Международный эндокринологический журнал 7 (39) 2011

Перед врачом, который ежедневно занимается лечением пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа, всегда стоит несколько задач и вопросов: своевременная диагностика, профилактика, подбор препарата для стартового лечения при впервые выявленном заболевании и дальнейшая коррекция сахароснижающей терапии.

В целом на протяжении последних 5 лет в помощь врачам-практикам ученые эксперты-диабетологи ведущих медицинских ассоциаций разработали несколько нормативных международных и национальных документов. Среди них выделяются Консенсус между Американской диабетической ассоциацией и Европейской ассоциацией изучения диабета (2006 г., обновление 2009 г.) [1, 2], Американский стандарт оказания медицинской помощи (ежегодное обновление, последнее — январь 2011 г.) [3], медицинские руководящие принципы Американской ассоциации клинических эндокринологов (апрель 2011 г.) [4]. На сегодняшний день американских рекомендаций больше, а их качественный уровень заметно превышает уровень подобных документов, созданных в других странах. В США не только финансовые затраты на здравоохранение выше, чем где-либо, но и финансирование научных исследований самое большое, что позволяет оказывать лучшую медицинскую помощь. Тем не менее именно в США скрупулезно считают финансовые расходы на здравоохранение, хорошо ведут статистику, что позволяет вычленить из разнообразия сахароснижающих препаратов те, которые обладают максимальными эффектами при минимальных рисках для здоровья и бюджета страны (как ближайших, которые видит врач, так и отдаленных (более 5 лет), которые незаметны для большинства). Именно такие фармако-экономические расчеты показали, что оптимальным препаратом для стартовой и дальнейшей терапии на всех этапах лечения больных с СД, в т.ч. в комбинации с инсулинами, является метформин [1–5]. Эта позиция отражена абсолютно во всех современных официальных рекомендациях. Лишь упрямство некоторых врачей и непонимание пользы для пациента, иногда — заблуждения препятствуют более широкому применению препаратов метформина в Украине. Так, в Австрии 70 % новых пациентов с СД получают метформин в соответствии с международными руководящими принципами [6], и только 20 % не получали его, принимая во внимание возможные противопоказания.

Фармако-экономические аспекты сахароснижающей терапии

В то же время новые сахароснижающие препараты — эксенатиды (синтетические аналоги экстендина), аналоги глюкагоноподобного пептида 1-го типа (ГПП-1) и глиптины (антагонисты дипептидилпептидазы 4-го типа (ДПП-4) — вилдаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин) не только обладают скромной эффективностью [1, 5, 7], но и являются непропорционально дорогими даже для бюджетов Европы, США, Австралии. Поэтому они не кажутся рентабельными по сравнению с инсулинами первой линии (в т.ч. NPH) и классическими препаратами бигуанидов и сульфонилмочевины, не входят в стандарты лечения как препараты № 1 и № 2. В соответствии с английским исследованием, опубликованным в 2010 году [5], клиническая эффективность монотерапии ГПП-1 составляет 1 % снижения НвА1с (комбинации ГПП-1 + + метформин = 1,4 % НвА1с); ДПП-4 в комбинации с метформином = 0,7–0,8 % НвА1с (при высокой гликемии 1,4 % НвА1с); эксенатида — около 1 % НвА1с. Это при том, что диетотерапия эффективна в пределах 1–2 % снижения НвА1с, метформин и сульфонилуретики — по 2 % НвА1с. Таким образом, надежды на новые классы препаратов как на очень эффективные сахароснижающие средства неоправданны, особенно с учетом цены и возможных рисков развития острых панкреатитов и отдаленных раков различных локализаций [7]. Такие новые препараты можно назначать лишь в комбинации с метформином, который нивелирует их негативные эффекты, и только пациентам, способным его купить.

Клинические особенности патогенеза сахарного диабета 2-го типа

В соответствии с последними научными данными, применение классических сахароснижающих препаратов имеет свои особенности. Следует учитывать сложность патогенеза СД 2-го типа и его дифференциальной диагностики с диабетом LADA и MODY. Если «истинный» СД 2-го типа встречается примерно у 80 % от всего числа больных СД, то реальная частота диабета LADA (около 10 %) превышает таковую «истинного» СД 1-го типа (не более 8–10 %). Клинический алгоритм, позволяющий дифференцировать эти часто встречающиеся типы, заключается в том, что СД 2-го типа всегда развивается на фоне инсулинорезистентности [3] и сопутствующей ей компенсаторной гиперинсулинемии и только у пациентов с индексом массы тела (ИМТ) более 26 кг/м2 [3, 4], в то время как диабет LADA — у стройных лиц 20–50 лет с ИМТ менее 25 кг/м2. Для диабета LADA и других моногенных форм СД, как и для СД 1-го типа, характерно прогрессирующее разрушение бета-клеток поджелудочной железы и снижение синтеза проинсулина, секреции инсулина и С-пептида.

