Международный эндокринологический журнал 5 (37) 2011

Введение

Лечение гормонально-активных аденом гипофиза представляет собой определенный алгоритм действий, направленных на удаление опухолевой ткани, снижение последней избыточной секреции тропных гормонов в случае наличия ее остатков, уменьшение осложнений, вызванных избыточной продукцией гормонов гипофиза, и профилактику рецидива заболевания. Основными методами лечения являются хирургический, медикаментозный и лучевой. Достижения последних лет позволили как отдать предпочтение одному из видов лечения при определенных видах гормонально-активных опухолей гипофиза (при кортикотропиномах в настоящее время приоритет остается за нейрохирургическим вмешательством), так и практически отказаться от ранее применяемых методик при других видах опухолей (для лечения пролактином сегодня практически полностью используется медикаментозная терапия).

Из всех гормонально-активных опухолей гипофиза наибольшую трудность в лечении представляют кортико- и соматотропиномы, которые вызывают болезнь Иценко — Кушинга и акромегалию соответственно. Это связано как с относительной распространенностью заболеваний, так и с тем разрушительным влиянием на организм, которое оказывает избыточная концентрация гормонов, вырабатываемая этими опухолями.

Акромегалия — редкое заболевание, характеризующееся хронической гиперсекрецией соматотропного гормона (СТГ) и инсулиноподобного фактора роста (ИРФ-1), развивающееся в результате роста соматотропиномы. Все эти нарушения, а также повышенная смертность являются следствием метаболического действия избытка СТГ и ИРФ-1. Учитывая высокую агрессивность избыточного действия этих гормонов, в подавляющем большинстве случаев при акромегалии на первый план выходят эндокринные нарушения, связанные с гормональной гиперпродукцией.

Нейрохирургическое вмешательство при акромегалии в настоящее время по-прежнему остается методом выбора. Благодаря применению таких высоких технологий, как видеоэндоскопия, интраоперационная магнитно-резонансная томография (МРТ) и др., хирургическое лечение акромегалии имеет высокий процент ремиссии, достигающий 70 % [1]. В случаях, когда полная ремиссия не развивается, достигнуть полного контроля над заболеванием возможно дополнительными методами — лучевой и медикаментозной терапией.

Применение эндоскопов с разными углами зрения позволяет значительно расширить осмотр зоны хирургического вмешательства в условиях хорошей освещенности. Ранее выполнение подобной процедуры при микроскопическом удалении выполнялось с помощью стоматологических зеркал, изображение на которых значительно уступает эндоскопической картине. Возможность удаления опухоли под непосредственным визуальным контролем обеспечивает повышение радикальности операции и снижение риска повреждения важных анатомических образований [2].

Если эндоскопическое удаление больших и гигантских аденом гипофиза имеет преимущество перед микроскопическим, то остается вопрос о целесообразности применения этой методики при опухолях небольшого и среднего размеров, а также при микроаденомах. Как правило, это опухоли гормонально-активного ряда, такие как сомато- и кортикотропиномы. Пролактиномы — наиболее часто встречаемая разновидность гормонально-активных опухолей гипофиза, в подавляющем большинстве случаев (до 95 %) лечится консервативно [3].

Лечение болезни Иценко — Кушинга также имеет ряд особенностей. Это заболевание протекает с проявлениями клинической картины гиперкортицизма, оно обусловлено гиперсекрецией кортикотропного гормона, опухолью гипофиза или его (гипофиза) гиперплазией. Течение, как правило, быстрое, и в течение нескольких месяцев диагноз становится очевидным.

Комплексное лечение болезни Иценко — Кушинга, применявшееся в конце ХХ столетия в виде протонотерапии гипофизарной области и/или одно- или двухсторонней адреналэктомии, применяется в настоящее время значительно реже, уступая место нейрохирургическому методу лечения (Е.И. Марова, 2000). В настоящее время именно ему отдается предпочтение при лечении пациентов с выявленными кортикотропиномами.

Целью нашей работы являлось улучшение результатов лечения пациентов с болезнью Иценко — Кушинга и акромегалией.

Материалы и методы исследования

В исследование вошло 349 пациентов с диагнозом болезни Иценко — Кушинга (153 набл.) и акромегалии (196 набл.), оперированных в нейрохирургическом отделении ФГУ ЭНЦ Минздравсоцразвития с 01.09.2004 по 31.07.2009. Все пациенты были оперированы транссфеноидальным доступом либо с использованием микроскопа или эндоскопа. Среди пациентов с акромегалией у 12 имелись аденомы со смешанной секрецией — соматотропный гормон и пролактин.

Больные были распределены на 2 группы в зависимости от характера заболевания: акромегалия и болезнь Иценко — Кушинга. Диагноз устанавливали на основании клинической картины заболевания, данных лабораторных исследований, МРТ или компьютерной томографии (КТ) хиазмально-селлярной области и др. Верификацию диагноза осуществляли различными морфологическими исследованиями (световая микроскопия, иммуногистохимическое исследование). Катамнез изучен у 105 пациентов с акромегалией и у 51 пациента с болезнью Иценко — Кушинга, которые повторно обследованы в ЭНЦ и при необходимости продолжили медикаментозное, хирургическое или лучевое лечение при отсутствии ремиссии основного заболевания.

