Международный эндокринологический журнал 7 (39) 2011

Цукровий діабет (ЦД) залишається однією з медико-соціальних проблем практично в усіх країнах світу. Поширеність ЦД у промислово розвинутих країнах становить 6–7 % і має тенденцію до зростання. Якщо раніше говорили про 3 млн людей як про приріст кількості хворих на ЦД щорічно, то сьогодні ця цифра сягає 5,5 млн. Це відбувається в основному за рахунок росту числа хворих на ЦД 2-го типу. Розрахунки показують, якщо середня тривалість життя збільшиться до 80 років, то кількість хворих на ЦД 2-го типу зросте до 18 % від усього населення.

Велика соціальна значимість ЦД полягає в тому, що він призводить до ранньої інвалідизації й летальності, обумовлених наявністю судинних ускладнень діабету: мікроангіопатії (ретинопатія і нефропатія), макроангіопатії (інфаркт міокарда, інсульт, гангрена нижніх кінцівок), нейропатії. Цукровий діабет — досить часта причина сліпоти, смерті від уремії. У хворих на ЦД найбільший ризик розвитку серцево-судинних захворювань. Близько 40 % всіх не обумовлених травмами ампутацій нижніх кінцівок проводиться у зв’язку з синдромом діабетичної стопи і гангреною нижніх кінцівок. Дистальна полінейропатія і автономна нейропатія є причинами низької якості життя, порушення працездатності та інвалідизації у великої кількості хворих.

ЦД є значним тягарем для охорони здоров’я. У США витрати на лікування ЦД складають 1/7 від усіх витрат і мають стійку тенденцію до зростання. Усе це вказує на соціальну й економічну важливість проблеми ЦД. Зменшити поточні витрати на медичну допомогу хворим на діабет, знизити захворюваність на ЦД, частоту пізніх ускладнень діабету і підняти якість життя хворих можливо лише при відповідній організації служби. Незважаючи на складність патогенезу пізніх ускладнень ЦД, основна роль у їх ініціації і прогресуванні належить хронічній гіперглікемії або відсутності компенсації ЦД. Це було вірогідно підтверджено дослідженнями Американської діабетичної асоціації. Дослідження DССТ, або «Контроль діабету і оцінка його ускладнень», довело, що жорстка компенсація дозволяє здійснити первинну профілактику ретинопатії на 76 %, вторинну профілактику ретинопатії — на 54 %, клінічної нейропатії — на 60 %, зменшити мікроальбумінурію — на 39 % і альбумінурію — на 54 % (B. Zinman, 1994). Разом із тим Ден Зіглер на EASD 2011 р. довів, що інтенсивне лікування ЦД не впливало на розвиток діабетичної полінейропатії і відзначається тенденція до підвищення частоти вегетативної нейропатії через 5,6 року при ЦД (2-го типу) (дослідження VADT, 2009). Першочерговою метою попередження діабетичної полінейропатії (ДП) — це досягнення нормоглікемії. Одночасно з цим наявність функціонально-органічних змін нервової системи вимагає призначення препаратів, які впливають на ланцюги патогенезу ДП.

Ураження нервової системи при ЦД прийнято називати нейропатіями або полінейропатіями. Нейропатії — ускладнення діабету, частота яких корелює з тривалістю захворювання. Як правило, для ЦД характерне множинне ураження периферичних нервів, але в деяких випадках може розвиватись діабетична мононейропатія. Численні дослідження довели, що при маніфестації діабету 3,5–6,1 % хворих вже мають ­ознаки ДП. Через 5 років від початку захворювання ДП виявляється в 12,5–14,5 % хворих, через 10 років — у 20–25 %, через 15 років — у 23–27 %, через 25 років — у 55–65 %. До речі, частота полінейропатії залежить від методу, який використовують для діагностики ураження нервової системи. Так, при використанні електрофізіологічних методів дослідження і міографії частота ураження функції периферичних нервів збільшується до 70–90 %. Частота розвитку ДП у хворих на ЦД 1-го типу 1 становить 13–45 %, у хворих на ЦД 2-го типу  — 17–45 %. За результатами ряду епідеміологічних досліджень, частота ДП при всіх типах ЦД становить до 100 %. Більш часто при ЦД зустрічається ураження вегетативної нервової системи.

Запропоновано декілька клінічних класифікацій діабетичної нейропатії; відповідно до одної з них ураження нервової системи поділяються на декілька синдромів:

1. Синдром периферичної (двобічної) нейропатії.

2. Синдром проксимальної (симетричної або асиметричної) нейропатії рухових нервів.

3. Синдром перирадикуло- і плексопатії.

