

Статистическая обработка результатов настоящего исследования проводилась с помощью пакета прикладных статистических программ SAS (Statistical Analysis System, SAS Unstitute Inc., USA) с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики, включая различные параметрические и непараметрические критерии проверки гипотез, расчеты показателей относительного риска, пошаговые линейные и логистические регрессионные модели, а также другие многомерные статистические методы. Для количественных показателей, измеренных по интервальной шкале, рассчитывали среднее значение (М), среднеквадратичное отклонение (SD) и ошибку среднего (m). При анализе межгрупповых различий показателей, измеренных по интервальной шкале, рассчитывали значения t­критерия Стьюдента. В случае показателей, измеренных по номинальной шкале, достоверность различий частоты показателей в двух сравниваемых группах оценивали по t­критерию Стьюдента с помощью преобразования Фишера. Достоверность связи между показателями, измеренными по номинальной или ранговой шкале, оценивали с помощью таблиц сопряженности с расчетом нескольких модификаций критерия c2 — Пирсона, коэффициентов сопряженности Крамера. При оценке эффективности терапии для парного сравнения групп использовали непараметрические критерии Вилкоксона и Манна — Уитни. Достоверными считались различия при р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Возраст женщин на момент первого обследования в 1985–1986 гг. составил от 35 до 54 лет (средний возраст 41,0 ± 0,38 года). Соответственно, на 2­м этапе обследования в 1999–2000 гг. возраст пациенток был в диапазоне 48–67 лет (средний возраст 56,0 ± 0,34 года). Средний интервал между 1­м и 2­м визитами — 14,1 ± 0,1 года.

При проспективном исследовании, охватившем переход женщин из репродуктивного в постменопаузальный период жизни, отмечено увеличение частоты основных ФР ССЗ и АС (АГ, гиперхолестеринемия — ГХС, гипергликемия — ГГЛ, ИМТ, МС, потребление алкоголя), за исключением недостаточной ФА и курения.

Между ФР ССЗ и АС отмечены следующие ассоциации, которые на 2­м этапе исследования были более выражены: корреляционная связь АГ с ГХС (r = 0,16, p = 0,01), с КА (r = 0,2, p = 0,003), с ГГЛ (r = 0,21, p = 0,002), с ИМТ (r = 0,22, p = 0,001), с употреблением жирной пищи (r = 0,26, p = 0,0002), с потреблением алкоголя (r = –0,13, p = 0,05), с уровнем ФА (r = –0,16, p = 0,02).

На 2­м этапе в ходе одномоментного исследования ОП был выявлен у 24 % женщин, остеопения — у 45 %. Средний возраст у пациенток с остеопенией и ОП был несколько больше, чем у пациентов c нормальной костной массой (КМ): 57,0 ± 0,5 и 55,0 ± 0,7 года соответственно (р < 0,1). Рост пациенток в 25 лет в этих группах достоверно не различался: 160,0 ± 0,5 и 162,0 ± 0,8 см соответственно (р < 0,1). Средний вес в 25 лет (возраст достижения пика костной массы) был достоверно ниже в группе с низкой костной массой, чем в группе без костных нарушений: 57,4 ± 0,7 и 60,8 ± 1,3 кг соответственно (р < 0,05). Соотношение веса и МПК сохранялось на 1­м и 2­м визитах.

В результате анкетирования данной когорты на 2­м этапе исследования переломы, произошедшие при минимальной травме в постменопаузе, были обнаружены у 28 % женщин. Средний возраст на момент появления 1­го перелома составил 47,5 ± 1,4 года. Переломы бедра отсутствовали, клинические переломы позвонков имели место только у одной женщины, а переломы предплечья и других локализаций (ребра, лодыжки, плечевая кость и мелкие кости кистей и стоп) встречались почти с одинаковой частотой: в 45 и 53 % случаев соответственно.