Распределения в группе пациентов  с болезнью Иценко — Кушинга

Исследуемую группу пациентов составили больные с клинической картиной гиперкортицизма, которым был выставлен диагноз болезни Иценко — Кушинга, подтвержденный лабораторными методами, включая селективный забор крови на АКТГ из нижних каменистых синусов, и МРТ. В нее вошло 13 мужчин в возрасте от 15 до 45 лет (медиана и квартили — 32 года [24; 34]) и 140 женщин в возрасте от 15 до 62 лет (37 [30; 45]). Соотношение мужчин и женщин было приблизительно 1 : 10,5. Мужчины составили 8 %, женщины — 92 %. Распределение по возрастным группам: 10–20 лет — 5 % (7 набл.), 21–30 лет — 24 % (36 набл.), 31–40 лет — 35 % (54 набл.), 41–50 лет — 25 % (38 набл.), 51–60 лет — 11 % (17 набл.), старше 60 лет — 1 % (1 набл.). Наибольшее количество пациентов с болезнью Иценко — Кушинга (35 %) вошло в возрастную группу 31–40 лет. Большинство пациентов были женщинами (Р < 0,001, Т-критерий). Размер опухоли определялся по данным КТ- и/или МРТ-исследований. Распределение кортикотропином по размеру: микроаденомы (до 15 мм в диаметре) — 68 % (104 набл.), небольшие (16–25 мм) — 30 % (47 набл.), средние (26–35 мм) — 1 % (1 набл.), большие (36–59 мм) — 1 % (1 набл.). Подавляющее большинство кортикотропином (98 %) были микроаденомами или имели небольшой размер.

По направлению роста кортикотропиномы распределились следующим образом: эндоселлярные — 90 % (138 набл.), эндосупраселлярные — 2 % (3 набл.), экстраселлярные с умеренной инвазией в основание черепа (т.е. не более двух направлений экстраселлярного роста) — 7 % (11 набл.), экстраселлярные с выраженной инвазией в основание черепа — 1 % (1 набл.). Среди экстраселлярных кортикотропином чаще отмечалась инвазия в тот или иной кавернозный синус — 8 %. Супра- или инфраселлярный рост отмечен в 4 % наблюдений.

Таким образом, очевидно, что при болезни Иценко — Кушинга, где диагноз ставился в большинстве случаев в первые 3 года заболевания, подавляющее большинство опухолей имеет эндоселлярную локализацию и небольшие размеры. И лишь в редких случаях, как правило, когда болезнь имеет циклическое течение или стертую клиническую картину, опухоль успевает вырасти за пределы турецкого седла.

Одной из поставленных задач было сравнить эффективность лечения пациентов с болезнью Иценко — Кушинга трансназальным-транссфеноидальным доступами с использованием микроскопа и эндоскопа. Для сравнения эффективности двух методик все пациенты были разделены на две группы. Из 153 первичнооперированных пациентов по поводу болезни Иценко — Кушинга группу оперированных при помощи трансназального микроскопического доступа составил 31 пациент и группу оперированных эндоскопическим доступом — 122 пациента. Далее проводилось сравнение распределений между двумя группами, оперированными с применением микроскопа или эндоскопа.

При распределении кортикотропином по размеру в группе пациентов, оперированных при помощи эндоскопа, чаще встречались микроаденомы, в группе, оперированной при помощи микроскопа, — опухоли небольшого размера.

Распределения в группе пациентов  с акромегалией

Всего в исследование вошло 196 больных, оперированных с основным диагнозом: акромегалия. Соматотропная аденома гипофиза.

В исследуемую группу пациентов с СТГ-продуцирующими опухолями вошло 65 мужчин в возрасте от 22 до 68 лет (46 лет [41; 51]) и 131 женщина в возрасте от 23 до 69 лет (50 лет [44; 57]). Соотношение мужчин и женщин было приблизительно 1 : 2. Мужчины составили 34 % (95% ДИ 27–41), женщины — 66 % (95% ДИ 59–73). Распределение по возрастным группам было следующим: 10–20 лет — 5 % (9 набл.), 21–30 лет — 18 %  (36 набл.), 31–40 лет — 38 % (74 набл.), 41–50 лет — 32 % (62 набл.), 51–60 лет — 8 % (15 набл.), старше 60 лет — 5 % (9 набл.). Распределение соматотропином по размеру: микроаденомы — 11 % (22 набл.), небольшие — 65 % (127 набл.), средние — 20 % (40 набл.), большие — 4 % (7 набл.).

В нашей серии наблюдений не было соматотропином гигантского размера, и преимущественное количество опухолей — 65 % (95% ДИ 58–71) имело небольшие размеры.

При делении соматотропином по локализации мы также придерживались применяемой ранее классификации: эндоселлярные — 44 % (86 набл.), эндосупраселлярные — 15 % (30 набл.), экстраселлярные с умеренной инвазией в основание черепа — 34 % (67 набл.), экстраселлярные с выраженной инвазией в основание черепа — 7 % (13 набл.).

