Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал 6 (30) 2010

Вернуться к номеру

Традиционные и новые подходы к лечению сахарного диабета 2-го типа


Резюме

Сообщения, прозвучавшие на закрытом мастер-классе Мерк Сероно, проходившем одновременно с 44-й ежегодной сессией Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (EASD) в Риме 9 сентября 2008 г.

Вступительное слово

Cliff Bailey, Head of Diabetes Research and Professor of Clinical Science at Aston University in Birmingham, United Kingdom

Сахарный диабет 2-го типа остается мировой проблемой в течение уже долгого времени и, к сожалению, количество новых случаев заболевания быстро растет. В настоящее время фундаментом терапии сахарного диабета 2-го типа является метформин, что было принято и включено в клинические руководства во всем мире. Однако сегодня появляется все больше новых терапевтических возможностей и практикующим врачам приходится принимать решение о том, каким будет наилучший выбор для лечения их пациентов. Кроме того, в связи с тем что сахарный диабет 2-го типа является прогрессирующим заболеванием, врачам следует помнить о том, как различные подходы к лечению будут соответствовать последующим стадиям развития этого заболевания.

Число доступных подходов к лечению растет.

Выбор препарата должен учитывать прогрессирование диабета.

Польза от модификации образа жизни несомненна для пациента с диабетом, тем не менее именно фармакотерапия в конечном счете способствует поддержанию адекватного контроля HbA1c. С одной стороны, сегодня мы имеем традиционные препараты: ингибиторы альфа-глюкозидазы, глиниды и инсулин, которые обладают изученной эффективностью и доказанной безопасностью. С другой стороны, имеются более новые препараты, к ним относятся ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и агонисты рецепторов к глюкагоноподобному пептиду-1 (ГПП-1), которые обладают потенциальными преимуществами, но в данное время имеют относительно короткую историю применения, чтобы судить об их эффективности и безопасности. Терапевтические алгоритмы, которые обобщены на рис. 1, были созданы для определения индивидуальной схемы лечения для каждого пациента в зависимости от стадии заболевания. Место метформина остается неизменным, однако более новые препараты уже влияют на выбор. Клинические рекомендации к применению в различных схемах потребуют переработки, как только наши познания относительно отдельных препаратов будут увеличиваться.

Метформин остается основным препаратом в течение всего периода лечения.

Новые виды терапии

Jacques Philippe, Division of Endocrinology, Diabetes and Nutrition, Department of Medicine, University Hospital, Geneva, Switzerland

Наибольшими факторами риска развития сахарного диабета 2-го типа являются возраст и значительное увеличение массы тела. В связи с тем что мы не можем влиять на возраст наших пациентов, мы должны учитывать, что будет происходить с весом у них под воздействием противодиабетического лечения. Данные, полученные в UKPDS, показали, что HbA1c может изначально быть снижен под воздействием интенсивного лечения и цель снижения HbA1c < 7 % может быть достигнута [2]. Однако пациенты со 2-м типом диабета характеризуются прогрессирующим течением заболевания, и у них наблюдается прогрессивное повышение HbA1c приблизительно на 0,3 % в год независимо от вида принимаемых противодиабетических препаратов. Через 3 года процент пациентов с целевым уровнем HbA1c (< 7 %) составляет 23, 45 и 44 % на фоне соблюдения диеты, на фоне лечения препаратами сульфонилмочевины или метформином соответственно, тогда как через 6 лет процент компенсированных пациентов снижается еще больше: до 12, 28 и 34 % соответственно.

Кроме того, интенсивное лечение, проводившееся в рамках UKPDS, привело к повышению веса по сравнению с традиционной терапией, за исключением терапии метформином, который не оказывал влияния на массу тела. Разумеется, увеличение веса не может не вносить свой вклад в процесс прогрессирования осложнений диабета. Поэтому существует потребность в новых лекарственных средствах для лечения сахарного диабета 2-го типа, в том числе в уже доступных сегодня новых препаратах, таких как ингибиторы ДПП-4 и агонисты рецепторов ГПП-1.
По данным UKPDS, терапия метформином не приводит к увеличению веса.