Переломы костей в анамнезе достоверно чаще выявлялись у пациенток с ОП по сравнению с группой остеопении — 37 и 29 % (p < 0,05) и с группой с нормальными показателями МПК — 37 и 16 % (p < 0,01). В группе с остеопенией переломы происходили чаще, чем в группе с нормальными значениями МПК, — 29 и 16 % (p < 0,05). Возраст начала менопаузы оказывал влияние на частоту переломов. У пациенток с ранней менопаузой было зарегистрировано 32 % от всех выявленных переломов, в группе со своевременно наступившей менопаузой — 65 % переломов и 3 % переломов — у женщин с поздней менопаузой.

При анализе фактора наследственности или наличия переломов у ближайших родственников оказалось, что у пациенток с остеопенией и ОП переломы у матери в анамнезе случались достоверно чаще, чем в группе с нормальной КМ (р < 0,001). Переломы у отца и брата также чаще встречались в группах женщин с нарушениями костного обмена, но не достигали достоверности.

Наличие переломов у самих пациенток и их матерей ассоциировалось с низкой МПК пациенток в разных отделах скелета.

Определение лабораторных показателей, характеризующих минеральный обмен и костный метаболизм у обследованных женщин, выявило отклонения ряда показателей от нормальных значений. Показатели кальций­фосфорного обмена у женщин в постменопаузальном периоде сохранялись в пределах нормы, но тем не менее содержание общего кальция в крови было достоверно выше у пациенток с ОП (p < 0,05). Уровень ОЩФ также был выше у женщин с ОП (p < 0,05), чем с нормальной КМ, хотя средние значения ОЩФ не выходили за пределы референсных значений.

Изучение маркеров костного метаболизма у пациенток с ОП (n = 40) показало, что их средние значения находились в пределах нормы. При более детальном анализе у 10 пациенток были выявлены отклонения: повышение ОК — у 48 %, КТППК­1 — у 25 % и КЩФ — у 5 %, СTх b — у 28 %. Снижение ОК отмечено у 20 %, КЩФ — у 10 %. Снижения КТППК­1 и СТх b не было отмечено ни в одном случае. Таким образом, среди женщин в постменопаузе с ОП преобладали лица с нормальным и повышенным костным обменом. Степень повышения ОК коррелировала с уровнем снижения МПК в области L1–L4 (r = –0,60, p = 0,0001), межтрохантерной области (r = –0,41, р = 0,007), проксимального отдела бедра (r = –0,37, p = 0,01), Корреляционная связь выявлена между КЩФ и МПК в области L1–L4 (r = –0,39, p = 0,01) и дистального отдела предплечья (r = –0,34, p = 0,03). Корреляционные связи между МПК и уровнями КТППК­1 и СTх b, а также между биохимическими показателями костного обмена и липопротеидами отсутствовали.

К репродуктивным данным, влияющим на формирование АГ, ГХС и снижение КМ, относятся: позднее начало менструаций, нарушения менструального цикла, большое количество беременностей, раннее наступление менопаузы. АГ (r = –0,50, p = 0,002), ГХС (r = –0,21, p = 0,002) и снижение МПК в области L1–L4 (r = –0,50, p = 0,002) ассоциируются с нерегулярным менструальным циклом, ГХС — с поздней менархе (r = 0,16, p = 0,02), а низкая МПК — с ранним наступлением менопаузы (в области L1–L4 r = 0,23, p = 0,001, в области проксимального отдела бедра r = 0,15, p = 0,03). Развитие МС коррелировало с возрастом менархе (r = 0,26, p = 0,0002), количеством беременностей (r = 0,17, p = 0,01) и искусственных прерываний беременности (r = 0,21, p = 0,002).

В результате исследования отмечена достоверная связь уровня стресса с ФР ССЗ и АС. В группе с повышенным уровнем стресса частота АГ, ИМ и МИ была достоверно выше, чем в группе с низким уровнем стресса (p < 0,01). На костную массу уровень стресса не оказывал влияния.

