Международный эндокринологический журнал 5 (37) 2011

Введение

Для уменьшения риска диабетических сосудистых осложнений очень важно соблюдение строгого гликемического контроля, однако многочисленные барьеры затрудняют его достижение. Гипогликемия признана главным ограничением в достижении хорошего конт­роля при сахарном диабете (СД) 1-го типа, но в то же время со стороны врачей считается незначительной проблемой при коррекции гипергликемии у больных СД 2-го типа. Поэтому необходима достоверная информация о распространенности гипогликемических явлений, поскольку отрицательное влияние скрытых гипогликемий вследствие приема пероральных сахароснижающих препаратов и инсулина у таких пациентов недооценивается.

Определение

Гипогликемия (от греч. hypo — ниже, glukus — сладкий, haima — кровь) — снижение содержания глюкозы в крови. Естественно, что при СД врачи сталкиваются в основном с ятрогенными гипогликемиями. Как заметил американский эндокринолог М.Т. Мак-Дермотт, гипогликемия является «профессиональной вредностью» лечения СД. Эта проблема появилась в 1922 г. с момента первого применения инсулина (Fletcher A.A., Campbell W.R., 1922). В течение многих лет клинический синдром гипогликемии документируется триадой А. Whipple, предложенной в 1938 году: характерные симптомы, низкий уровень глюкозы в плазме, исчезновение симптомов после нормализации уровня глюкозы. Но единого определения гипогликемии, так же как и единого уровня глюкозы плазмы, соответствующего гипогликемии, не существует. С одной стороны, оптимальное определение гипогликемии должно быть применимо для принятия клинических решений как пациентами с СД, так и медицинскими работниками, а также для клинических исследований сахароснижающих препаратов, приборов для измерения глюкозы и выработки стратегий управления СД. С другой стороны, определение гипогликемии должно быть: 1) свободно от ошибок измерения; 2) клинически значимо; 3) применимо ко всем лицам с СД; 4) применимо к любому времени суток; 5) возможно широкодоступными методами; 6) сообщаемо в стандартизованном виде (Майоров А.Ю., Мельникова О.Г., 2010).

Регистрация гипогликемических  состояний. Частота гипогликемий  у больных сахарным диабетом  2-го типа

Как минимум эпизод гипогликемии должен быть зарегистрирован в каждой из трех категорий: тяжелая гипогликемия, документированная симптоматическая гипогликемия, бессимптомная гипогликемия. Поскольку тяжелые гипогликемии относительно редки, для большинства сообщенных эпизодов необходимо соответствующее подтверждение путем измерения уровня глюкозы. Такие критерии используются для исследований новых препаратов и разработки стратегий лечения. Но в этом случае мы можем столкнуться с недооценкой частоты гипогликемий. Поэтому было бы полезно регистрировать и вероятные симптоматические гипогликемии, и относительные гипогликемии, хотя их и не следует использовать для статистических расчетов. В настоящее время нет стандартизованного соглашения о сообщении частоты гипогликемий. Рабочая группа по гипогликемиям Американской диабетической ассоциации (ADA) рекомендует регистрировать как пропорцию (процент) больных, имевших эпизоды гипогликемии, так и частоту эпизодов (например, количество эпизодов на 100 пациенто-лет) для каждой из категорий гипогликемии.

Часто гипогликемии встречаются в ночное время (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: Hypoglycemia in the Diabetes Control and Complications Trial // Diabetes. — 1997. — Vol. 46). Эпизоды ночных гипогликемий колеблются в интервале от бессимптомных до тяжелых и даже потенциально опасных для жизни. К тому же бессимптомные ночные гипогликемии вызывают постепенное нарушение контррегуляции и распознавания гипогликемий (Veneman T., Mitrakou A., Mokan M. et al. Induction of hypoglycemia unawareness by asymptomatic nocturnal hypoglycemia // Diabetes. — 1993. — Vol. 42).

Следовательно, необходимо отдельно учитывать ночные и дневные эпизоды гипогликемий. Также надо отметить, что, если пациенты с высоким риском гипогликемий исключаются из исследования, это может повлиять на анализируемую частоту гипогликемий.

В исследовании UKPDS примерно 3 % больных испытывают тяжелые гипогликемии и 40 % — гипогликемии любой тяжести (U.K. Prospective Diabetes Study Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. — 1998. — Vol. 352).

От 15 до 21 % больных, принимавших препараты сульфонилмочевины, сообщили о каких-либо эпизодах гипогликемии в течение 10 лет по сравнению с 8 % больных, лечившихся метформином (U.K. Prospective Diabetes Study Group: Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. — 1998. — Vol. 352). При этом доля больных, у которых возникали эпизоды тяжелых гипогликемий, была значительно выше в группе интенсивного лечения, особенно среди получающих инсулинотерапию. Частота гипогликемий при СД 2-го типа также прогрессивно возрастает с увеличением длительности заболевания. Например, исследовательская группа по гипогликемии в Великобритании сравнила пациентов с СД 2-го типа, получающих инсулинотерапию менее двух лет и более пяти лет. Было обнаружено, что распространенность тяжелой гипогликемии составляет 7 и 25 %, а частота — 10 и 70 эпизодов на 100 пациенто-лет соответственно. Соответствующие значения и для легких гипогликемий — 51 и 64 % и 410 и 1200 эпизодов на 100 пациенто-лет.