4. Синдром автономної (вегетативної) нейропатії.

Ця класифікація ґрунтується на наявності клінічних проявів нейропатії. При обстеженні хворого за допомогою різних методів виявляють порушення деяких функцій нервової системи при відсутності скарг хворого або клінічних проявів. У зв’язку з цим діабетичну нейропатію слід ділити на субклінічну й клінічну.

Класифікація діабетичної нейропатії:

1. Субклінічна стадія нейропатії:

— порушення електродіагностичних тестів (зниження провідності нервового імпульсу чутливих і рухових периферичних нервів, зменшення амплітуди нервів — м’язових індукованих (викликаних) потенціалів);

— порушення тестів на чутливість: вібраційний, тактильний, теплова і холодова проби;

— порушення функціональних тестів автономної нервової системи, порушення функції синусового вузла, порушення ритму серцевої діяльності, зміна пітливості й зорового рефлексу.

Класифікація уражень нервової системи при ЦД (І.І. Дєдов, 2002)

1. Ураження центральної нервової системи:

— енцефалопатія;

— мієлопатія.

2. Ураження периферичної нервової системи:

— діабетична полінейропатія — сенсорна, моторна форма, сенсомоторна форма;

— діабетична мононейропатія — ізольоване ураження провідних шляхів черепно- і спинномозкових нервів;

— автономна (вегетативна) нейропатія — кардіоваскулярна, гастроінтестинальна, урогенітальна, безсимптомна гіпоглікемія.

Стадії діабетичної нейропатії:

— субклінічна нейропатія;

— клінічна нейропатія: гостра, больова, хронічно больова, безбольова з повною або з частковою втратою чутливості;

— пізні ускладнення клінічної нейропатії: виразки, остеоартропатії, ампутації кінцівок.

Порушення чутливості периферичних нервів — найбільш часта форма ДП. Хворі мають скарги на відчуття слабкості й тяжкості в симетричних ділянках нижніх кінцівок різного ступеня вираженості, болі, відчуття пекучого, стріляючого болю або дифузні болі, судоми в м’язах, парестезії. Спостерігається зниження всіх видів чутливості: температурної, больової, вібраційної. Ці порушення частіше спостерігають на стопах. Характерні при цьому парестезії, а больовий синдром проявляється більшою мірою на нижніх кінцівках. Дистальна симетрична полінейропатія нерідко проявляється парадоксальними або «позитивними» симптомами: пекучий або тупий біль, пронизуючий або стріляючий, болючі парестезії, гіпералгезія і алодинія. Більш небезпечними є «негативні» симптоми: гіпалгезія, аналгезія, гіпестезія, анестезія, зниження або випадіння глибоких рефлексів. Для нейропатичної форми діабетичної стопи характерним є зменшення больової і температурної чутливості, що призводить до зниження уваги на дії травмуючих факторів (вузьке взуття, врослий ніготь) і надалі розвиваються виразки, перебіг яких торпедний, і прогноз може бути поганим.

Порушення функції рухових нервів проявляється м’язовою слабкістю і зниженням об’єму периферичних м’язів передпліччя, кисті, стопи, зникненням колінного й ахіллового рефлексів.

При комбінованому ураженні периферичних нервів є симптоми порушення як чутливості, так і рухових нервів.

Автономна (вегетативна) нейропатія проявляється у вигляді порушення серцево-судинної системи: безбольовий інфаркт міокарда, ортостатична гіпотонія, порушення серцевого ритму, порушений сечовий тракт (імпотенція, ретроградна еякуляція, атонія сечового міхура, порушення функції шлунково-кишкового тракту: атонія шлунка, жовчного міхура, дисфункції стравоходу, тонкого і товстого кишечника.

Автономна нейропатія проявляється різними порушеннями з боку серцево-судинної системи, в основі яких лежить симптоматична денервація кров’яних судин. Симптоматична денервація артерій і артеріол супроводжується дегенерацією м’язового шару з подальшою кальцифікацією.

При ЦД часто виникає тахікардія спокою (без органічних уражень серця, тиреотоксикозу, інфекцій). Її розвиток пов’язаний в першу чергу з ураженням блукаючого нерва з відносною перевагою тонусу симпатичного відділу вегетативної нервової системи. З прогресуванням автономної нейропатії знижується активність і симпатичного відділу, що супроводжується зникненням тахікардії. Відсутність тахікардії у відповідь на стресові та інші емоційні стани характеризує так зване денервоване серце.