ИМТ ассоциировалась с АГ (r = 0,25, p = 0,0005), повышенным содержанием ОХС (r = 0,20, p = 0,003), ХС ЛПНП (r = 0,22, p = 0,003), глюкозы (r = 0,17, p<0,01), с пониженным уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) (r = 0,27, p = 0,0005), однако связи ИМТ непосредственно с наличием ССЗ и АС не выявлено. ИК < 20 кг/м2, измеренный в 25­летнем возрасте, у женщин в постменопаузальном периоде ассоциировался с низкой КМ. Однако у 66 % женщин с ОП выявлен высокий и очень высокий ИК, что, по­видимому, связано с большим объемом жировой массы, а не с весовой нагрузкой.

Недостаточная ФА встречалась с одинаковой частотой у условно здоровых женщин, с ССЗ и АС и в группе женщин с сочетанной патологией, но была достоверно выше у пациенток с ОП (p < 0,05).

Частота потребления алкоголя в малых дозах не различалась в группе условно здоровых и в отдельных группах с ССЗ, АС и ОП, однако была достоверно ниже в группе с сочетанной патологией, чем в группе условно здоровых (p < 0,05). При частоте употребления малых доз алкоголя чаще 2 раз в месяц АГ и ИМ выявлялись реже (p < 0,05).

При анализе влияния курения на развитие изолированной или сочетанной патологии выявлено, что частота курения в группе женщин с ССЗ и АС была достоверно выше, чем в группе условно здоровых (р < 0,05), а в группе пациенток с ОП не отличалась от группы здоровых. Фактор курения становился значимым для развития ОП при регулярном выкуривании 10 и более сигарет в день (OR = 4,62). Курение является более чувствительным ФР к ССЗ и АС, чем к ОП.

Анкетирование данной когорты позволило установить, что женщины с ОП, выявленном в постменопаузе, в разные периоды жизни меньше употребляли молочные продукты, чем в группе с нормальной МПК.

Пациентки с ОП в период жизни < 25 лет (время формирования пика КМ) употребляли ежедневно молочные продукты в 2,3 раза реже, в период 25–50 лет (репродуктивный период) — в 2,8 раза реже; > 50 лет (постменопаузальный период) — в 2 раза чаще, чем женщины с нормальной МПК. Риск ОП при недостаточном потреблении кальция увеличивался до 2,5 раз (ОR = 4,4).

При анализе влияния пищи, обогащенной кальцием, отмечена достоверная положительная связь ее с МПК в различных отделах скелета.

При исследовании взаимосвязи между биологическими ФР была показана достоверная обратная зависимость между ОХС и МПК шейки бедра на 1­м этапе (r = –0,32, p = 0,01) и между ОХС и МПК большого вертела на 2­м этапе (r = –0,27, p = 0,002). На обоих этапах исследования уровень ТГ был достоверно выше у женщин с остеопенией и ОП (р < 0,05) по сравнению с пациентками, у которых МПK оставалась в нормальных пределах. Соответственно, уровень холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) достоверно был повышен у пациентов с остеопенией и ОП (р < 0,05) как на 1­м, так и на 2­м этапах исследования. Уровни ХС ЛПВП не различались у пациенток с нормальной и низкой КМ (ОП и остеопенией) на 1­м и 2­м этапах исследования. Однако при разделении пациентов на две группы с ХС ЛПВП > 1ммоль/л и < 1ммоль/л была получена следующая закономерность: МПК была достоверно меньше в группе с высокими показателями ХС ЛПВП, чем в группе с низким ХС ЛПВП; отмечалась достоверная отрицательная корреляционная связь между ХС ЛПВП и МПК шейки бедра (r = 0,15; р = 0,01), проксимального отдела бедра (r = 0,14; р = 0,04).