Считается, что при использовании препаратов сульфонилмочевины у больных СД 2-го типа 10 % зарегистрированных смертельных исходов обусловлены гипогликемическими эпизодами различной степени тяжести (Cryer P.E., 2007).

По мнению C. Nordin (2010), гипогликемические эпизоды являются доказанным фактором риска развития острых сердечно-сосудистых осложнений, что свидетельствует о необходимости компенсации гликемии без гипогликемических эпизодов для снижения рисков сердечно-сосудистой летальности.

В исследовании E. Marrett и соавт. (США, 2007), посвященном оценке выраженности и частоте зафиксированных гипогликемий, у 1984 больных СД 2-го типа (средний возраст — 58 лет, длительность СД — 7 лет, показатель HbA1c — < 7,0 %), 50 % из которых принимали препараты сульфонилмочевины, эпизоды гипогликемии отмечались у 63 % пациентов (46 % — легкая, 37 % — средняя, 13 % — тяжелая и 45 % — очень тяжелая степень). Такие симптомы сочетались с ухудшением показателей качества жизни больных.

Причины гипогликемии  и провоцирующие факторы

Основной причиной гипогликемии является избыток инсулина в организме по отношению к поступлению углеводов извне (с пищей) или из эндогенных источников (продукция глюкозы печенью), а также при ускоренной утилизации углеводов (мышечная работа).

Провоцирующие факторы гипогликемии:

1) непосредственно связанные с медикаментозной сахароснижающей терапией:

— передозировка инсулина, препаратов сульфонилмочевины или глинидов: ошибка больного (ошибка в наборе дозы, слишком высокие дозы, отсутствие самоконтроля и обучения), неисправность инсулиновой шприц-ручки или глюкометра, намеренная передозировка; ошибка врача (слишком низкий целевой уровень гликемии, слишком высокие дозы);

— изменение фармакокинетики инсулина или пероральных препаратов: смена препарата, почечная и печеночная недостаточность, высокий титр антител к инсулину, неправильная техника инъекций (внутримышечное введение, неправильная ротация мест инъекций, массаж места инъекции), лекарственные взаимодействия препаратов;

2) связанные с питанием:

— пропуск приема пищи или недостаточное количество углеводов;

— прием алкоголя;

— ограничение питания для снижения массы тела (без соответствующего уменьшения дозы сахароснижающих препаратов);

— замедление опорожнения желудка (при автономной нейропатии);

— рвота, синдром мальабсорбции;

3) повышение чувствительности к инсулину: длительная физическая нагрузка, ранний послеродовой период;

4) беременность (первый триместр) и кормление грудью (Старостина Е.Г., 2003).

Группы высокого риска гипогликемии:

— пожилые (особенно на инсулинотерапии или глибенкламиде);

— больные с длительным течением СД;

— больные с отсутствием распознавания гипогликемии;

— больные с сердечно-сосудистыми заболеваниями;

— пациенты со сниженной функцией почек и печени;

— пациенты, получающие бета-блокаторы;

— пациенты с гликемическим контролем, близким к нормальным значениям.

Классификация

Рабочая группа по гипогликемии ADA включает все эпизоды низкого уровня глюкозы, которые могут принести потенциальный вред организму не только с точки зрения прямого воздействия, но и приводящего к нарушению контррегуляции и нарушению чувствительности к гипогликемиям (ADA, Standards of Medical Care in Diabetes — 2011 // Diabetes Care. — 2011. — Vol. 34, Suppl. 1).

В дополнение к этому система контррегуляции запускается у здоровых людей при уровне глюкозы плазмы 3,6–3,9 ммоль/л. В связи с этим ADA различает следующие виды гипогликемий и дает им определение (Defining and reporting hypoglycemia in diabetes. A report from the American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia // Diabetes Care. — 2005. — Vol. 28):

1) тяжелая гипогликемия:

— событие, требующее помощи посторонних лиц для введения углеводов, глюкагона или других действий;

— может привести к коме;

— измерение глюкозы плазмы может быть доступно/недоступно;

— неврологическое восстановление связано с повышением уровня глюкозы до нормального;

2) подтвержденная симптоматическая гипогликемия:

— типичные симптомы гипогликемии;

— измеренная глюкоза плазмы ≤ 3,9 ммоль/л;

3) бессимптомная гипогликемия:

— измеренная глюкоза плазмы ≤ 3,9 ммоль/л;

— нет симптомов гипогликемии;

4) вероятная симптоматическая гипогликемия:

— симптомы гипогликемии;

— нет измерения глюкозы плазмы (многие пациенты лечат симптомы углеводами без измерения глюкозы плазмы);

— предположительно симптомы гипогликемии вы­званы уровнем глюкозы плазмы ≤ 3,9 ммоль/л;

5) относительная гипогликемия:

— симптомы гипогликемии;

— измеренная глюкоза плазмы > 3,9 ммоль/л.

Хорошо известно, что некоторые пациенты с постоянным неудовлетворительным гликемическим конт­ролем испытывают симптомы гипогликемии при уровне глюкозы плазмы > 3,9 ммоль/л. Эти симптомы вызывают дистресс и ограничивают достижение оптимального гликемического контроля.