Среди аденом с умеренной или выраженной инвазией инфраселлярный рост опухоли в пазуху основной кости отмечался в 33 % наблюдений, ретроселлярный рост в направлении спинки турецкого седла — в 1 %, антеселлярный в решетчатый лабиринт — в 2 %, латероселлярный в сторону кавернозного синуса — в 21 %. Супраселлярно опухоль росла у 32 % пациентов.

Все пациенты были оперированы первично либо с использованием микроскопа (48 набл.), либо эндоскопически (148 набл.). Далее проводилось сравнение распределений между двумя группами, оперированными с применением микроскопа или эндоскопа.

Одновременно с традиционными лабораторными исследованиями (общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови и т.д.) у большинства больных радиоиммунным методом определяли содержание в крови тропных гормонов гипофиза (пролактин, соматотропный гормон, адренокортикотропный гормон, тирео- тропный гормон, фолликулостимулирующий гормон, лютеинизирующий гормон), а также гормонов, которые продуцируют периферические эндокринные железы.

Пациентам с акромегалией для подтверждения диа-гноза проводилось дополнительно исследование ИРФ-1. При отсутствии сахарного диабета проводили нагрузочную пробу с глюкозой на определение подавления СТГ в крови на 0, 30, 60, 90 и 120-й минуте.

Пациентам с болезнью Иценко — Кушинга проводили исследование ритма секреции АКТГ и кортизола в крови в утренние (8.00) и вечерние (23.00) часы. А также исследование уровня свободного кортизола в моче. Проводили малую дексаметазоновую пробу или ночной подавляющий тест и большую пробу с дексаметазоном.

Ночной подавляющий тест проводился следующим образом. Накануне в 24.00 пациент принимал per os 1 мг дексаметазона. На следующее утро в 8.00 измеряли кортизол в крови. При уменьшении кортизола ниже < 50 нмоль/л тест считался положительным и гиперкортицизм исключался. Чуствительность теста составляет 95 %.

Большую дексаметазоновую пробу проводили для дифференциальной диагностики между болезнью и синдромом Иценко — Кушинга по следующему протоколу. В первый день в 8.00 у пациента брали кровь для определения исходного содержания кортизола, а в 23.00 пациент принимал 8 мг (16 таблеток) дексаметазона per os. На второй день в 8.00 у пациента повторно забирали кровь для определения содержания кортизола. При болезни Иценко — Кушинга после приема больших доз дексаметазона, как правило, снижается концентрация кортизола в плазме на 50 % и более от исходного — положительная проба. При эктопическом АКТГ-синдроме и эндогенном гиперкортицизме надпочечникового генеза достоверного снижения содержания кортизола не происходит — отрицательная проба. Чувствительность метода составляет 97–100 %.

При необходимости исследование дополнялось измерением уровня кортизола в слюне утром и вечером. Небольшой части пациентов проводился забор крови из нижних каменистых синусов и кубитальной вены на определение градиента секреции АКТГ между «центром и периферией».

Краниографию проводили всем больным для выявления возможных изменений структуры турецкого седла и прилежащих костных образований, характерных для аденомы гипофиза (изменение формы и увеличение седла, углубление дна, остеопороз спинки и передних наклоненных отростков и т.д.). Рентгенография придаточных пазух носа проводилась всем больным, планирующимся на проведение хирургического вмешательства, для исключения воспалительных изменений, кист и т.п. в придаточных пазухах носа.

Рентгеновская компьютерная томография головного мозга проводилась больным в аксиальной, а при необходимости и во фронтальной плоскостях для выявления размера, строения и направления роста опухоли.

Магнитно-резонансная томография головного мозга проводилась всем пациентам (кроме тех, у кого имеются противопоказания для нахождения в магнитном поле) для уточнения размеров, структуры и других особенностей роста опухоли. МРТ позволяет отчетливо дифференцировать не только опухолевую ткань, но и сосуды, зрительные нервы, вещество мозга, со-единительнотканные структуры. В отдельных случаях для уточнения взаимоотношений опухоли и сосудов, а иногда для дифференциального диагноза между кистозной опухолью и артериальной аневризмой проводили МРТ-ангиографию.

Все операции производили с помощью микрохирургической техники с применением операционного микроскопа или эндоскопа. Транссфеноидальные операции с использованием микроскопа (микроскопические) производили в положении больного полусидя доступом по Гиршу, модифицированному Гриффитом и Ю.К. Труниным, под контролем электронно-оптического пре-образователя (ЭОП), установленного перпендикулярно сагиттальной проекции черепа для получения боковых снимков основания черепа. Всем больным перед операцией устанавливали поясничный наружный катетер или проводили пункцию с введением 3–5 мл воздуха для контрастирования супраселлярного отдела опухоли и базальных цистерн, что давало дополнительные ориентиры и уточняло степень распространения супраселлярной части опухоли. У ряда больных для низведения опухоли в поле зрения хирурга использовали методику управляемой внутричерепной гипертензии.