Первым патогенетическим отличием СД 2-го типа является то, что он развивается у лиц с неправильным образом жизни — некорректным (высококалорийным с большим содержанием жиров) питанием и малой физической активностью, вследствие чего они имеют избыточное накопление жировой ткани и увеличенный ИМТ. Именно насыщенные (омега-9) свободные жирные кислоты и эйказиноиды (арахидоновая кислота, трансжиры) блокируют инсулиновые рецепторы, повреждают клеточный аппарат панкреатических бета-клеток и нарушают их работу, что изменяет фазы синтеза проинсулина и секреции инсулина. Последний момент и определяет второе отличие — наличие инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии. Как известно, бета-клетки синтезируют проинсулин, а он, в свою очередь, разделяется на две составные части — инсулин и С-пептид, которые секретируются в равных количествах. При СД 2-го типа нарушаются все фазы секреции инсулина: базальная (наблюдаемая на протяжении всего дня; результат — гиперинсулинемия, высокий уровень в крови С-пептида) и стимулированная глюкозой (ответ на прием пищи; результат — дефектная нехватка инсулина в 1-ю и 2-ю фазы). Эти нарушения и предопределяют необходимость применения рано или поздно комбинированной сахароснижающей терапии.

Особенности лечения сахарного  диабета 2-го типа

Описанные выше нарушения можно компенсировать только за счет применения комбинированной терапии. Базальная гиперинсулинемия с инсулинорезистент- ностью эффективно корректируется диетотерапией (низкокалорийной с резким ограничением жиров), достаточным количеством физических нагрузок (дополнительно 30–40 минут в день) и метформином (помимо снижения уровня глюкозы снижает уровни инсулина, триглицеридов, проатерогенных фракций холестерина и др.), что отражено во всех существующих рекомендациях [1–4], а в консенсусе АDА/ЕАSD называется шагом № 1 [1, 2]. Недостаточная реакция бета-клеток в виде снижения секреции инсулина в ответ на стимуляцию приводит к постпрандиальной гипергликемии, требует увеличения его выброса во время приема пищи, что становится возможным за счет применения препаратов сульфонилмочевины или введения инсулина. Эта особенность отражена в консенсусе как шаг № 2 [1, 2].

Абсолютно новой особенностью в прогнозировании лечения СД 2-го типа явилось наличие данных о генетическом полиморфизме фармакокинетики и фармакодинамики всех препаратов — производных сульфонилмочевины, отражающемся на работе нескольких основных ферментов — преобразователей этих препаратов [8]. Непредсказуемость метаболизма гликлазида, к примеру, обусловлена генотипом CYP2C19, а диабетики с аллелью 33 г экзона SUR1 и rs5210 вариантом гена KCNJ11 были более чувствительны к нему. Носители 2 вариантов TCF7L2 и полиморфизма Arg972 основания рецептора инсулина 1-го типа не будут чувствительны к терапии сульфонилмочевиной. В будущем знание таких особенностей генетики больных СД позволит не только правильно установить тип заболевания, но и выбрать наиболее подходящий препарат.

Особенности выбора препарата  сульфонилмочевины

Несмотря на общий механизм действия, все производные сульфонилмочевины существенно отличаются друг от друга по фармакокинетике, диапазонам эффективной дозы, безопасности и переносимости, экстрапанкреатической активности. Если сравнивать двух представителей новой генерации, то единственным препаратом с истинным пролонгированным действием является глимепирид. Гликлазид был создан ранее, имеет активные метаболиты, что увеличивает в 2–3 раза их связь с SU-рецепторами и интенсифицирует мощный выброс инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Глимепирид неактивными метаболитами более бережно воздействует на панкреатические бета-клетки, а его выраженный сахароснижающий эффект в наибольшей мере обусловлен внепанкреатическим действием, которое является самым сильным среди представителей этой группы препаратов. Меньшим количеством действующего вещества глимепирид (средняя суточная доза 3–4 мг, максимальная — 6–8 мг) оказывает примерно такой же сахароснижающий эффект, как и гликлазид MR (средняя суточная доза 60 мг, максимальная — 120 мг). 1 мг глимепирида в 30 раз активнее (эффективнее) 1 мг гликлазида, что и было показано в исследовании GUIDE.

Значимость внепанкреатического действия продемонстрирована с помощью определения соотношения общего прироста инсулина в плазме с общим снижением глюкозы в крови, которое отличается у разных производных сульфонилмочевины: у глимепирида прирост инсулина — 0,03, у гликлазида — 0,11. Таким образом, при наименьшей стимуляции секреции инсулина глимепирид обеспечивает максимальный сахароснижающий эффект, что связано со способностью стимулировать захват глюкозы периферическими тканями. Это свойство влияет и на безопасность его использования. У глимепирида сродство к рецепторам, расположенным в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках кровенос-ных сосудов, оказалось в несколько раз более низким, как и риск возникновения инфаркта миокарда, чем у традиционных препаратов сульфонилмочевины.

Таким образом, глимепирид является современным производным сульфонилмочевины и обладает целым рядом достоинств, таких как эффективность и безопасность. Его использование целесообразно у больных с СД 2-го типа, требующих применения наиболее активного сахароснижающего препарата, и тех, кто имеет давний диабет.

При СД 2-го типа наиболее эффективным и безопасным является использование комбинации препаратов метформина (Сиофор) в адекватной дозе 1700– 2000 мг/сутки и глимепирида (Олтар) в средней дозе 3– 4 мг/сутки, что рекомендовано консенсусом АDА/ЕАSD [1, 2].