European Agency for Evaluation of Medicinal Products различает следующие виды гипогликемий (http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/108000en.pdf):

1) большие гипогликемические эпизоды:

— симптоматические эпизоды, требующие посторонней помощи вследствие нарушения сознания или поведения, с уровнем глюкозы крови < 3,0 ммоль/л;

— восстановление после введения глюкозы или глюкагона;

2) малые гипогликемические эпизоды:

— симптоматические/бессимптомные с уровнем глюкозы крови < 3,0 ммоль/л;

— нет необходимости в посторонней помощи;

3) предполагаемые гипогликемические эпизоды:

— в случаях невозможности определения глюкозы крови.

Канадская диабетическая ассоциация включает в определение гипогликемии следующее (Canadian Diabetes Association 2008. Clinical practice guidelines for the preventional management of diabetes in Canada // Canadian Journal of Diabetes. — 2008. — Vol. 32, Suppl. 1):

— развитие автономных или нейрогликопенических симптомов;

— уровень глюкозы плазмы < 4,0 ммоль/л у больных, получающих инсулин или секретагоги;

— симптомы проходят после введения углеводов.

В «Алгоритмах специализированной помощи больным сахарным диабетом», которые являются национальными стандартами диагностики и лечения СД в Российской Федерации, написано, что «гипогликемия — снижение глюкозы плазмы до < 2,8 ммоль/л, сопровождающееся определенной клинической симптоматикой, или до < 2,2 ммоль/л, независимо от наличия симптоматики» (Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. — М., 2009). Также в российских стандартах различают легкую гипогликемию, при которой не требуется помощь другого лица, и тяжелую, при которой потребовалась помощь другого лица (с потерей сознания или без нее). При этом отмечается, что мероприятия по купированию гипогликемии у больных СД при проведении медикаментозной сахароснижающей терапии следует начинать при уровне глюкозы плазмы 3,3–3,9 ммоль/л.

В клинических протоколах по оказанию помощи больным сахарным диабетом, утвержденных МЗ Украины приказом № 356 от 22.05.2009 г., приведена классификация гипогликемий по степени тяжести:

— легкая (1-я ст.): диагностируется у больных без потери сознания, не требует посторонней помощи и устраняется самостоятельно приемом сахара, сладостей;

— умеренная (2-я ст.): больной не может устранить гипогликемию самостоятельно, требует посторонней помощи, но лечение с помощью приема внутрь сахара является успешным;

— тяжелая (3-я ст.): больной в полусознании или в коме, требует помощи других лиц, парентеральной терапии;

— бессимптомная, «биохимическая гипогликемия».

Патофизиологические аспекты  гипогликемии

Человеческий мозг использует глюкозу прежде всего в качестве источника энергии. При нормальных условиях мозг не в состоянии синтезировать или создавать запасы глюкозы, поэтому очень чувствителен к нехватке глюкозы и соответственно реагирует с вовлечением нескольких физиологических механизмов.

Поскольку мозг использует глюкозу как основной источник энергии, он очень чувствителен к ее недостатку. Когда возникает гипогликемия, чтобы избежать повреждения жизненно важных органов и структур, в работу вступает система контррегуляции, которая позволяет повысить уровень глюкозы даже без поступления ее извне за счет собственных запасов (продукция глюкозы печенью). Первый ответ на снижение глюкозы крови — подавление секреции инсулина и продукция контррегуляторных гормонов. Снижение секреции инсулина начинается при уровне глюкозы в пределах нормального уровня, в среднем ниже 4,5 ммоль/л. Глюкагон и адреналин являются основными гормонами обратной регуляции. Повышение их секреции начинается при уровне глюкозы 3,6–3,9 ммоль/л.

Другими гормонами, реагирующими на гипогликемический стресс, являются норадреналин, кортизол и гормон роста, но их действие замедленное. Метаболические эффекты глюкагона и адреналина — немедленные: стимуляция гликогенолиза в печени и позднее глюконеогенеза приводит в результате к повышенной продукции глюкозы печенью. Глюкагон, по-видимому, является наиболее важным гормоном обратной регуляции во время острой гипогликемии. Если секреция глюкагона не нарушается, то симптомы гипогликемии ликвидируются быстро. Если секреция глюкагона снижена или отсутствует, то катехоламины являются основными гормонами обратной регуляции с немедленным эффектом.

Реакция здорового организма на снижение уровня гликемии (Шестакова М.В., 2010):

— гликемия ниже 4,5 ммоль/л — снижение секреции инсулина;

— гликемия ниже 3,6 ммоль/л — повышение секреции глюкагона, адреналина, СТГ;

— гликемия ниже 3,0 ммоль/л — повышение секреции кортизола; симптомы: беспокойство, бледность, сердцебиение, тремор, потливость;

— гликемия ниже 2,6 ммоль/л — когнитивная дисфункция: слабость, головная боль, сонливость, амнезия, атаксия, спутанность сознания, изменения личности, судороги, в тяжелых случаях кома.

МРТ-признаки гипогликемии (Fujioka M. et al. // Stroke. — 1997. — Vol.28): диффузный отек мозга в остром периоде (в течение одной недели); диффузная атрофия мозга в отдаленном периоде (в течение 2–12 месяцев после гипогликемии).