При анализе показателей МПК в зависимости от наличия или отсутствия АГ у больных с АГ отмечались более высокие показатели МПК, достигающие достоверности в шейке бедра (p < 0,05).

Определение комплексов ФР, которые можно использовать для прогнозирования развития изучаемых заболеваний, проводилось с помощью многомерных моделей, построенных для пациентов из группы условно здоровых, у которых на 1­м этапе не было выявлено ССЗ и АС. Это позволяло методически строго рассчитать прогноз развития заболеваний, поскольку исходно (на 1­м этапе) эти заболевания отсутствовали у всех женщин, включенных в настоящий анализ. Для каждого прогнозируемого заболевания или комбинации заболеваний были построены три регрессионные модели: первая определяла прогноз развития ОП и/или ССЗ–АС ко 2­му этапу (постменопаузальному периоду) по данным только 1­го визита (репродуктивный период), что позволяло рассматривать выявленные значимые показатели как ФР развития соответствующего заболевания; вторая модель позволяла прогнозировать развитие ОП и/или ССЗ и АС по данным 2­го этапа, т.е. полученных в постменопаузальном периоде; третья модель определяла вероятность выявления остеопороза и/или ССЗ на 2­м этапе по показателям обоих этапов. Логистический многомерный пошаговый регрессионный анализ позволил выделить показатели, которые оказывают независимое воздействие на развитие ССЗ, АС и ОП. Все модели построены при условии, что значимыми ФР заболевания признавались те, которые оказывали на развитие этого заболевания существенное влияние при 95% ДИ (p < 0,05). Функция индивидуального риска развития заболеваний у женщин данного возрастного периода c применением множественной регрессионной модели может быть вычислена по формулам с использованием следующих параметров:

— уровень общего кальция в сыворотке, минимальный вес в возрасте 25 лет, КСЛ, КСТ, количество беременностей, длительность менопаузы, ЧСС, уровень ОЩФ в сыворотке, уровень глюкозы натощак — абсолютные значения;

— ­ САД — > 140 мм рт.ст. (1), < 140 мм рт.ст. (0);

— статус курения — курит (1), не курит (0);

— наличие переломов в анамнезе, ГХС, нарушения менструального цикла, категории MК 134, МК 23, МК 81, МК 73 — есть (1), нет (0);

— уровень ФА в период 15–25 лет: 0 — никогда не занималась спортом, 1 — занятия спортом менее одного часа в неделю, 2 — занятия спортом 1–2 часа в неделю, 3 — более двух часов в неделю;

— уровень ХС ЛПВП: (1) — ≤ 39 мг/дл, (0) — > 39 мг/дл;

— потребление молочных продуктов после 50 лет: 0 — не употребляет, 1 — меньше одного стакана в день, 2 — каждый день, 3 — 1–2 стакана в день, 3 — больше 3 стаканов в день;

— количество потребляемой жирной пищи: 1 — нормальное, 2 — небольшое, 3 — умеренное, 4 — большое, 5 — очень большое количество;

— ИК: 1 — низкий (< 21 кг/м2), 2 — средний (21– 24,9 кг/м2), 3 — высокий (25–29 кг/м2), 4 — очень высокий (> 29 кг/м2).

По данным многомерного анализа, на риск развития ССЗ–АС у женщин репродуктивного периода оказывали достоверное влияние только САД и изменения на ЭКГ покоя типа МК 134 (длительность Q в III > 0,03, но < 0,04 в III и aVL; амплитуда Q в aVF > 1 мм).

У женщин с ХМ остеопения выявлена в 40 % случаев, ОП — в 25 %. В группе женщин с ЕМ (2) остеопения встречалась в 45 % случаев, ОП — в 24 %. Сравнительный анализ показал, что женщины с ХМ имели более низкую МПК в области L1–L4, чем в группе c ЕМ (2) (p < 0,05). В области шейки бедра и проксимального отдела бедра показатели МПК значимо не различались в этих же группах.