Патологічний процес шлунка при діабеті проявляється частіше функціональними порушеннями (зниження секреції, гіпотонія, запізнення евакуації). При цьому нерідко відмічають атрофію складок слизової оболонки. При гістологічних дослідженнях у таких випадках виявляють характерні зміни вагуса — зникнення мієлінових і зниження кількості немієлінових волокон.

Патогенез діабетичної нейропатії складний, ускладнення цукрового діабету є результатом взаємодії чисельних метаболічних, генетичних факторів і факторів довкілля, серед яких пусковим є хронічна гіперглікемія.

Проведені дослідження дозволили дійти висновку, що хронічна недостатність інсуліну й гіперглікемія відіграють основну роль у розвитку діабетичної нейропатії.

На значення гіперглікемії у розвитку ДП вказує той факт, що частота нейропатії у хворих на ЦД 1-го і 2-го типу практично однакова, хоча патогенез цих форм діабету різний, а спільною рисою є гіперглікемія. Клінічно виражена нейропатія частіше зустрічається у хворих з погано компенсованим ЦД.

Результати досліджень довели, що порушення функції нервової системи залежить від тривалості перебігу діабету й ступеня вираженості порушення вуглеводного обміну. Тривала компенсація ЦД покращує перебіг нейропатії та сприяє різкому зменшенню розвитку ускладнень. На це вказують результати DCCT: жорстка компенсація ЦД протягом 10 років привела до різкого (на 70 %) зменшення частоти нейропатій в обстежених хворих порівняно з контрольною групою, де компенсація діабету була гіршою.

ДП є наслідком перш за все метаболічних порушень у периферичних нервах. Запропоновано декілька гіпотез щодо метаболічних порушень, однією з них є гіпотеза про накопичення сорбітолу. Сорбітол і фруктоза накопичуються в шванівських клітинах периферичних нервів, викликаючи їх дегенерацію, сегментарну демієлінізацію або аксонопатію. Порушення обміну глюкози поліоловим шляхом є додатковим механізмом у патогенезі нейропатій. Підвищена активність альдозоредуктази призводить до виснаження NADPH і погіршення утворення глутатіону, який є одним із важливих антиоксидантів і знижує кількість вільних радикалів, що утворюються в надлишку при окислювальних стресах. Недостатність оксиду азоту додатково погіршує кровопостачання нерва.

Нездатність до антиоксидантного захисту при ЦД, згідно з результатами дослідженням поліморфізму генів, які кодують синтез антиоксидантних систем, має генетичну природу. Доведено, що між групами хворих із раннім (до 5 років із моменту маніфестації ЦД) і пізнім (більше 10 років) розвитком ДП є різниця в структурі полімерного маркера гена мітохондріальної супероксиддисмутази. Алель Alа і генотип Alа/Alа корелювали зі зниженням ризику розвитку ДП, у той же час алель Val і генотип Val/Val підвищують цей ризик. У свою чергу, оксидативний стрес призводить до порушення провідності нервових волокон, порушення неврального кровотоку, демієлінізації та нейронального апоптозу.

Таким чином, гіперглікемія і недостатність інсуліну сприяють метаболічному стресу, внаслідок чого утворюється надлишок вільних радикалів, які порушують функцію клітинних мембран, що веде до порушення функції нервової тканини.

Поряд з утворенням вільних радикалів при ЦД знижується активність антиоксидантної системи. Нервова тканина належить до інсулінонезалежних тканин і використовує для своєї функції майже виключно енергію, яка звільняється при окисленні вуглеводів. Для підтримки достатньої швидкості біохімічних процесів необхідний комплекс вітамінів групи В. ЦД характеризується підвищеною потребою у вітамінах групи В і С. Гіповітаміноз указаних вітамінів сприяє не тільки порушенню метаболізму вуглеводів у нервових тканинах, але і накопиченню вільних радикалів та продуктів перекисного окислення ліпідів.

Якщо жорсткий глікемічний контроль у хворих на ЦД — це запорука профілактики розвитку ускладнень, то вітаміни групи В — це перша лінія патогенетичного лікування ДП.

Однією з ранніх гіпотез розвитку нейропатії є судинна теорія, відповідно до якої мікроангіопатія судин, які постачають кров у периферичні нерви (vasa nervorum), є однією з основних причин нервових порушень при ЦД. При ЦД відмічено потовщення стінки інтраневральних судин. Виявлене потовщення базальної мембрани ендоневральних капілярів більш виражене, ніж у капілярах шкіри або м’язів. Результати біопсії великогомілкового нерва й гістологічного дослідження вказують на зниження периваскулярної іннервації при ДП. Денервація епіневральних судинних шунтів призводить до зниження перфузії та до ішемії на рівні ендоневральних капілярів.