Основные этапы проведения эндоназального транссфеноидального вмешательства заключались в следующем. После обработки слизистой носа раствором антисептика устанавливали носовой порт (зеркало- носорасширитель), затем производили рассечение слизистой оболочки и самой носовой перегородки в задних ее отделах, после осуществлялась отсепаровка слизистой оболочки от передней стенки клиновидной пазухи. Затем последовательно производили трепанацию передней стенки основной пазухи и дна турецкого седла костными кусачками или высокоскоростным бором. Следующим этапом рассекали твердую мозговую оболочку и осуществляли удаление опухоли в строго определенной последовательности — вначале удаление инфра- и интраселлярной части опухоли, затем латеро- и супраселлярной. Контроль за манипуляциями инструмента в зоне, недоступной визуальному контролю через микроскоп, осуществляли при помощи ЭОПа, что позволяло оценить степень распространенности супраселлярной части опухоли и радикальность удаления этой части опухоли (на экране преобразователя наблюдается отчетливое просветление на месте опухоли).

У ряда больных для низведения супраселлярной части опухоли в поле зрения хирурга использовалась методика управляемой внутричерепной гипертензии. Суть методики заключается в повышении внутричерепного давления после удаления опухоли из полости турецкого седла и супраселлярной области посредством введения эндолюмбально стерильного физиологического раствора через люмбальный катетер. В результате повышения внутричерепного давления происходит низведение супраселлярного фрагмента опухоли, и после попадания его в поле зрения производится удаление.

После удаления опухоли, что определяется непосредственно зрительным контролем или косвенно по уменьшению или прекращению кровотечения из полости седла, производили гемостаз, затем осуществляли пластику дна седла (ушивание твердой мозговой оболочки (ТМО), установка в область разреза ТМО фрагментов носовой перегородки между дном седла и ТМО, заклеивание пластиной Тахокомба и др.). Следующим этапом проводили тампонаду полости носа с установкой воздуховодов в носовые ходы. Сверху на нос накладывали повязку типа пращевидной.

Вторая группа пациентов (270 человек) была оперирована при помощи эндоскопического эндоназального транссфеноидального доступа. Этот доступ имеет ряд преимуществ, что позволяет проводить более радикальные операции. Для этого мы использовали ригидные 4 мм эндоскопы фирмы Karl Storz с угловой оптикой (0°, 30°, 45° и 70°). Помимо эндоскопов для проведения операции необходимы источник света, интраназальная дрель, система би- и монополярной коагуляции, омыватель торцевой линзы эндоскопа, цифровая видеокамера и дисплей для видеомониторинга.

Сама операция, как и при использовании микроскопа, имеет несколько этапов: назальный, сфеноидальный, селлярный, экстраселлярный и этап пластического закрытия послеоперационных дефектов.

Морфологический анализ операционного материала включал гистологический и иммуногистохимический методы исследования.

Статистический анализ данных выполнялся с использованием пакета программ Statistica 6.1 (StatSoft, Inc., США) в соответствии с рекомендациями (Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. — М.: МедиаСфера, 2002. — 312 с.). Проводился непараметрический корреляционный анализ по Спирмену. При проверке гипотез статистически значимыми результаты считались при достигнутом уровне значимости p < 0,05.

Результаты исследования  и их обсуждение

Результаты лечения пациентов с болезнью Иценко — Кушинга

Ввиду того, что одной из поставленных задач было определить нюансы проведения транссфеноидальных микроскопических и эндоскопических операций, мы постарались учитывать такие факторы, как время проведения наркоза, операции, кровопотерю и т.п.

При эндоскопических операциях время как анестезиологического пособия, так и самого хирургического вмешательства меньше, нежели при микроскопических операциях (p < 0,001 в обоих случаях, Mann — Whitney U-test).

Учитывая преимущественно небольшие размеры опухолей, степень радикальности у подавляющего большинства оценивалась как тотальная. Субтотальное удаление (удаление не менее 80 % опухоли), по мнению хирурга, отмечено в одном случае после микроскопических и в двух — после эндоскопических операций.

В 11 случаях гистологического подтверждения опухоли не получено. Причиной этого была, как правило, неинформативность вследствие малого объема удаленной ткани. В 13 наблюдениях хирург оценил гиперплазированную ткань как опухолевую, а сама опухоль «ушла» в отсос. При выявлении зависимости наличия опухолевой ткани в биоптате, а также наличия только ткани гипофиза и частоты ремиссии заболевания достоверного различия не получено.

В остальных случаях митозы отмечены у 32 пациентов, гиперплазия найдена в 28 наблюдениях, апоптоз — у 14, некрозы — у 66. Иммуногистохимическое исследование было проведено у 54 пациентов.

И в одном наблюдении получен диагноз аденокарциномы. Не лишним будет отметить, что среди пациентов с болезнью Иценко — Кушинга аденокарциномы описаны в мире лишь в 20 наблюдениях.

Кортикотропиномы с выраженной кровоточивостью встречались в 22 наблюдениях (14 %). Критерием повышенной кровоточивости опухоли было появление интенсивного кровотечения из полости седла на этапе удаления опухоли, которое прекращалось после ее удаления и не было связано с травмой синусов.