Клиническая картина

Развитию гипогликемической комы предшествуют следующие клинические стадии гипогликемии. Первая стадия патогенетически обусловлена гипоксией клеток высших отделов центральной нервной системы, пре­имущественно коры головного мозга. При этом клинические признаки весьма многообразны. Они характеризуются возбуждением или подавленностью, чувством беспокойства, изменением настроения, головной болью. При объективном обследовании можно отметить влажность кожных покровов, тахикардию. К сожалению, не все больные при этом испытывают чувство голода, в связи с чем не расценивают свое состояние как проявление гипогликемической реакции.

Патогенетическую основу второй стадии гипогликемии составляет поражение субкортикально-диэнцефальной области. Клиническая симптоматика характеризуется неадекватным поведением, манерностью, двигательным возбуждением, тремором, обильной потливостью, гиперемией лица, выраженной тахикардией и артериальной гипертензией.

Третья стадия развития гипогликемии обусловлена нарушением функциональной активности среднего мозга и характеризуется резким повышением тонуса мышц, развитием тонико-клонических судорог, напоминающих эпилептический припадок, появлением симптомов Бабинского, расширением зрачков. Сохраняются выраженная влажность кожных покровов, тахикардия и повышенное артериальное давление.

Четвертая стадия связана с нарушением функций, регулируемых верхними отделами продолговатого мозга (собственно гипогликемическая кома). Клиническая симптоматика гипогликемической комы: отсутствие сознания; сухожильные и периостальные рефлексы повышены; тонус глазных яблок тоже повышен, зрачки расширены; кожные покровы влажные, температура тела нормальная или слегка повышена; дыхание обычное, запах ацетона, как правило, отсутствует; тоны сердца могут быть усилены, пульс учащен, артериальное давление повышенное или нормальное.

Пятая стадия патогенетически связана с нарастающим гипергидрозом и вовлечением в процесс регулирующих функций нижней части продолговатого мозга. Клиническая картина отражает прогрессирование коматозного состояния. При этом наблюдается арефлексия, тонус мышц снижается, прекращается обильное потоотделение, может быть нарушение дыхания центрального генеза, артериальное давление снижается, нарушается ритм сердца.

Следует подчеркнуть, что нередко наблюдаются и атипичные гипогликемические состояния, патогенетической основой которых является поражение лимбико-ретикулярной области. В таких случаях клинические признаки гипогликемии характеризуются тошнотой, рвотой, брадикардией, а нарушения психики проявляются эйфорией.

Опасным для жизни состоянием, сопровождающим гипогликемию, является отек мозга. Развитие отека мозга обусловлено несколькими факторами: поздней диагностикой, ошибочным введением инсулина или передозировкой гипертонического (40%) раствора глюкозы. Клинические проявления отека мозга — менингеальные симптомы, рвота, повышение температуры тела, нарушения дыхания и ритма сердца.

Последствия гипогликемических состояний можно разделить на ближайшие и отдаленные. Первые развиваются через несколько часов после гипогликемической реакции. К ним относятся гемипарезы и гемиплегии, афазия, инфаркт миокарда и нарушения мозгового кровообращения. Отдаленные последствия развиваются через несколько дней, недель или месяцев после гипогликемического состояния. Они проявляются энцефалопатией, прогрессирующей при повторяющихся гипогликемических реакциях, эпилепсией, паркинсонизмом. Особую опасность в плане неблагоприятных последствий имеет гипогликемическое состояние на фоне алкогольного опьянения.

Таким образом, симптомы гипогликемии не специфичны. Чем быстрее снижается уровень глюкозы, тем больше выраженность проявлений гипогликемии. Начало когнитивных, физиологических и симптоматических изменений может встречаться как в пределах порогового уровня гликемии, определенного для здоровых лиц, так и при высоком уровне глюкозы у длительно декомпенсированных больных. Все симптомы условно можно разделить на три группы:

1) автономные (активация автономной нервной системы): дрожь, потливость, учащенное сердцебиение, мидриаз, бледность кожи, чувство голода, беспокойство, тошнота, парестезии. Часть из них является адренергическими, часть — холинергическими;

2) нейрогликопенические (недостаточное снабжение головного мозга глюкозой): слабость, нарушение концентрации, головокружение, головная боль, затрудненная речь, нарушение координации, нарушение зрения, ощущение тепла, нарушение поведения, эмоциональная лабильность. При тяжелой гипогликемии возникают судороги, спутанность сознания, кома.

Следует помнить, что симптомы гипогликемии очень индивидуальны. Даже у одного и того же человека в разных ситуациях симптомы могут быть различными и возникать в разной последовательности. На них влияют различные факторы, такие как прием алкоголя и лекарственных препаратов, сон, психологическое состояние человека и другие.

Нейрогликопенические последствия гипогликемии:

— гемипарез;

— атаксия;

— эпилепсия;

— психозы;

— когнитивная дисфункция.