При анализе МПК в отдельных участках скелета было обнаружено, что доля остеопении и ОП в позвоночнике у пациенток с ХМ была сходна с таковой в группе с ЕМ (2). В области шейки бедра остеопения и ОП выявлены у 56 % женщин с ХМ, что в 1,3 раза больше, чем при ЕМ (2), — 43 %, в то время как средние значения МПК у женщин с разными типами менопаузы значимо не различались. Аналогичные изменения были обнаружены и в проксимальном отделе бедра, у пациентов с ХМ остеопения и ОП выявлены в 41 % случаев, что на 10 % больше, чем в группе с ЕМ (2).

У женщин с ХМ доля пациентов с ОП составила 15 % и была такой же, как у женщин с ЕМ (2), а доля пациентов, имеющих остеопению, была в 1,5 раза больше, несмотря на то, что продолжительность менопаузы после гистерэктомии была почти в 2 раза меньше.

В результате анализа наиболее часто встречающихся климактерических симптомов — приливов и повышенного потоотделения — было выявлено, что частота этих симптомов достоверно больше у женщине с ХМ, чем с ЕМ (1) (p < 0,05). В группе ХМ низкая МПК ассоциировалась с наличием приливов и повышенного потоотделения: у женщин с ОП и остеопенией приливы встречались в 2 раза чаще, а повышенное потоотделение в 1,5 раза чаще, чем у женщин с нормальной МПК. При ЕМ частота приливов достоверно не различалась среди пациенток с низкой и нормальной КМ.

Определение общих и специальных лабораторных показателей, характеризующих гормональный, костный и минеральный обмены, в обеих группах продемонстрировало отклонение ряда показателей от нормальных значений.

При исследовании половых гормонов были получены низкие уровни эстрадиола и повышенные уровни гонадотропинов как при ЕМ, так и при ХМ. Такое соотношение эстрадиола и гонадотропинов является универсальной характеристикой менопаузы. Содержание ФСГ было ниже у женщин с ХМ по сравнению с ЕМ (р < 0,05). Это, по­видимому, можно связать с индивидуальной вариабельностью ФСГ. А уровень ДГЭАС у этих женщин был повышен по сравнению с ЕМ (р < 0,01), что, возможно, связано с лучшей функцией надпочечников у более молодых женщин. При ХМ отмечена обратная корреляционная связь между ЛГ и МПК позвоночника (r = –0,25, p = 0,04) и прямая связь между эстрадиолом МПК шейки бедра (r = 0,25, p = 0,04) и дистального отдела лучевой кости (r = 0,31, p = 0,05). У женщин с ЕМ выявлена ассоциация между низким уровнем эстрадиола и низкой МПК во всех обследованных отделах скелета: с МПК позвоночника (r = 0,34, p = 0,01); с МПК проксимального отдела бедра (r = 0,34, p = 0,008) и дистального отдела лучевой кости (r = 0,38, p = 0,01). ФСГ обратно коррелировал с МПК шейки бедра (r = –0,29, p = 0,03). Между ДГЭАС и МПК проксимального отдела бедра наблюдалась достоверная прямая связь: (r = 0,36, p = 0,01). Уровни ТТГ, Т3, Т4 св. не ассоциируются со степенью снижения МПК. Показатели фосфорно­кальциевого обмена сохранялись в пределах нормальных значений при ХМ и ЕМ.