При выраженной кровоточивости опухолевой ткани кровопотеря выше, что подтверждается статистически (Р < 0,001, U-test): 300 [250; 500] (n = 22) против 200 [100; 300] (n = 131). Не выявлена зависимость степени кровоточивости опухоли от наличия митозов, апоптоза, некротических изменений аденом, р > 0,05 (хи-квадрат по Пирсону). Не обнаружено влияния выраженной кровоточивости опухоли на длительность операции (Р = 0,079, U-test).

Мезатон как средство при местном применении, позволяющее уменьшить кровоточивость слизистых полости носа, нами применялся в небольшом количестве наблюдений — 13, и влияния на снижение кровоточивости тканей мы не обнаружили, р = 0,946 (хи-квадрат по Пирсону).

Средний объем кровопотери составил 250 мл [150; 300]. Причем при микроскопических операциях (n = 31) он был 250 мл [150; 300], а при эндоскопических (n = 122) — 200 мл [100; 300], статистически значимых различий нет, р = 0,408, (Mann — Whitney U-test).

Удаление опухоли из кавернозного синуса увеличивало кровопотерю, р = 0,0499 (Mann — Whitney U-test). Средний объем кровопотери при удалении из синуса составил 275 мл [250; 1000], а без удаления — 240 мл [150; 300] соответственно.

При эндоскопических операциях частота развития интраоперационной ликвореи ниже, что, скорее всего, обусловлено лучшим обзором и более деликатными манипуляциями в супраселлярной области (Р = 0,012, ТКФ).

При развитии ликвореи проводилась герметизация дна турецкого седла при помощи различных клеевых композиций, однако наиболее часто мы применяли пластины Tachocomb (Nycomed).

Согласно консенсусному руководству (В.М. Biller, 2008), за ремиссию заболевания в раннем послеоперационном периоде принимали уменьшение уровня утреннего кортизола крови менее нижней границы нормы, принятой в лаборатории, где проводились исследования, или нахождение уровня кортизола в пределах референсных значений (последнее считалось прогностически менее благоприятным с точки зрения сохранения ремиссии заболевания в отдаленном периоде).

Ремиссия сразу после операции отмечена у 97 из 153 пациентов (63 %). Из них снижение утреннего кортизола < 50 нмоль/л было отмечено у 70 (46 %), а нахождение уровня послеоперационного кортизола между 50 и 123 нмоль/л — у 27 пациентов (18 %). Из этих пациентов на катамнестическое обследование пришло 33 пациента, у 31 из них развилась ремиссия заболевания (94 %).

У 46 пациентов (30 %) была отмечена нормализация утреннего кортизола в пределах референсных значений (до 626 нмоль/л). Из них на катамнестическое обследование пришло 23 пациента, ремиссия развилась у 17 (74 %). Из них у 5 пациенток (29 %) впоследствии развился рецидив болезни Иценко — Кушинга (средний возраст составил 29 лет).

Учитывая, что восстановление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси происходит в течение 11–14 мес., за окончательную ремиссию принимались пациенты, срок ремиссии которых составил 12 мес. и более (51 пациент).

Согласно консенсусу от 2003 года (G. Arnaldi, 2003), оценка наличия или отсутствия гиперкортицизма в отдаленном периоде проводилась по определению уровня свободного кортизола в моче.

Таким образом, ремиссия заболевания через год составила 80 % [67–90 %] (41 из 51). В 10 % (4 из 41) в последующем развился рецидив болезни Иценко — Кушинга. Через 24 месяца ремиссия составила 82 % [60–97 %] (18 из 22), через 36 месяцев — 58 % [28–85 %] (7 из 12), через 48 месяцев — 80 % [28–99 %] (4 из 5).

При оценке влияния предшествующего лечения на ремиссию заболевания в ранние сроки после операции отмечено, что при предшествующей лучевой терапии ремиссия наступает достоверно реже, р = 0,083. Скорее всего это связано с развитием рубцового процесса, при котором радикальность удаления оказывается ниже. Однако при оценке стойкой ремиссии статистически значимого различия не получено, р = 0,228.

Оценка эффективности различных видов хирургических вмешательств  у пациентов с болезнью  Иценко — Кушинга

Первым этапом оценивалась динамика трудоспособности пациентов в раннем послеоперационном периоде. Учитывая, что многие из них были на инвалидности по основному заболеванию, а регресс болезни происходит достаточно медленно, четко судить о количестве возвращенных к трудовой деятельности не представляется возможным, поэтому оценку эффективности мы проводили по динамике основных синдромов.

Ухудшение трудоспособности после проведенных хирургических вмешательств по поводу болезни Иценко — Кушинга не было отмечено ни у одного пациента.

Умеренная положительная динамика неврологического статуса отмечалась в 26 % (8 из 31) после микроскопических операций и в 25 % (30 из 122) после эндоскопических вмешательств. Значительное улучшение с регрессом неврологической симптоматики отмечено в 6 и 5 % соответственно.