Миметики ГПП-1 и ингибиторы ДПП-4

ГПП-1 является пептидным гормоном, секретируемым в ответ на прием пищи и влияющим на β-клетки поджелудочной железы, что усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина. Эти препараты также приводят к постпрандиальному снижению уровня глюкагона, оказывают влияние на мозг, уменьшая потребление пищи, а также на желудок, замедляя его опорожнение [14, 15]. Экзенатид — агонист рецепторов к ГПП-1 продемонстрировал снижение уровня HbA1c на 0,5–1 %, которое удерживалось в течение 3 лет, что сопровождалось снижением веса приблизительно на 5 кг [16]. Основными недостатками препарата являются его высокая стоимость и необходимость в ежедневных инъекциях, хотя сейчас уже в разработке находятся новые лекарственные формы более длительного действия. Нередко наблюдаются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота и рвота, а также, к сожалению, в настоящее время отсутствуют данные о долгосрочных эффектах.

Миметики ГПП-1 требуют ежедневных инъекций и имеют высокую стоимость.

Ингибиторы ДПП-4 усиливают эффекты инкретинов путем блокады их разрушения, повышая таким образом уровень инсулина и снижая высвобождение глюкагона. При их применении в клинических исследованиях наблюдалось снижение уровня HbA1c на 0,6–1,4 %, но их влияние на гликемию в целом более слабое по сравнению с другими видами терапии. Они обладают меньшей вероятностью побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с миметиками ГПП-1, они нейтральны по отношению к влиянию на массу тела и не способны индуцировать гипогликемию. Однако эти препараты имеют такие побочные эффекты, как реакции гиперчувствительности и инфекции верхних дыхательных путей. Эти препараты также относительно дороги, и их долговременная безопасность пока еще не известна.

Выводы

Несмотря на то что сегодня уже разработаны новые препараты для контроля за сахарным диабетом 2-го типа, метформин остается основой терапии. На сегодняшний день достаточно важным является вопрос о том, выбор какого препарата наиболее корректен в дополнение к метформину. Потенциальные преимущества лечения, такие как предотвращение микрососудистых осложнений, должны подвергаться оценке в связи с наличием потенциального риска побочных эффектов, таких как увеличение веса, гипогликемия и сердечная недостаточность. В настоящее время мы имеем недостаточно клинической информации для принятия решений о назначении лечения на основании данных доказательной медицины. Таким образом, хороший гликемический контроль может быть достигнут только при помощи нескольких противодиабетических препаратов, включая как изученные, так и новые лекарственные средства.

Признанные подходы к лечению

Jaime Davidson, President of Endocrine and Diabetes Associates of Texas, based at the Medical City Dallas Hospital complex, and a Clinical Associate Professor of Internal Medicine at University of Texas Southwestern Medical Center in Dallas, Texas

Профилактика сахарного диабета

Распространенность диабета растет довольно быстро в США и в высокой степени коррелирует с распространением ожирения [17]. Сахарный диабет 2-го типа в настоящее время встречается у все более молодых пациентов: с 1990 по 1998 г. отмечено увеличение встречаемости этого заболевания среди пациентов в возрасте 30–39 лет на 70 % и на 31 % среди пациентов в возрасте 50–59 лет [17]. В группе пациентов более молодого возраста лечение, назначаемое с целью контроля диабета, необходимо в течение более длительного периода. Предотвращение развития диабета у пациентов с высоким риском его развития в настоящее время является крайне важным.

Распространенность сахарного диабета 2-го типа растет быстро с вовлечением все более молодых пациентов.

Исследование Diabetes Prevention Program показало, что кумулятивная встречаемость сахарного диабета 2-го типа у пациентов в возрасте ≥ 45 лет на фоне назначения метформина снижалась на 31 % и на фоне модификации образа жизни — на 58 % с незначительным количеством побочных эффектов [18]. Поэтому терапия при помощи комбинации метформина и модификации образа жизни может предотвратить почти 90 % случаев диабета среди этих пациентов. В связи с этим необходима программа по идентификации и лечению пациентов из группы риска, в связи с чем и ADA, и IDF поддержали использование метформина для профилактики диабета [19, 20]. Имеются довольно обнадеживающие данные по влиянию на клинические исходы, полученные в клинических исследованиях по долгосрочной профилактике осложнений диабета для инсулина, метформина, глибенкламида и тиазолидиндионов, но не для производных сульфонилмочевины — гликлазида и глимепирида, а также не для репаглинида и глинидов. Наибольшее количество информации об инсулине, глибенкламиде и метформине было получено в исследовании UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), в котором сегодня имеются данные о пациентах, получавших лечение в течение 30 лет.

ADA и IDF поддержали использование метформина для профилактики диабета у пациентов с высоким риском его развития.