При исследовании липидного профиля повышение уровней ХС ЛПНП имело место у 52 % женщин с ХМ и у 80 % женщин с ЕМ. Помимо значительного повышения наиболее атерогенной фракции ХС ЛПНП, у женщин с ЕМ выявлялись более низкие уровни ХС ЛПВП, что обусловливало у них наличие более высокого КА (3,3 и 2,5, p < 0,05). У пациенток с ХМ существовала корреляционная связь между ХС ЛПНП и МПК шейки бедра (r = –0,58, p = 0,001) и МПК дистального отдела лучевой кости (r = –0,53, p =0,007). Ассоциация была также отмечена между высоким уровнем ТГ и низкой МПК позвоночника (r = –0,54, p = 0,06), между снижением МПК шейки бедра и высоким КА (r = –0,51, p = 0,008). У женщин с ЕМ прослеживалась достоверная обратная корреляционная связь между ТГ и МПК проксимального отдела бедра (r = –0,33, p = 0,05). МПК во всех измеренных отделах скелета прямо коррелировала с ИК: в позвоночнике r = 0,27 (p = 0,004), в шейке бедра r = 0,31 (p = 0,001), в проксимальном отделе бедра r = 0,32 (p = 0,001).

Улучшение cамочувствия на фоне лечения ЗГТ в виде уменьшения или исчезновения приливов отмечали все пациентки с ХМ. Препараты, применяемые в качестве ЗГТ, способствовали повышению уровня эстрадиола в периферической крови, и наибольшая насыщенность им отмечалась при лечении эстрофемом. ЗГТ также способствовала снижению уровня ОХС, ХС ЛПНП и КА. Наиболее выраженным липидо­снижающим эффектом обладал эстрофем.

Снижение уровня ОХС после 12 месяцев ЗГТ составило 11,5 % по сравнению с ГС (p < 0,05). Это сопровождалось снижением ХС ЛПНП на 18,5 % в сравнении с ГС (p < 0,01). Уровень ТГ достоверно снизился на 17,5 % по сравнению с ГС. Показатели кальций­фосфорного обмена оставались без существенной динамики.

После 12 месяцев терапии все 3 препарата способствовали приросту МПК в позвоночнике. Наибольший эффект на МПК позвоночника по сравнению с исходным уровнем и пациентами, получающими кальций и не получающих никакой терапии, оказывал клиогест (4,2; 6,12 и 6,21 % соответственно). Самое слабое воздействие на МПК было выявлено у трисеквенса (1,9; 4 и 4,23 %), а эстрофем занимал промежуточное положение (3,3; 5,4 и 5,58 %). Влияние на шейку бедра было выражено значительно меньше у всех препаратов, но тем не менее снижения МПК ниже исходных значений на фоне ЗГТ не наблюдалось.

Общий прирост МПК на фоне ЗГТ составил в позвоночнике 3,1 % по сравнению с исходным уровнем (p = 0,01), 5,2 % – по сравнению с пациентками, принимающими кальций с витамином D3 (p = 0,001), и 5,48 % — по сравнению с женщинами, оставшимися без лечения (p < 0,001). У пациенток, лечившихся препаратами кальция с витамином D3, было отмечено незначительное снижение МПК в позвоночнике на 1,3 %, в то время как в шейке бедра МПК оставалась стабильной. У женщин, не получавших терапии, было отмечено дальнейшее снижение МПК в центральном и периферическом скелете на 1,6 и 1,2 % соответственно.

Наиболее частыми нежелательными явлениями, определяемыми в первые 3–4 месяца терапии, были увеличение МТ в 5,4 % случаев и боли в области молочных желез в 8 %, пастозность нижних конечностей в 2,7 % случаев, которые не потребовали отмены препарата.

Женщины с ЕМ и установленным диагнозом ОП (n = 45) через 12 месяцев лечения продемонстрировали достоверный прирост МПК (по сравнению с исходным уровнем) в области L1–L4 на фоне лечения алендронатом в дозе 10 мг/сут (8,2 %, p < 0,0001), в дозе 70 мг 1 раз в неделю (7,4 %, p < 0,0001). В шейке бедра прирост КМ составил 3 % на фоне терапии алендронатом в дозе 10 мг/сут (p < 0,05) и 3,6 % — при лечении алендронатом 70 мг 1 раз в неделю.