Гипогликемия — потенциально опасное состояние, особенно у пожилых людей. Мощная стимуляция автономной нервной системы, которая происходит при снижении гликемии ниже нормальных цифр, а также высвобождение большого количества катехоламинов оказывают значительный гемодинамический эффект и увеличивают вязкость крови, потенцируя гемостаз и коа­гуляцию. Эти процессы могут приводить к изменениям регионарного кровотока и провоцировать миокардиальную или церебральную ишемию, вызывая инфаркт миокарда, сердечную недостаточность или инсульт. К сожалению, как и в случае с фатальными событиями, весьма трудно продемонстрировать связь между тяжелой гипогликемией и серьезными сосудистыми событиями, и клинические доказательства последствий гипогликемий главным образом имеют случайный характер. Высвобождение катехоламинов в ответ на гипогликемию провоцирует снижение уровня калия плазмы, что отражается на изменениях ЭКГ, включая удлинение интервала QT, и процессы реполяризации миокарда, что у предрасположенных пациентов может приводить к возникновению аритмий.

Регионарный церебральный кровоток также изменяется во время острой гипогликемии, причем наблюдается увеличение притока крови к фронтальной коре, что увеличивает доставку доступной на данный момент глюкозы к наиболее уязвимой части мозга. У людей, страдающих от частых и тяжелых гипогликемий, а также при синдроме нарушения чувствительности к гипогликемиям, эти изменения в церебральном кровотоке становятся постоянными и наблюдаются на фоне нормальных значений глюкозы крови.

Хотя описанное выше относится к адаптивному ответу на повторяющиеся нейроглюкопении, такие постоянные изменения могут нарушать ауторегуляцию мозгового кровотока и приводить к возникновению участков ишемии мозга, особенно у людей с цереброваскулярной патологией. Это увеличивает риск инсультов во время гипогликемий или любых других гемодинамических стрессов, воздействующих на церебральный кровоток. Транзиторные ишемические атаки и гемиплегии — частые признаки гипогликемии, особенно у пожилых пациентов.

Главным неврологическим последствием тяжелой гипогликемии является кома, которая может осложниться судорожными припадками, приводящими к переломам, повреждению мягких тканей и черепно-мозговым травмам. При регистрации ЭЭГ во время гипогликемии наблюдаются характерные эпилептиформные изменения, в основном в передней части мозга. Эти изменения могут сохраняться на протяжении нескольких дней после тяжелой гипогликемии, а иногда становятся постоянными, особенно у людей, испытывающих рецидивирующие тяжелые события. Это нужно учитывать при исключении идиопатической эпилепсии у больных сахарным диабетом.

Фокальные неврологические нарушения редко сохраняются после острых гипогликемий, однако транзиторный неврологический дефицит можно установить с помощью современных методик нейровизуализации. Структурные изменения у выживших после продолжительной и тяжелой нейроглюкопении включают атрофию коры и гиппокампа, а также расширение желудочков. У таких пациентов наблюдаются признаки тяжелого нарушения когнитивных функций. Повышение уровня сывороточных маркеров повреждения мозга (нейронспецифическая энолаза и протеин S-100) на протяжении 14–28 ч после начала гипогликемической комы обычно свидетельствует о плохом прогнозе.

Гипогликемия ухудшает большинство когнитивных функций, особенно требующих комплексных мыслительных процессов и одновременного решения нескольких задач; точность часто остается сохранной в ущерб скорости. Восстановление когнитивных функций после наступления нормогликемии происходит не сразу и может длиться до 75 минут, на время восстановления влияет состояние чувствительности к гипогликемиям. Долгосрочные последствия повторяющихся тяжелых гипогликемий менее ясны. Тяжелые гипогликемии с судорожными припадками ассоциируются с нарушениями интеллекта, мозг пожилых пациентов с диабетом гораздо более чувствителен к воздействию гипогликемий. Имеются данные о том, что повторные эпизоды тяжелых гипогликемий могут оказывать серьезный неблагоприятный эффект на когнитивные функции и даже провоцируют развитие деменции. Кроме того, гипогликемии являются причиной падений пожилых пациентов, многие из которых страдают остеопорозом, что увеличивает риск серьезных повреждений, особенно переломов костей.

Влияние гипогликемических реакций на качество жизни

Факт связи СД и внезапной смерти подтвержден в различных исследованиях, позволяющих сделать заключение, что СД является независимым фактором риска внезапной смерти и причиной пролонгации интервала QT (Pearson E.C., Woolsey R.L., 2005). С другой стороны, при СД значимо повышается риск кардиомиопатий, в патогенезе которых имеют значение митохондриальная дисфункция, активация оксидации жирных кислот и другие патологические процессы, активность которых зависит от активности клеточного метаболизма и нарушений утилизации глюкозы, сопутствующих гипогликемическим эпизодам. Следствием кардиомиопатии является развитие нарушений сократительной способности миокарда, усугубляющейся в условиях метаболических нарушений и дефицита макроэргов.

По данным Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) определено, что выраженные гипогликемические реакции при СД 2-го типа являются одними из основных предикторов инфаркта миокарда, мозгового инсульта и смерти от всех причин (Duckworth W., Abraira C., Moritz T. et al., 2009). Отправным моментом для планирования крупномасштабного многоцентрового рандомизированного двухфакториального исследования ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) являлось поддержание компенсации СД с обеспечением уровня НbА1с менее 6,5 %, так как в патогенезе ангиопатий, протекающих с поражением как мелких, так и крупных сосудов, доказана первоочередная роль гипергликемии.