Метформин и уроки UKPDS

В UKPDS наблюдались пациенты, которые ранее не принимали какое-либо лечение. Им назначалось либо традиционное, либо интенсивное лечение с включением инсулина, глибенкламида или метформина. В группе пациентов, которые получали метформин, по сравнению с традиционным лечением было отмечено снижение на 32 % частоты осложнений диабета (р = 0,002), снижение связанной с диабетом смерти на 42 % (р = 0,017) и снижение частоты инфаркта миокарда на 39 % (р = 0,01) [21]. Ни один из новых препаратов, доступных сегодня, не достиг такого снижения частоты клинических событий.

Метформин снижает риск осложнений более, чем он уменьшается за счет снижения уровня HbA1c.

В эпидемиологическом анализе данных UKPDS (рис. 3) было показано, что снижение HbA1c только на 1 % приводит к снижению осложнений диабета на 21 %, снижению смерти, связанной с диабетом, на 21 % и к снижению частоты инфаркта миокарда на 14 % [21, 22]. Несмотря на то что на фоне терапии метформином не было отмечено такого значительного снижения HbA1c, как при лечении некоторыми другими препаратами, сокращение частоты осложнений, связанных с диабетом, а также смерти было значительно большим под воздействием метформина.

В дополнение к антигипергликемическим эффектам метформин продемонстрировал антиатерогенное действие в плане снижения уровня холестерина, окисления липидов и оксидативного стресса, а также антитромботическое действие, характеризующееся снижением активации тромбоцитов, снижением уровня ингибитора активатора плазминогена (ИАП-1) и уменьшением тромбообразования [23]. В результате многие клинические руководства рекомендуют метформин к использованию в качестве первого препарата для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, а в случае повышения уровня HbA1c рекомендуется добавление производного сульфонилмочевины [24, 25].

Международные клинические руководства поддерживают применение метформина в качестве препарата первой линии вместе с модификацией образа жизни.

Комбинированная терапия

В настоящее время не существует противодиабетического препарата, который бы мог предотвратить прогрессирование диабета. Различные комбинации новых препаратов могут быть эффективны в замедлении прогрессирования диабета; необходимо изучение вопроса, как использовать различные комбинации в течение долгого времени. Сегодня уже нельзя считать полностью адекватным консенсус по алгоритму лечения диабета как прогрессирующего заболевания, предусматривающий комбинированную терапию в качестве резервной при неэффективности монотерапии. Однако ко времени установления диагноза диабета у многих пациентов уже присутствуют множественные патофизиологические дефекты, и поэтому могут потребоваться комбинации лекарственных средств с синергичным действием. Стратегии, направленные на достижение контроля над гликемией, основываются на том, что для пациентов с HbA1c < 7 % начальная терапия одним препаратом является адекватной, тогда как для пациентов с ­более высоким HbA1c уже в начале лечения необходимо применение комбинации препаратов [24, 25]. Алгоритмы лечения указывают также на то, что из соображений эффективности и безопасности для достижения и удержания гликемических целей по-прежнему актуальна комбинация метформина и сульфонилмочевины, что подтверждается во многих клинических рекомендациях во всем мире.

Патофизиологические аспекты заболевания уже с момента постановки диагноза обусловливают необходимость комбинированной терапии.

Комбинация метформина и сульфонилмочевины поддерживается многими клиническими рекомендациями мира.

В настоящее время комбинация уже доступна в одной таблетке под названием Глюкованс (метформин плюс глибенкламид). Эти два агента действуют синергично: метформин снижает печеночную и периферическую резистентность к инсулину, в то время как глибенкламид усиливает секрецию инсулина. Оба дефекта имеют место у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и корригируются одновременно при помощи комбинированной терапии. В клинических исследованиях было показано, что назначение Глюкованса способствовало лучшему контролю гликемии по сравнению с назначением его составляющих отдельно. При назначении Глюкованса в качестве первой линии терапии в течение 16 недель среднее снижение уровня HbA1c составило 2,3 % (рис. 4), что значительно больше по сравнению с наблюдаемым снижением уровня HbA1c на фоне лечения метформином (1,9 %) либо глибенкламидом (1,5 %) [26]. Надо сказать, что до сих пор подобного результата не удалось достичь ни с каким новым лекарственным средством при назначении его в качестве начальной терапии.

Глюкованс способствует достижению лучшего гликемического контроля по сравнению с монотерапией метформином или глибенкламидом.

