Международный эндокринологический журнал 7 (39) 2011

Остеопороз продолжает оставаться проблемой, значение которой в состоянии здоровья мужчины недо-оценено. Одна треть всех переломов бедра происходит именно у мужчин [13], при этом мужчин, умирающих на следующий год после перелома бедра, больше, чем женщин. Частота смертности у мужчин составляет 10–37,5 % [21]. До 40 % переломов бедра происходит у мужчин, проживающих в домах инвалидов, у значительного числа этих мужчин наблюдается второй перелом бедра. Важно отметить, что почти половина переломов бедра у мужчин происходит в возрасте старше 80 лет [10].

У пожилых мужчин переломы позвонков встречаются реже, чем у женщин, однако в более молодом возрасте мужчины больше подвержены травматическим переломам [12, 22, 33]. Частота переломов у мужчин старше 65 лет составляет лишь половину от таковой среди женщин. Подавляющее большинство (70–85 %) переломов позвонков безболезненно, но связано с повышенным коэффициентом смертности [8], а к развивающимся в связи с этим осложнениям относятся уменьшение роста, снижение качества жизни, респираторная дисфункция и социофобия [25]. Переломы позвонков также связаны с повышенным риском переломов бедра и других видов переломов. По данным многоцентрового европейского исследования EVOS, распространенность их в возрасте ≥ 50 лет составляет 12,2 % у мужчин и 12 % — у женщин [33].

Большинство переломов наблюдается у мужчин, минеральная плотность кости (МПК) которых находится в так называемом неостеопоротическом диапазоне, указывая на то, что риск переломов у мужчин вдобавок к МПК определяют и другие факторы [37]. Приблизительно в 40 % случаев причина развития остеопороза у мужчин остается неизвестной (это первичный или идиопатический остеопороз).

Распространенность переломов коррелирует со значениями МПК. Кроме того, целый ряд других факторов повышает риск развития остеопоротических переломов (табл. 1) [3, 24].

Мужчины от развития остеопороза защищены лучше, чем женщины, так как в детском и подростковом возрасте у них аккумулируется больше костной массы. У мужчин кости длиннее и шире, чем у женщин, это связано с более ранним эстрогенстимулируемым эпифизарным закрытием. После завершения полового созревания у мужчин еще продолжается утолщение надкостницы, а эндокортикальная резорбция у представителей обоих полов остается одинаковой, поэтому разрежение кости у мужчин происходит реже, чем у женщин [14].

По данным Р. Szulc et al. [39], у пожилых мужчин уровни маркеров формирования кости остаются стабильными или немного уменьшаются со старением, тогда как уровни маркеров резорбции кости повышаются преимущественно после 70 лет. Разрежение кости у пожилых мужчин происходит в результате утончения трабекул вторично к снижению формирования кости в каждой базовой мультиклеточной единице [28]. Трабекулярное разрежение кости у мужчин начинается в раннем возрасте, при этом 42 % трабекулярной кости теряется до 50 лет. Причинами этого могут служить изменения, происходящие в системе регуляции инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1). Снижение уровня ИФР-1, возможно, отражает снижение костеобразования, которое подтверждается гистоморфометрически. Гистологически остеопороз выражается в пониженной деятельности остеобластов. Трабекулы истончаются и в дальнейшем исчезают совсем. Потеря костной массы у мужчин после 40 лет ежегодно составляет 0,5–2 %, у женщин — 2–3 %. В течение всей жизни мужчины теряют до 25 % кортикальной и до 20 % трабекулярной кости. После 50 лет теряется 85 % кортикального слоя кости, что связано со снижением биодоступности тестостерона и эстрогенов [35].

Тестостерон является основным андрогеном, циркулирующим в крови мужчин, который связывается как с альбумином, так и с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Синтезируется тестостерон в клетках Лейдига из холестерина. У человека основным путем биосинтеза тестостерона является дельта-5-путь, включающий прегнолон и андростендион [1].