При анализе общего показателя смертности отмечено, что в общей группе пациентов с СД 2-го типа у больных без гипогликемических эпизодов он составил 1,2 % в год, а при наличии гипогликемий — 3,3 % в год. Более того, в обеих ветвях исследования смертность была выше в подгруппах с зарегистрированными гипогликемическими эпизодами (2,8 против 1,3 % в год в группе интенсивного контроля и 4,9 % против 1,1 % в год в группе стандартного контроля). Таким образом, смертность была выше у пациентов с зарегистрированными гипогликемическими эпизодами независимо от терапевтической стратегии. При оценке риска определено, что риск смерти оказался выше в группе интенсивной гипогликемизирующей терапии у лиц без зарегистрированных гипогликемических эпизодов, в то время как в группе стандартной терапии смертность была максимальной у пациентов с зафиксированными гипогликемиями. Сделано заключение, что именно гипогликемии определяют повышение риска негативных кардиальных исходов.

Относительный риск развития инфаркта миокарда (ИМ), связанный с перенесенными эпизодами тяжелой гипогликемии за 1 год до ИМ, — 12 %, за 5,5 месяца — 20 %, за 2 недели — 65 % (Miller D.R., 2009).

Согласованное мнение ADA и научный анализ Американского колледжа кардиологов и Американской ассоциации сердца: тяжелая гипогликемия рассматривается как наиболее вероятная причина увеличения сердечно-сосудистой смертности в группе интенсивного контроля гликемии.

Смерть от гипогликемии может быть ошибочно принята за смерть от острого коронарного синдрома, поскольку, как правило, этому не предшествует измерение гликемии. Анатомические и морфологические посмертные признаки гипогликемии отсутствуют (Skyler J.S., 2009).

Несмотря на то что полученные результаты могут свидетельствовать о том, что понижение глюкозы крови до среднего уровня НbА1с 6,5 % в результате лечения не уменьшает риск макрососудистых событий, эти данные не умаляют пользу, которую можно извлечь в результате достоверно полученного различия между группами интенсивного и стандартного контроля в снижении риска совокупных исходов — серьезных макро- и микрососудистых событий в группе интенсивной терапии.

Факт связи СД и внезапной смерти подтвержден в различных исследованиях, позволяющих сделать заключение, что СД является независимым фактором риска внезапной смерти и причиной пролонгации интервала QT (Pearson E.C., Woolsey R.L., 2005). С другой стороны, при СД значимо повышается риск кардиомиопатий, в патогенезе развития которых имеют значение митохондриальная дисфункция, активация оксидации жирных кислот и другие патологические процессы, активность которых зависит от активности клеточного метаболизма и нарушений утилизации глюкозы, сопутствующих гипогликемическим эпизодам. Следствием кардиомио-патии является развитие нарушений сократительной способности миокарда, усугубляющейся в условиях метаболических нарушений и дефицита макроэргов.

В то же время влияние гипогликемии на повышение риска сердечных аритмий в настоящее время не подтверждено в рандомизированных клинических исследованиях (Nordin C., 2010). Изучение роли гипогликемии в повышении риска смерти от сердечно-сосудистой патологии осложняется отсутствием специфических анатомо-морфологических маркеров гипогликемии и тем фактом, что при появлении острых кардиальных болей пациент не всегда определяет уровень гликемии и/или фиксирует постгипогликемическую гипергликемию. Именно перечисленные факторы ограничивают возможности проведения анализа уже имеющихся исследований и осложняют формирование дизайна исследования, способного доказать или опровергнуть влияние гипогликемий на риск развития аритмий.

Биологические эффекты гипогликемии, определяющие риск сердечно-сосудистых событий, включают контринсулярный ответ на гипогликемию, в том числе избыточную секрецию катехоламинов и соответствующие кардиальные адренергические эффекты, среди которых повышение риска аритмий сердца. В настоящее время проаритмогенный эффект гипогликемии, который реализуется в развитие желудочковых аритмий и внезапную смерть, подтвержден как электрофизиологическими, так и единичными клиническими исследованиями на малых группах пациентов.

С учетом вышеприведенных фактов ADA опубликовала данные о том, что, поскольку более половины американцев имеют уровень НbА1с 7 %, а преимущества жесткого контроля сомнительны, целевой уровень НbА1с должен составлять менее 7,0 % и может быть определен с учетом оценки риска гипогликемических эпизодов и сердечно-сосудистого прогноза. Для пациентов низкого риска без кардиальной патологии целевой уровень НbА1с должен составлять менее 6,0 %, а у лиц высокого риска с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и зарегистрированными гипогликемическими эпизодами — менее 7,5 %.