Уменьшение проявлений гиперкотицизма в большей или меньшей степени отмечено у 121 пациента после эндоскопического вмешательства и у 30 больных после использования микроскопа. Таким образом, значительное или умеренное улучшение основного синдрома (эндокринного) в раннем послеоперационном периоде наблюдается практически у всех оперируемых пациентов. Из них после микроскопических операций улучшение отмечено в 97 %, после эндоскопических — в 99 %.

Улучшение зрительных функций наблюдалось только после транссфеноидальных эндоскопических операций в 5 наблюдениях из 11 исходно имевших их, т.е. в 45 % наблюдениях.

Таким образом, после операций с использованием микроскопа частота ремиссии заболевания как в раннем послеоперационном периоде, так и 12–48 месяцев спустя была несколько выше, нежели после эндоскопических операций: 92 против 89 %, 78 против 79 % и 88 против 71 % соответственно через 24, 36 и 48 месяцев, однако статистически значимых различий нет.

Результаты лечения пациентов  с акромегалией

Средний койко-день нахождения пациента в нейрохирургическом отделении до операции составил 4 дня, в послеоперационном периоде — 6,4 дня. При этом койко-день в послеоперационном периоде при трансназальных микроскопических операциях составил 7 [7; 11] дней, а после эндоскопических — 5 [4; 7] (Р < 0,001, Mann — Whitney U-test). Это различие очевидно, поскольку после эндоскопических операций не требуется назальной тампонады, что значительно облегчает послеоперационное течение в виде уменьшения болевых ощущений и сокращения сроков реабилитации больного.

Время анестезиологического пособия составило 223 ± 85 минут (3 часа 43 минуты), разброс от 75 минут (1 час 15 минут) до 700 минут (11 часов 40 минут).

Время наркоза при микроскопических операциях (n = 47) составило 279 ± 72 минуты (4 часа 39 минут) с разбросом от 75 минут (1 час 15 минут) до 450 минут (7 часов 30 минут). Среднее время операции составило 173 ± 64 минуты (2 часа 53 минуты) с разбросом от 30 минут до 360 минут (6 часов).

Время анестезиологического пособия при эндоскопических операциях (n = 148) составило 205 ± 82 минуты (3 часа 25 минут) с разбросом от 90 (1,5 часа) до 700 минут (11 часов 40 минут), P < 0,001 (U-test). Среднее время операции составило 139 ± 58 минут (2 часа 19 минут) с разбросом от 52 до 405 минут (6 часов 45 минут), P < 0,001 (U-test).

При эндоскопических операциях время как анестезиологического пособия, так и самого хирургического вмешательства в среднем меньше, нежели при микроскопических операциях. От плотности опухоли зависят такие факторы, как радикальность операции и ее длительность.

Изменения трудоспособности среди анализируемых 195 пациентов не произошло. В одном случае развился летальный исход по причине тромбоэмболии ветвей легочной артерии на 5-е сутки после операции.

Улучшение зрительных функций после микроскопических операций отмечалось у 38 % пациентов (3 из 9), после эндоскопических — у 50 % (8 из 16), Р = 0,6  (ТКФ).

Улучшение в неврологическом статусе в виде уменьшения или прекращения головных болей, артралгий, парестезий, улучшение в эмоциональной сфере отмечено практически у 66 из 195 пациентов. Из них после микроскопических операций умеренное улучшение наблюдалось в 57 %, а значительное — в 2 %. После эндоскопических операций умеренное улучшение отмечалось у 16 % пациентов, а значительное с регрессом неврологических проявлений — у 9 % больных.

Улучшения в соматическом статусе в виде уменьшения отечности мягких тканей, нормализации артериального давления, прекращения потливости отмечены почти в половине случаев — 49 %.

Таким образом, с учетом ведущего синдрома — акромегалии, клиническое улучшение в послеоперационном периоде в той или иной степени отмечалось практически у всех пациентов.

Осложнения в виде снижения остроты зрения отмечены после микроскопических и эндоскопических операций в 2 % (1 из 47 и 3 из 148 соответственно).

Геморрагические осложнения наблюдались в 2 случаях: в одном — в виде кровоизлияния в остатки опухоли с прорывом в желудочковую систему; во втором — в виде развития острого нарушения мозгового кровообращения по геморрагическому типу с формированием внутримозговой гематомы в правой лобной доле. Обе пациентки длительное время находились в реанимации, откуда были переведены в отделение и выписаны в удовлетворительном состоянии.

У двух пациенток в послеоперационном периоде отмечено появление болей в сердце. На электрокардио-грамме — отрицательная динамика по сравнению с дооперационным уровнем. На фоне проводимой терапии состояние купировано. Эти осложнения отнесены в категории легких.

Из неврологических осложнений в трех случаях отмечено нарастание головной боли в послеоперационном периоде. В одном — делириозное состояние в течение нескольких дней (у пациентки с кровоизлиянием в опухоль). И в одном случае развился синдром позвоночной артерии, проявлявшийся вестибулопатией, головной болью напряжения.

При катамнестическом исследовании отмечено, что через 6 и более месяцев несахарный диабет остается приблизительно у 3 % пациентов.