Доведено, що окрім сорбітолу у процесах розвитку нейропатії беруть участь тріозофосфати, простацикліни й оксид азоту. Останні є сильними вазодилататорами, і їх недостатність веде до погіршення гіпоксії, ішемії, яка проявляється дифузною мікроангіопатією, характерною для ЦД.

З огляду на це патогенетичне лікування ДП без антиоксидантів, антигіпоксантів неможливе. На 47-му конгресі EASD (2011 р.) Luciano Bernardi довів, що провідним фактором у розвитку ДП є гіпоксія та необхідне включення в лікування Актовегіну.

Є достатньо доказів, що ранній інтенсивний конт­роль глікемії знижує ризик виникнення ускладнень ЦД. Але оскільки оптимального рівня глюкози в крові досягає лише невелика кількість пацієнтів, є необхідність у додаткових методах лікування. Крім того, існує так звана «глікемічна пам’ять», або «метаболічна пам’ять», що дає підстави думати, що більшість пацієнтів можуть втрачати чутливість до відновлення оптимального контролю рівня глюкози після тривалого періоду гіперглікемії.

Великі рандомізовані дослідження показали, що ранній інтенсивний контроль глікемії знижує ризик ускладнень ЦД. Інші результати вказували на тривалий вплив раннього метаболічного контролю на клінічний кінцевий результат захворювання. На основі цього було запропоновано концепцію «гіперглікемічної пам’яті», пізніше названої як «метаболічна пам’ять».

Перші дані про наявність гіперглікемічної пам’яті в людини були отримані при аналізі результатів двох досліджень ЦД 1-го типу: рандомізованого контрольованого дослідження DCCT, 1993 («Дослідження контролю і ускладнень цукрового діабету»), і подальших спостережень «Епідеміологія лікування ускладнень ЦД» (EDIC, 2002). У дослідженні DCCT/EDIC брав участь 1441 пацієнт віком 13–39 років з ЦД 1-го типу. Пацієнти отримували традиційну або інтенсивну терапію інсуліном. Після завершення періоду спостереження терміном 6,5 року прогресування ретинопатії було виявлено в обох групах, але крива залежності була більш крутою в пацієнтів, які отримували традиційне лікування. Ця різниця співвідносилась з рівнем HbА1: 9,1 % в групі традиційної терапії і 7,3 % в групі інтенсивної терапії.

Існування феномену гіперглікемічної пам’яті свідчить:

— про негайну необхідність раннього лікування для відновлення контролю рівня глюкози;

— необхідність введення препаратів, які знижують число внутрішньоклітинних активних форм кисню і рівень глікування, для зменшення швидкості розвитку та усунення наслідків віддалених ускладнень ЦД [1].

Розглянуті вище патофізіологічні механізми гіперглікемічного ураження нейронів дозволять передбачити декілька патогенетичних терапевтичних підходів.

Метааналіз даних, які отримали у хворих на діабетичну полінейропатію, не виявив значних переваг інгібіторів альдозоредуктази (ізодибут) порівняно з плацебо [2]. При використанні інгібіторів протеїнкінази С при лікуванні ДП терапевтичних кінцевих точок не було досягнуто.

Вплив активатора транскетолази бенфотіаміну й a-ліпоєвої кислоти обумовлював нормалізацію рівня ангіопоетину-2 (маркера утворення кінцевого продукту глюкози ендотеліальними клітинами) і викликав 40% зниження рівня білків. Активність простациклінсинтетази, яка у хворих на ЦД 1-го типу часто знижена на 70 %, практично нормалізувалась після 4 тижнів введення бенфотіаміну з a-ліпоєвою кислотою.

Таким чином, схема лікування ДП повинна в першу чергу включати препарати патогенетичної терапії (вітаміни групи В, Актовегін, a-ліпоєва кислота) на фоні корекції гіперглікемії, а при необхідності — симптоматичні засоби.

Вітаміни групи В сьогодні зараховують до препаратів патогенетичної терапії ДП. Відомо, що в основі розвитку ДП лежать демієлінізація, дегенерація нервових волокон і нейрональний апоптоз. Демієлінізація знижує швидкість і якість проведення імпульсу на ураженій ділянці нервового волокна, аж до повної втрати здібності до проведення сигналів. Вітаміни групи В сприяють ремієлінізації і регенерації нервових волокон, а також мають цілий ряд інших нейротропних ефектів. Так, тіамін бере участь у проведенні нервового імпульсу, забезпечує активний транспорт, моделює нервово-м’язову передачу Н-холінорецепторами. Піридоксин бере участь у синтезі катехоламінів, гістаміну, ГАМК, забезпечує процеси синаптичної передачі, гальмування в ЦНС. Ціанокобаламін бере участь у синтезі мієлінової оболонки, сприяє зменшенню больового відчуття, обумовленого ураженням периферичного відділу нервової системи.