При сравнении динамики МПК между основными группами и ГС в области L1–L4 (6,89 и 5,83 %) и в шейке бедра (3,9 и 4,4 %) прирост МПК был достоверно больше, чем в ГС (p < 0,0001 и p < 0,01 соответственно). В позвоночнике отмечен постепенный прирост МПК у всех женщин, несмотря на схему приема препарата. В шейке бедра у 4 (19 %) женщин, принимавших алендронат по 10 мг/сут, и у 2 (8,3 %), лечившихся алендронатом по 70 мг 1 раз в неделю, МПК умеренно снизилась.

Средние показатели кальций­фосфорного обмена и костного метаболизма при двух режимах лечения алендронатом находились в пределах нормальных значений как до, так и после терапии, однако достоверное снижение ионизированного кальция и неорганического фосфора в этих рамках свидетельствовало о наличии слабого гипофосфатемического и гипокальциемического эффектов. На фоне терапии алендронатом 70 мг 1 раз в неделю отмечено достоверное повышение уровня ПТГ в крови на 31 % после 12 месяцев терапии в ответ на небольшое уменьшение кальция, которое, в свою очередь, привело к снижению уровня неорганического фосфора.

Переносимость препарата оценивалась на каждом визите, и основные жалобы были отмечены со стороны желудочно­кишечного тракта в виде болей в эпигастральной области, тошноты, изжоги и запоров. При лечении алендронатом в дозе 10 мг/сут нежелательные явления были выявлены у 20 % пациенток, на фоне терапии алендронатом 70 мг 1 раз в неделю — у 7 %. В ГС нежелательные явления со стороны желудочно­кишечного тракта имели место в 9 % случаев и проявлялись в виде запоров, которые характерны для препаратов кальция.

Таким образом, по результатам исследования, женщины с ХМ, которые в среднем были на 10 лет моложе женщин с ЕМ, продемонстрировали более выраженное снижение МПК в позвоночнике по сравнению с группой ЕМ (2), в которой частота остеопении и ОП приближалась к популяционной. Снижение КМ в области шейки бедра в 1,3 раза чаще встречалось у женщин с ХМ, несмотря на 10­летнюю разницу в возрасте. На основании обнаруженных различий можно предположить, что женщины с ХМ являются более угрожаемым контингентом в развитии переломов шейки бедра. У женщин с ХМ среди клинических симптомов доминировали приливы и повышенное потоотделение, у женщин с ЕМ — обменные процессы. ЗГТ эффективно уменьшает клинические и метаболические проявления менопаузы.

Выводы

1. Проспективное наблюдение показало значительное увеличение с возрастом частоты биологических факторов риска сердечно­сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом: артериальной гипертонии — в 2 раза, гиперлипидемии — в 1,3 раза, гипертриглицеридемии — в 6 раз, гипергликемии — в 2,2 раза, а также избыточной массы тела — на 9 % и метаболического синдрома — в 2 раза.

2. Частота остеопороза и остеопении в одномоментном исследовании постменопаузальных женщин (средний возраст 56,0 ± 0,34 года) составила 24 и 45 % соответственно. Переломы периферических костей развивались в 2,3 раза чаще у женщин с низкой костной массой и в 5 раз чаще у женщин с ранней менопаузой, чем с поздней. К факторам риска ОП отнесены: отягощенная наследственность (переломы костей у матери) (OR = 2,4), индекс массы тела ниже 20 кг/м2 в возрасте до 25 лет (OR = 5,3), недостаточное потребление продуктов, содержащих кальций (OR = 4,8), низкая физическая активность (OR = 7,2), курение 10 и более сигарет в день (OR = 4,62), ранняя менопауза (OR = 3,32).

3. Показатели кальций­фосфорного обмена у женщин в постменопаузальном периоде сохранялись в пределах нормальных значений. У женщин с остеопорозом маркеры костного образования (остеокальцин, костная щелочная фосфатаза и С­терминальный пропептид проколлагена 1­го типа) и костной резорбции (С­телопептид) также находились в пределах референсных значений. Минеральная плотность кости во всех отделах скелета обратно коррелировала с маркерами костного образования. Корреляции с маркером костной резорбции отмечено не было.