Таким образом, можно отметить, что после эндоскопических операций отмечено некоторое преобладание осложнений легкой степени, однако реже встречаются среднетяжелые и тяжелые осложнения, нежели после микроскопических операций. Учитывая то, что большинство осложнений имеют гормональный характер и зачастую регрессируют в отдаленном послеоперационном периоде, в частности, несахарный диабет, можно судить о сопоставимости методик с более щадящими последствиями для пациента при применении эндоскопических технологий.

Помимо раннего послеоперационного периода, в котором анализировалась динамика основных синдромов, а также ранние осложнения, в анализ вошла группа выживших пациентов с катамнезом, начиная от 6 до 36 месяцев. В нее вошло 105 пациентов (54 %).

Согласно консенсусу (А. Giustina, 2008), критерием ремиссии акромегалии считалось отсутствие клинических признаков активности, СТГ базальный < 2,5 нг/мл, минимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ < 1 нг/мл (2,7 мЕд/л), нормальный уровень ИРФ-1 соответственно полу и возрасту.

Таким образом, согласно принятому консенсусу, уменьшение базального уровня СТГ должно быть не ниже 6,7 мЕд/л, а также должно быть уменьшение СТГ ниже 2,7 мЕд/л при выполнении ОГТТ в любой, кроме базальной, точке после приема глюкозы (30, 60, 90 или 120 минут).

Во время оценки ремиссии принимались в расчет такие параметры, как предоперационное лечение аналогами соматостатина, лучевая терапия.

Учитывая, что в случае успешной операции в течение 1-го месяца происходит нормализация ИРФ-1, а уровень СТГ нормализуется в большинстве случаев в течение первых двух недель, за минимальный срок катамнеза было взято первое послеоперационное посещение пациентом стационара — 6 месяцев. Однако в группу с ремиссией заболевания вошло 10 пациентов, у которых ремиссия наступила уже в первые дни после операции по всем трем гормональным пара-метрам.

Ремиссия акромегалии среди пациентов, вошедших в катамнестическую группу, составила 48 % через 12 месяцев после хирургического лечения. Нормализация базального уровня СТГ произошла у 76 % пациентов через 12 месяцев после хирургического лечения, нормализация СТГ при выполнении ОГТТ к этому сроку достигла 70 %, а нормализация ИРФ-1 произошла у 61 % больных.

Предоперационное назначение препарата сандостатина ЛАР несколько повышает ремиссию заболевания по сравнению с только хирургическим лечением при годовом сроке катамнеза (12 %), а по отдельным показателям, таким как базальный уровень СТГ и подавление СТГ при ОГТТ на 15 %, отмечено некоторое снижение частоты нормализации ИРФ-1 на 7 %, однако статистического различия ни в одной группе не получено, Р > 0,05 (ТКФ).

При анализе частоты ремиссии в группе пациентов после только нейрохирургического лечения и среди пациентов, получавших дооперационно сандостатин ЛАР, у которых опухоль оказалась не- или малочувствительной к консервативной терапии, вследствие чего они подверглись в дальнейнем нейрохирургическому лечению, не отмечено статистически достоверного различия.

Послеоперационное назначение препаратов сандостатина ЛАР пациентам, у которых не было в послеоперационном периоде ремиссии заболевания, повышает возможность ее развития у 43 % пациентов, достигая максимальных цифр по отдельным гормонам до 63–71 %. При этом при оценке ремиссии в этой группе в совокупности через 12–24–36 месяцев (учитывая длительный прием аналогов соматостатина) она достигает 50 %.

Пред- и послеоперационное назначение препаратов сандостатина ЛАР повышает частоту развития после­операционной ремиссии в группе до 36 % в совокупности через 12–24–36 месяцев, достигая по отдельным показателям порядка 50–86 %.

Сравнение результатов в группах больных с соматотропиномами гипофиза проводилось по динамике эндокринного, зрительного и неврологического синдромов. Также изучалась частота и структура различных по тяжести послеоперационных осложнений как транзиторного характера, так и сохранившихся у больного к моменту выписки из стационара. Дополнительно проводилось исследование ремиссии заболевания в группе пациентов, которые пришли на катамнестическое обследование.

Отдельное внимание было уделено комбинации как хирургического, так и медикаментозного методов лечения. В настоящее время разработки фарминдустрии в лечении акромегалии добились больших результатов. Стало возможным достигать ремиссии заболевания у значительно большего числа пациентов помимо, а лучше в комбинации с хирургическим лечением.

Оценка эффективности различных методов лечения

Положительная динамика акромегалии в раннем послеоперационном периоде произошла практически у всех пациентов, за исключением двоих (по одному пациенту), как после микроскопической (2 %), так и эндоскопической (1 %) операций.

Улучшение зрительных функций после микроскопических операций отмечено у 38 % пациентов (3 из 9), после эндоскопических — у 50 % (8 из 16).

В неврологическом статусе мы отмечали преобладание в умеренном улучшении состояния после операций с применением микроскопа (57 против 16 %), и большую частоту исчезновения неврологической симптоматики при эндоскопических операциях (9 против 2 % соответственно).

Применение эндоскопа с большим углом зрения и лучшей освещенностью операционного поля и большими манипулятивными возможностями, не ограниченными носовым портом, позволяли проводить более радикальные вмешательства с тотальным удалением опухоли более чем в 91 % наблюдений против 64 % после микроскопических, Р < 0,001 (ТКФ).