Среди пациентов, получавших Глюкованс в качестве первой линии терапии, более 70 % больных достигли целевого уровня HbA1c < 7 %, что значительно выше по сравнению с пациентами, которые в качестве начального лечения получали те же препараты в качестве монотерапии [26, 27]. У пациентов с исходно более высоким значением HbA1c (> 11 %) или глюкозы плазмы крови натощак (> 240 мг/дл) наблюдалось более значительное снижение этих показателей: HbA1c на –3,3 % и глюкозы плазмы крови натощак на –130 мг/дл. Такого улучшения гликемического контроля удалось достигнуть в течение 13 недель и удержать в течение почти одного года. Конечная дозировка препаратов, используемых в данных исследованиях, не была такой высокой по сравнению с обычно применяемыми дозами, что говорило о том, что на фоне лечения Глюковансом большее число пациентов могут достичь целевых значений гликемии. Кроме того, при назначении комбинации препаратов в одной таблетке наблюдается более высокая приверженность пациентов к терапии по сравнению с лечением теми же препаратами в той же дозе, назначенными в виде отдельных таблеток. В то же время при переводе пациентов с монотерапии на Глюкованс комплайенс повышался до 77 %, в то время как при переводе на препараты метформина и глибенкламида, принимаемые по отдельности, комплайенс снижался до 54 % [28].

На фоне лечения Глюковансом в виде одной таблетки отмечается более высокий комплайенс.

В недавнем исследовании с участием 63 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа метформин также применялся в виде комбинации с инсулином в качестве терапии первой линии в течение менее чем 2 месяцев [29]. Лечение начиналось с назначения комбинированного инсулина 30/70 с 0,2 ЕД/сут, титровавшегося до целевой дозы, плюс метформин 500 мг/сут, титровавшийся до 1000 мг/сут. Было отмечено снижение уровня HbA1c в среднем с 10,8 до 5,9 % в течение 3 месяцев, при этом все пациенты достигли HbA1c < 7 %. В данном исследовании отмечалось меньшее увеличение веса, а также меньшая частота гипогликемий, чем ожидалось на фоне назначения инсулина.

Клинические исследования показали, что метформин эффективен в контроле гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. В настоящее время метформин доступен в виде метформина немедленного или пролонгированного высвобождения, а также в различных комбинациях с производными сульфонилмочевины или с более новыми препаратами. Различные комбинации могут снижать гликемию и уменьшать частоту развития побочных эффектов, таких, например, как увеличение веса, которое наблюдается при назначении некоторых других препаратов. Метформин в комбинации с производными сульфонилмочевины действует синергично, что позволяет лучше контролировать инсулинорезистентность и дефект секреции инсулина, в то время как многие другие комбинации препаратов способны контролировать только тот или иной из патофизиологических механизмов.

Другим сочетанием препаратов, способным влиять на оба патофизиологических механизма, является комбинация производного сульфонилмочевины и тиазолидиндионов, однако такая комбинация приводит к достоверному увеличению веса и другим побочным эффектам. Метформин в комбинации с розиглитазоном был менее эффективен по сравнению с метформином в комбинации с глибенкламидом по уровню снижения HbA1c. При этом на фоне терапии метформином в комбинации с розиглитазоном только 47 % пациентов достигли HbA1c < 7 %, тогда как на фоне лечения Глюковансом — 60 % пациентов. Также было отмечено меньшее увеличение веса и достоверно большее улучшение липидного профиля при применении Глюкованса по сравнению с розиглитазоном в комбинации с метформином [31].

Комбинация метформина с глибенкламидом более эффективна по сравнению с комбинацией метформина с розиглитазоном.

Эффективность комбинированной терапии метформином с новыми препаратами, такими как, например, ингибиторы ДПП-4, не была апробирована в клинических исследованиях.

Выводы

Накопленные в течение многих лет научные данные позволяют метформину оставаться препаратом базисной терапии во всех схемах комбинированного лечения пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Все доступные сегодня новые препараты исследовались в комбинации с метформином в процессе выведения их на рынок. Поэтому Глюкованс соответствует нуждам врачей и пациентов, позволяя обеспечить гибкость дозирования и облегчить соблюдение схемы лечения. Эти преимущества повышают приверженность пациентов к соблюдению назначенной схемы лечения и позволяют более эффективно предотвращать осложнения диабета.

Выбор дозировок Глюкованса позволяет подобрать необходимую для пациента дозу, что обеспечит приверженность пациента к данной терапии и лучшую компенсацию сахарного диабета 2-го типа.


Список литературы

Список литературы находится в редакции


Вернуться к номеру