Вторым важнейшим фактором, ограничивающим снижение уровня НbА1с до нормальных значений, является наличие связи гипогликемий, когнитивных нарушений и деменции (или постгипогликемической энцефалопатии) (Warren R.E., Frier B.M., 2005). Определено, что индекс гипогликемий нарастает с длительностью СД более 6 лет, при этом у больных выраженные гипогликемии ассоциированы с высоким риском деменции. В 2009 г. опубликованы результаты наблюдения за когортой 16 667 пациентов с СД 2-го типа в течение 27 лет с регистрацией гипогликемических эпизодов. Хотя бы один гипогликемический эпизод был зарегистрирован у 8,8 %. При оценке связи гипогликемических эпизодов и риска деменции определено, что повторные эпизоды гипогликемии повышают риск деменции. Атрибутивный риск деменции между лицами без гипогликемических эпизодов и с зарегистрированными эпизодами составил 2,39 % в год (Whitmer R.A., Karter A.J., Yaffe K. et al., 2009). Многочисленные публикации свидетельствуют о том, что при СД 2-го типа отмечаются снижение скорости психомоторных реакций, нарушение функции лобной доли, снижение вербальной памяти, комплексные моторные нарушения, визуальные задержки, снижение внимания и т.д.

Когнитивные и нейрональные нарушения при СД 2-го типа могут быть обусловлены прямым влиянием ятрогенных гипогликемий (глюкоза < 3 ммоль/л), другими нарушениями (метаболический компонент деменции), нарушениями перфузии мозговой ткани (сосудистый компонент деменции), ассоциации с депрессивными состояниями и другими факторами.

В настоящее время определены возможности визуализации мозга для оценки патологических нарушений, вызванных гипогликемиями. Для этой цели используются методики, основанные на регистрации нарушений метаболизма глюкозы и обеспечения кислородом (позитронно-эмиссионная томография, магнитно-резонансная томография и использование различных специальных зондов) и позволяющие выявить патологические очаги.

Таким образом, гипогликемические эпизоды оказывают негативное влияние на течение СД не только с позиций сложности достижения компенсации, но вызывают повышение риска острых сердечно-сосудистых событий и когнитивных нарушений. Сердечно-сосудистые события увеличивают вероятность летального исхода, а когнитивные нарушения приводят к снижению качества жизни, обусловливают сложности в обеспечении компенсации СД и инициируют развитие микрососудистых осложнений, также определяющих негативный прогноз (Bragd J., Adamson U., Bдcklund L.B. et al., 2008).

Актуальность проблемы гипогликемий в диабетологической практике не исчерпывается лишь клинической значимостью. Эффективность лечения и исходы СД как хронического заболевания во многом определяются адекватной психологической установкой пациентов на длительное лечение и оценку своего состояния. При этом гипогликемии, являясь специфичным для СД состоянием, могут выступать в роли мощного психотравмирующего фактора и приводить к формированию психогенных реакций (нозогений).

При проведении любой медикаментозной сахароснижающей терапии существует вероятность развития гипогликемий. И это требует от больных умения предотвращать и своевременно купировать подобные состояния. При этом субъективные ощущения, изменения настроения и поведения, возникающие на фоне гипогликемических эпизодов, большинство пациентов характеризуют как крайне неприятные и нежелательные.

Все это в ряде случаев способствует формированию эмоционального напряжения, которое, в свою очередь, может приводить к мотивационным нарушениям и дезадаптивному поведению (Мотовилин О.Г. и соавт., 2008). Если у больного встречались в анамнезе тяжелые гипогликемии, то у него могут возникнуть нарушения некоторых высших или элементарных психических функций, в зависимости от тяжести и локализации церебральных повреждений, возникших вследствие комы.

От многих других хронических заболеваний СД отличается тем, что о нем практически невозможно забыть даже на короткое время, он все время напоминает о себе необходимостью измерять гликемию, ограничениями в питании. Сюда можно добавить симптомы гипер- и гипогликемии, которые нередко заявляют о себе разнообразными неприятными ощущениями. СД требует от пациента и многого другого: контроля состояния ног, регулирования физической нагрузки, планирования графика дня таким образом, чтобы была возможность своевременно перекусить.

Частые гипогликемии — кризис в течении заболевания, для которого характерно развитие тревожно-фобических нозогенных реакций. По данным исследования, проведенного в Эндокринологическом научном центре РАМН, такие реакции выявляются у 8,4 % пациентов с СД и ассоциируются с количеством гипогликемий в анамнезе. Так, средний показатель числа легких гипогликемических эпизодов за предшествовавший обследованию месяц у пациентов с этим типом нозогенных состояний соответствовал 9,4 ± 5,6. Преобладающими психотравмирующими факторами в этот период были тяжесть симптомов и неконтролируемость состояния. Клиническая картина реакций проявляется в виде панических атак разной степени выраженности. В тяжелых случаях, наряду с соматовегетативными симптомами, больные испытывают страх смерти (витальная тревога), потери сознания, утраты контроля над своими действиями, неадекватного поведения (Суркова Е.В., 2006).

Проблема психологического дистресса, связанного с развитием гипогликемических состояний и их последствий, актуальна для значительного числа пациентов с СД, получающих разные виды антигипергликемической терапии. Так, по данным Karter и соавт. (2010), 35 % пациентов с СД 2-го типа, начавших получать препараты инсулина, выражают опасения в отношении возможного вреда для здоровья данного вида терапии. При этом одним из наиболее часто обсуждаемых пациентами вопросов в 43 % случаев является страх развития гипогликемий.

Развитию страха гипогликемий способствуют такие факторы, как наличие гипогликемических эпизодов, особенно тяжелых в анамнезе, трудности в распознавании характерных для гипогликемии симптомов, ко­гнитивные и поведенческие нарушения, возникающие во время гипогликемических эпизодов (Stargardt T. и соавт., 2009).