При оценке общей ремиссии заболевания в зависимости от того или иного типа операции мы не отметили явных преимуществ ни у одного метода, хотя несколько большая частота ремиссии наблюдалась у пациентов после эндоскопической аденомэктомии — 47 против 45 % соответственно, Р = 1,000 (ТКФ).

С учетом того, что при акромегалии не происходит остеопоротического разрушения костного скелета, как, например, при болезни Иценко — Кушинга, травматичность при повороте головы пациента во время наркоза можно было исключить, обратив внимание на возможные ишемические нарушения, связанные с вертикализацией пациента при микроскопических операциях.

Нельзя исключить также лучевую нагрузку, которой подвергается как пациент, так и весь персонал, присутствующий в операционной во время оперативных вмешательств с применением микроскопа, когда в ходе операции проводится уточнение положения носорасширителя и глубины проникновения инструментов в хиазмально-селлярную область.

Интраоперационная ликворея при эндоскопических операциях развивалась несколько реже, хотя, на наш взгляд, частота развития интраоперационной ликвореи в большей степени зависит от размера опухоли, направления ее роста и особенностей строения диафрагмы турецкого седла, а не освещенности раны. Хотя при работе с супраселлярной частью опухоли, безусловно, визуальный контроль, полученный при освещении угловой оптикой, имеет значение.

Частота развития ликвореи в послеоперационном периоде была выше после эндоскопических операций — 1 %, хотя, возможно, дело больше в количестве пациентов, т.к. по данным других авторов она встречается даже с большей частотой.

Таким образом, можно отметить, что после эндоскопических операций отмечено некоторое преобладание осложнений легкой степени, однако реже встречаются среднетяжелые и тяжелые осложнения, нежели после микроскопических операций. Учитывая то, что большинство осложнений имеют гормональный характер и зачастую регрессируют в отдаленном послеоперационном периоде, в частности, несахарный диабет, можно судить о сопоставимости методик с более щадящими последствиями для пациента при применении эндоскопических технологий.

Еще одним плюсом к проведению вмешательств под эндоскопическим контролем является более безопасная установка носового порта при узком или искривленном носовом ходе, а также выраженной кровоточивости слизистой полости носа. А также отсутствие послеоперационной назальной тампонады и болевых ощущений делает эту методику более безопасной для пациента.

Выводы

1. Комплексное обследование 349 пациентов с болезнью Иценко — Кушинга и акромегалией на основании изучения широкого спектра гормонов, инструментальных методов (МРТ, КТ), оценки результатов лечения при применении хирургического, медикаментозного и лучевого методов лечения показало, что методом выбора при лечении больных с кортико- и соматотропиномами является эндоскопическая эндоназальная транссфеноидальная аденомэктомия.

2. В раннем послеоперационном периоде уменьшения уровня гормонов крови ниже нижней границы лабораторной нормы или их нормализация после нейрохирургического лечения пациентов с болезнью Иценко — Кушинга достигает 93 %. Через 12 месяцев стойкая ремиссия сохраняется у 80 % пациентов. Нормализация гормональных показателей после нейрохирургического лечения акромегалии через 12 месяцев отмечается у 62 % пациентов. Отмечается статистическая тенденция к большей частоте ремиссии болезни Иценко — Кушинга у пациентов, не подвергавшихся лучевой трапии до нейрохирургического вмешательства.

3. Прогностически неблагоприятными факторами, влияющими на ремиссию акромегалии, являются молодой (до 40 лет) возраст пациентов и плотная структура опухоли. Наиболее частые осложнения в послеоперационном периоде — гормональные нарушения, в частности, несахарный диабет, развивающийся в раннем послеоперационном периоде приблизительно у 18 % пациентов с последующим значительным регрессом в течение 1 года после оперативного лечения.

4. Два вида нейрохирургического лечения пациентов с применением микроскопа или эндоскопа сопоставимы по своей эффективности. Эндоскопические операции менее травматичны для пациента, менее трудоемки и экономически более эффективны. Эндоскопическая методика достоверно повышает радикальность удаления аденом гипофиза по сравнению со стандартными микроскопическими трансназальными операциями за счет лучшей визуализации скрытых от прямого микроскопического обзора отделов опухоли. При эндоскопических операциях частота развития интраоперационной ликвореи ниже, чем после вмешательств с применением микроскопа.

5. При развитии интраоперационной назальной ликвореи при небольших дефектах дна турецкого седла методика аппликации Тахокомба как основного герметизирующего средства высокоэффективна и экономически оправданна. При больших дефектах дна седла эффективна временная установка баллона-катетера в полость основной пазухи.

6. Применение длительно действующих аналогов соматостатина до операции при отсутствии или сниженной чувствительности опухоли к ним не влияет на частоту ремиссии после нейрохирургического лечения.

7. Послеоперационное применение длительно действующих аналогов соматостатина, при отсутствии ремиссии у пациентов с акромегалией после нейрохирургического лечения, повышает частоту развития ремиссии до 50 %.