4. Социальный статус и показатели репродуктивной функции женщин оказывали значимое влияние на формирование факторов риска сердечно­сосудистых заболеваний и остеопороза. Частота факторов риска сердечно­сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом и низкой минеральной плотности кости, больше у одиноких и неработающих женщин. Низкая минеральная плотность кости в отличие от факторов риска сердечно­сосудистых заболеваний чаще встречалась у женщин с высшим образованием. Нерегулярный менструальный цикл, позднее начало менструаций, большое количество беременностей и родов, продолжительность менопаузы значительно повышали уровни факторов риска сердечно­сосудистых заболеваний и остеопороза.

5. Частота остеопении и остеопороза у женщин с хирургической и естественной менопаузой была сходной и составила 40; 25 % и 45; 24 % соответственно. У больных с хирургической менопаузой костная минеральная плотность была значительно ниже в позвоночнике, чем у женщин с естественной менопаузой. При анализе минеральной плотности в отдельных участках скелета было выявлено, что доля остеопении и остеопороза в позвоночнике в группе с хирургической менопаузой была сходна с таковой в группе с естественной менопаузой. В области шейки бедра у женщин с хирургической менопаузой остео­пения и остеопороз развивались в 1,3 раза чаще, чем в группе с естественной менопаузой, что делает эту группу более угрожаемой по развитию переломов шейки бедра и требует динамического наблюдения за этим отделом скелета.

6. При исследовании липидного профиля повышенные уровни холестерина липопротеидов низкой плотности отмечены у женщин с хирургической менопаузой в 1,5 раза чаще, чем с естественной менопаузой. У женщин с естественной менопаузой общий холестерин коррелировал с минеральной плотностью шейки бедра (r = –0,23), а уровень триглицеридов — с проксимальным отделом бедра (r = –0,23). При хирургической менопаузе отмечена корреляция холестерина липопротеидов низкой плотности с минеральной плотностью шейки бедра (r = –0,58) и дистального отдела лучевой кости (r = –0,53), а также уровня триглицеридов с минеральной плотностью позвоночника (r = –0,54).

7. Лечение женщин с хирургической менопаузой и остеопенией половыми стероидными гормонами в сочетании с препаратами кальция и витамина D3 в течение 1 года приводило к увеличению минеральной плотности в позвоночнике на 3,1 %, в шейке бедра — на 1,5 % и положительным сдвигам эндокринно­обменных процессов. Патогенетическая терапия алендронатом в комбинации с препаратами кальция и витамина D3 у женщин с естественной менопаузой и остеопорозом приводила к значительному повышению минеральной плотности на 8,2 % в позвоночнике и на 3 % — в шейке бедра (при ежедневном назначении 10 мг/сут), на 7,4 и 3,6 % соответственно (при еженедельном приеме 70 мг), в то время как препараты кальция с витамином D3 оказывали слабый антирезорбтивный эффект и способствовали сохранению костной ткани только в позвоночнике.


Список литературы

1. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Насонова В.А. Остеопороз: ревматологические перспективы // Тер. архив. — 1997. — № 5. — С. 5-9.
2. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Насонова В.А. Проблема остеопороза в ревматологии. — Москва: СТИН, 1997. — 429 с.
3. Скрипникова И.А. Диагностика остеопороза // Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение / Под ред. Л.И. Беневоленской и О.М. Лесняк. — Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2005. — С. 31-41.
4. Воложин А.И., Оганов В.С., Серебренникова М.А. и др. Остеопороз. — Москва: Практическая медицина, 2005. — 238 с.
5. Руководство по медицинской профилактике / Под ред. Р.Г. Оганова, Р.А. Хальфина. — Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 460 с. 


Вернуться к номеру