Метаболизм тестостерона в мужском организме может идти тремя путями. Первый путь — это усиление биологической активности тестостерона за счет его превращения с участием 5a-редуктазы в дигидротестостерон. Данная реакция происходит преимущественно в предстательной железе, придатках яичек, коже. Второй путь — ароматизация тестостерона до эстрадиола (Э2). У мужчин эти процессы происходят в головном мозге, мышечной и жировой тканях. Третий путь — превращение тестостерона под действием 5b-редуктазы в андростерон и этиохонолон, гормоны, стимулирующие гемопоэз, а также образование неактивных сульфатов и глюкуронидов в печени [2].

Механизм действия тестостерона и его метаболитов заключается в связывании с андрогенным рецептором цитоплазмы, который переносит гормон к ядру клетки-мишени, где тестостерон непосредственно индуцирует синтез РНК и белка, активирует ферменты цикла Кребса [41].

Рецепторы андрогенов (РА) присутствуют на остео-бластах и остеоцитах. Остеобласты человека, продуцируемые кортикальным слоем кости, демонстрируют более высокую степень связывания с РА, чем продуцируемые трабекулярным компонентом [23]. На остеобластах и остеоцитах присутствуют как a-, так и b-рецептор эстрогена, однако РА на остеоцитах человека пока не идентифицирован.

Влияние андрогенов на клетки кости регулируется тремя основными факторами: b-трансформирующим фактором роста, инсулиноподобными факторами роста и интерлейкином-6 (IL-6) [40]. Андрогены могут способствовать сохранению кости, индуцируя b-трансформирующий фактор роста и ИФР, которые способствуют усилению формирования кости, или ингибируя IL-6, который стимулирует остеокластогенез. Вероятно, существует как прямое влияние андрогенов на остеокласты, так и косвенное на клетки стромы костного мозга для модулирования индуцированного лигандом рецептора-активатора ядерного фактора кВ, формирование остеокластов [20].

Уменьшение массы кости у молодых людей с андрогендефицитом чаще всего бывает следствием нарушения скелетного роста. У взрослых мужчин с задержкой полового созревания снижена пиковая масса кости, а также плотность костей позвоночника, бедра и радиальных костей [16, 17]. Это, вероятно, связано с уменьшением размеров кости, поскольку объемная МПК, измеренная посредством количественной компьютерной томографии, остается нормальной. При изолированном гипогонадотропном гипогонадизме МПК также уменьшается, причем как по площади, так и по объему. Это может быть следствием пожизненно низких уровней андрогенов. Это подтверждается результатами исследования с участием молодых шведов, в ходе которого показано, что сывороточный свободный Э2 был отрицательным прогностическим фактором, сывороточный свободный тестостерон был положительным прогностическим фактором размера кортикального слоя кости [31].

Андрогены имеют важное значение для роста и сохранения скелета у мужчин, однако эстрадиол также может играть определенную роль, в особенности для продольного роста скелета и эпифизарного закрытия [40]. И тестостерон, и Э2 имеют положительную корреляцию с интенсивностью формирования кости, что показывают результаты гистоморфометрии кости. В то же время индекс свободных андрогенов лучше всего коррелирует со связанным с возрастом уменьшением объема кости [11]. В одном из исследований с участием здоровых пожилых мужчин было выявлено, что Э2 является основным стероидрегулирующим фактором, тогда как и тестостерон, и Э2 независимо друг от друга поддерживают формирование кости [15]. Однако у молодых мужчин и тестостерон, и Э2 являются независимыми медиаторами резорбции кости и оказывают одинаковое влияние на ее формирование [30]. Различия в результатах исследований могут быть связаны с различиями в протоколах исследований, или с возрастом участников, или с неспособностью исследователей отличить прямое влияние подавления половых гормонов на функцию остеобластов от косвенного. Тем не менее результаты одного из недавних исследований эффективности лечения пожилых мужчин одним из ингибиторов ароматазы показали значительное уменьшение МПК, несмотря на относительно большое повышение уровней тестостерона и намного меньшее снижение уровней Э2, наводя на мысль, что Э2 более важен для здоровья кости у пожилых мужчин, у которых с возрастом уровни тестостерона снижаются [9].