Повний комплекс вітамінів групи В (В1, В6, В12) є в препараті Нейробіон (ампули по 3 мл і капсули). Дослідження ефективності Нейробіону продемонструвало збільшення швидкості проведення імпульсу по підколінковому нерву з 31,7 ± 1,6 м/с до 40,1 ± 1,7 м/с після 8 тижнів лікування. Відмічено регенерацію мієлінової оболонки і відновлення пошкодженої нервової тканини, зменшення вираженості невропатичного болю, відновлення чутливості [3]. Курси лікування і схеми залежать від вираженості болю. Але слід відмітити, що при глибоких порушеннях метаболізму, що ведуть до органічних змін нервового волокна, тривалість терапії не може бути короткою, а дози необхідно адекватно збільшити. Наявність препарату Нейробіон в ін’єкціях і таблетованих формах дозволяє провести так звану ефективну покрокову терапію, яка забезпечить послідовність між етапами стаціонару й амбулаторного лікування.

Ефекти Актовегіну щодо поглинання й утилізації кисню, а також інсуліноподібна дія зі стимуляцією транспорту глюкози і її окислення відіграють важливу роль у лікуванні ДП. Актовегін має протекторну дію, попереджаючи наслідки гіпоксичного ураження клітин, і тим самим сприяє позитивній дії в лікуванні ДП шляхом покращення кровотоку в ендоневрії, у той час як ішемія нерва відіграє основну роль у патогенезі цього ускладнення [4]. У дослідженнях in vitro доведено, що Актовегін дозозалежно збільшує кількість клітин, довжину аксону і кількість синаптичних зв’язків у нейроні, гальмує апоптоз. Ефект Актовегіну було доведено в 70 пацієнтів із ДП, що проявлялося покращенням показників швидкості нервової провідності, регресуванням алодинії і поліпшенням суб’єктивних відчуттів після 24 тижнів терапії [5]. Під час рандомізованого контрольованого дослідження, яке було направлене на оцінку ефективності й безпечності Актовегіну, встановлена доза 2000 мг/добу внутрішьовенно, одномоментно, номером 20, із подальшим прийомом 1800 мг/добу протягом 140 діб. Як кінцеві показники використовували шкалу загальних симптомів (ТSS) для нижніх кінцівок і поріг больової чутливості. Вторинними кінцевими точками були оцінка окремих симптомів роками (ТSS), NIS-LL і шкала якості життя SF-36. Під час терапії Актовегіном порівняно з плацебо відмічено зниження порогової больової чутливості, покращувалась чутливість згідно з даними шкали NIS-LL і психічне здоров’я за шалою SF-36. Небажаних явищ не відмічено.

У хворих з ЦД 2-го типу введення Актовегіну привело до суттєвого зменшення толерантності до вуглеводів без впливу на концентрацію інсуліну в сироватці [6]. Під впливом Актовегіну в пацієнтів старечого віку відмічено покращення виконання нейропсихологічних тестів і характеристик ЕЕГ [7]. Ці літературні дані дозволяють розглядати Актовегін як потенціально ефективний препарат для лікування ДП і діабетичної енцефалопатії.

Алгоритм лікування діабетичної нейропатії (симптоматичної діабетичної полінейропатії):

1. Підтвердити діагноз шляхом виключення недіабетичного походження нейропатії.

2. Жорсткий контроль глікемії і корекція факторів ризику серцево-судинних захворювань.

3. Патогенетична терапія:

— Нейробіон 3 мл № 10 (у тяжких випадках), із подальшим переходом на таблетки 3 табл/добу — не менше ніж 1 місяць;

— Актовегін 1000–2000 мг/добу в/в № 10–20 (у тяжких випадках), у подальшому таблетки 1800 мг/добу — не менше ніж 1 місяць.

4. Симптоматичне лікування:

— антидепресанти (амітриптилін 25–150 мг, дулоксетин 60–120 мг);

— антиконвульсанти (габапентин 900–3600 мг, прегабалін 150–600 мг);

— опіоїдні анальгетики (за необхідності).

В арсеналі ендокринологів є ряд ефективних сучасних лікарських засобів, використання яких призводить до зменшення проявів діабетичної полінейропатії і покращить якість життя пацієнтів.

Результати експериментальних і ранніх клінічних досліджень повинні сприяти подальшому уточненню здатності патогенетично обґрунтованих методів лікування попереджувати і ліквідовувати ускладнення ЦД.