Опасения, связанные с гипогликемиями и их последствиями, в значительной степени ухудшают качество жизни пациентов (Nattrass M. и соавт., 2000). Страх гипогликемий имеет различную степень выраженности и прямо пропорционален частоте развития тяжелых эпизодов в анамнезе. Страх гипогликемий характерен не только для людей с СД, но и для их родственников.

В качестве возможных путей преодоления необходимо использовать:

— активное выявление психологических проблем, возникающих у пациентов в связи с гипогликемиями;

— обучение правилам распознавания и профилактики гипогликемических состояний;

— оценку практических навыков по купированию гипогликемий (проверка наличия легкоусваиваемых углеводов);

— психологическое консультирование пациентов и их родственников;

— когнитивно-поведенческая терапия (Smith C.B. и соавт., 2009).

Способы уменьшения частоты  гипогликемических реакций,  новые классы пероральных  сахароснижающих препаратов,  выбор терапии

Приведенные факты диктуют необходимость использования в лечении СД 2-го типа препаратов с низким риском гипогликемических реакций. Считается, что в 75 % случаев смерть при СД 2-го типа является результатом сердечно-сосудистых событий (инфаркта миокарда, аритмии сердца или инсульта), причиной которых может стать гипогликемический эпизод. Исходя из вышеизложенного, лечение СД 2-го типа должно планироваться с учетом выбора гипогликемизирующих препаратов, гарантирующих низкий риск гипогликемических эпизодов (Skyler J.S., Bergenstal R., Bonow R.O. et al., 2009).

В настоящее время в Украине зарегистрирована новая группа антигипергликемических препаратов, представляющая наиболее удобную форму терапии, опосредованной инкретинами. Эта группа — ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). В организме человека присутствуют инкретины — естественные стимуляторы секреции инсулина бета-клетками. Характерной особенностью их действия является глюкозозависимый эффект. В условиях гипергликемии имеет место стимуляция, она менее выражена и прекращается по мере снижения содержания глюкозы в крови до нормальных значений. ДПП-4 — фермент, инактивирующий инкретины; в норме он ограничивает активность инкретинов лишь несколькими минутами. Блокада ДПП-4 обеспечивает более продолжительный эффект инкретинов, способствует снижению сахара в крови при гипергликемии. Восстановление реакции бета-клеток на гипергликемию на фоне лечения, опосредованного инкретинами, приводит к снижению уровня глюкозы плазмы натощак и после пищевой нагрузки, а в долговременной перспективе — к снижению уровня гликозилированного гемоглобина. Благодаря глюкозозависимому эффекту важной особенностью такой интервенции является низкий риск гипогликемии.

Первым препаратом среди ингибиторов ДПП-4 стал ситаглиптин. Использование ситаглиптина в комбинации с метформином позволяет повлиять на все патогенетические звенья СД 2-го типа и обеспечить улучшение гликемического контроля без повышения уровня инсулина в крови с сопутствующим ему риском снижения сахара ниже нормы. Сочетание высокой эффективности и безопасности препарата было подтверждено результатами клинических исследований.

Так, в одном из исследований (Nauck M.A. et al. 2007) была продемонстрирована сходная эффективность ситаглиптина с метформином в сравнении с секретагогом инсулина — производным сульфонилмочевины (глипизидом), при этом количество эпизодов гипогликемии было достоверно более низким. В комбинации с метформином применение ситаглиптина в дозе 100 мг в сутки сопровождалось меньшей частотой гипогликемий, чем использование глипизида (5 и 32 % соответственно; р < 0,001). Аналогичные результаты показаны в 2-летнем наблюдении (Seck T. et al. 2010), которое позволило получить одинаковые результаты в снижении гликозилированного гемоглобина на фоне добавления к метформину как ситаглиптина, так и глипизида. При этом частота гипогликемий была заметно ниже (5,3 и 34,1 % соответственно). Похожие результаты были продемонстрированы в исследовании сравнительной эффективности глимепирида и ситаглиптина у пациентов с СД 2-го типа, которые не достигли адекватного контроля при монотерапии метформином (Arechavaleta R. et al., 2011). Частота гипогликемий была 22 % в группе глимепирида против 7 % в группе ситаглиптина на фоне снижения гликозилированного гемоглобина на 0,54 и 0,47 % от исходного уровня в указанных группах соответственно.

Таким образом, использование в практике эндокринолога возможностей терапии, опосредованной инкретинами, дает возможность достижения более строгого гликемического контроля без повышения риска гипогликемии. Ингибиторы ДПП-4 — наиболее приемлемая группа препаратов, действие которых основано на механизме, связанном с инкретиновым эффектом.

Поддержание уровня гликемии, близкого к физиологическому, — трудно достижимая цель сахароснижающей терапии при СД 2-го типа. Важность ее обусловлена опасностью развития специфических хронических осложнений болезни вследствие гипергликемии. В то же время чем ближе гликемический контроль к нормальным значениям, тем выше риск гипогликемии, с которой неразрывно связано ухудшение большинства важнейших прогнозов у пожилых лиц, главной популяции больных с СД 2-го типа. Ключевым заданием науки о диабете сегодня является получение возможностей коррекции повышенного сахара в крови, одинаково эффективных и безопасных.