В ряде исследований отмечают возрастное снижение сывороточных уровней свободных или биодоступных половых стероидных гормонов [19, 26]. По мнению  G. Sartorius et al. [36], формула, которая широко используется для расчета уровней свободного тестостерона, неточна, поскольку отсутствует унифицированная проверка правильности измерения уровней Э2. В ходе одного из крупнейших исследований с участием 2623 мужчин старше 65 лет сывороточные уровни свободного тестостерона и свободного Э2 с возрастом значительно  снижались, и это было связано с повышением сывороточных уровней ГСПГ [34], что можно считать косвенным показателем старения.

Результаты нескольких исследований указали на существование связи между низкими сывороточными уровнями тестостерона у мужчин и переломами [5, 38]. В ходе крупного исследования с участием пожилых мужчин показано, что низкие уровни Э2 также связаны с переломами позвонков [6]. У мужчин, уровень общего Э2 которых приходился на самый низкий квинтиль, риск переломов был в 4 раза выше, чем у тех, кто находился на более высоких квинтилях, тогда как у мужчин с низкими уровнями тестостерона значительного повышения степени риска переломов не наблюдалось.

Данные исследования, проведенного в Швеции с участием 2639 шведов среднего возраста 75 лет, показали, что свободный тестостерон также является независимым прогностическим фактором переломов, размера костей и минерального содержания кости у этих мужчин, а свободный Э2 таковым не является. Авторы отмечают, что влияние свободного тестостерона оказалось независимым от МПК. Исходя из этого, предполагают, что свободный тестостерон также может служить маркером для переменных показателей, исключая МПК, оказывающих влияние на риск переломов, в число которых входят микроархитектурное ухудшение состояния кости или повышение риска падений в связи с общим ухудшением состояния здоровья [32].

Результаты двух продольных исследований показали отсутствие связи между концентрациями тестостерона или Э2 и переломами позвонков или переломами других костей [7, 18]. Это может быть следствием недостаточной статистической мощности исследования в связи с небольшим числом переломов в рамках одного исследования. Среди 793 мужчин, принимавших участие в исследовании во Фрамингеме, состояние здоровья которых отслеживалось в течение 18 лет, у лиц с низкими уровнями общего Э2 в момент начала исследования по сравнению с мужчинами с высокими уровнями Э2 риск внезапного перелома шейки бедра был повышен [4]. Такой повышенный риск перелома шейки бедра подтверждает гипотезу о пороговом эффекте, который низкий уровень Э2 оказывает на метаболизм кости [27], в особенности у пожилых мужчин. Следует отметить, что у мужчин с низкими уровнями Э2 и тестостерона риск перелома шейки бедра был самым высоким.

В ходе крупного исследования в когорте из 1882 мужчин в возрасте 65 лет показано, что высокий риск переломов других костей (не позвонков и шейки бедра) у мужчин с низким уровнем биодоступного Э2 или с высоким уровнем ГСПГ. Однако у мужчин с низким уровнем биодоступного тестостерона и высоким уровнем ГСПГ также высокий риск переломов [HR 3,4; 95% ДИ 2,2–5,3].

Таким образом, проблема остеопороза у мужчин представляет собой не менее важную медицинскую проблему, чем остеопороз у женщин. Остеопоротические переломы не редки среди мужчин пожилого возраста, как правило, они ассоциируются с высоким уровнем функциональных нарушений и смертности. Более чем для трети мужчин пожилого возраста следующий год после перелома бедра заканчивается смертельным исходом. У большинства мужчин причину остеопороза установить не удается, несмотря на обширные диагностические исследования.