Международный эндокринологический журнал 8 (40) 2011

В недавно принятом руководстве по ведению диабета рекомендуется сразу после постановки диагноза наряду с изменением образа жизни начинать терапию метформином [1]. Такого рода подход, сочетающий фармакологический и нефармакологический методы, оказывается эффективным у большинства больных, особенно на ранних стадиях заболевания.

Однако ввиду прогрессирующего характера заболевания на более поздних стадиях лечение с применением только одного лекарственного средства недостаточно эффективно, поэтому возникает необходимость в назначении комбинированной терапии. Благодаря своей доказанной эффективности препараты сульфонилмочевины остаются препаратами выбора, рекомендованными национальными и международными руководствами для применения в комбинированной терапии [2]. Лечение сахарного диабета должно обеспечивать хороший контроль уровня гликемии, поэтому если не удается достичь показателя HbA1c ниже 6,5–7 % при монотерапии, необходимо назначать комбинированное лечение. Раньше считалось, что применение препаратов сульфонилмочевины ассоциируется с повышенным риском развития кардиоваскулярных заболеваний. Однако данные предположения не были подтверждены в таких масштабных исследованиях, как UKPDS [3] и ADVANCE [4].

Преимущества фиксированной  комбинации

Сахароснижающие препараты, как правило, проявляют свой терапевтический эффект более чем на 50 % при применении их в дозе, в 2 раза меньше максимальной. В то же время использование максимальной дозы может обусловить возрастание риска побочных эффектов. Применение комбинированной терапии в низких дозах минимизирует риск побочных эффектов, связанных с использованием высокой дозы любого препарата, и имеет дополнительные клинические преимущества. У больных сахарным диабетом, как правило, имеются сопутствующие заболевания, поэтому они вынуждены принимать несколько лекарственных средств. Применение препарата с фиксированной дозой позволяет сократить количество таблеток, принимаемых таким больным, что, в свою очередь, улучшает приверженность к лечению. Одна таблетка препарата Глибомет содержит 2,5 мг глибенкламида и 400 мг метформина. Глибомет можно применять, когда прием только метформина не может обеспечить контроля уровня HbA1c в терапевтических пределах, определенных руководствами.

Выбор комбинации метформина и глибенкламида для сахароснижающей терапии целесообразен по многим причинам.

1. Комбинация этих двух молекул дает возможность оказывать двойное воздействие на патологию эндокринной системы — инсулинорезистентность и нарушенное функционирование b-клеток при сахарном диабете 2-го типа. Каждый из этих препаратов отличается механизмами действия, что обусловливает синергическое влияние данной комбинации. Глибенкламид стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой, а метформин повышает чувствительность периферических тканей к действию инсулина, регулирует  всасывание глюкозы в желудочно-кишечном тракте, метаболизм липидов, подавляет глюконеогенез.

2. Комбинированное применение препаратов бигуанидов и сульфонилмочевины дает возможность снизить дозу каждого составляющего, что, в свою очередь, позволяет избежать чрезмерной стимуляции поджелудочной железы и, соответственно, уменьшить риск развития гипогликемии, характерной для терапии препаратами сульфонилмочевины, и побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как диарея, которая встречается у 10–15 % пациентов, принимающих максимальные дозы метформина.

3. Эффективность, хороший профиль безопасности и переносимости обоих препаратов подтверждены клинической практикой на протяжении вот уже нескольких десятков лет.

4. В крупномасштабном исследовании UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) было доказано, что обе молекулы предупреждают развитие осложнений диабета: метформин достоверно снижает риск макроваскулярных осложнений, таких как инфаркт миокарда, инсульт, а глибенкламид сокращает риск микроваскулярных осложнений [3, 5].

5. И метформин, и глибенкламид можно комбинировать без опасения риска фармакологического взаимодействия между ними.

6. Фиксированная комбинация повышает приверженность к лечению, что, соответственно, улучшает ответ на лечение [6].

Клиническая эффективность  комбинированной терапии  метформином и глибенкламидом

В нескольких исследованиях подтверждена эффективность и хорошая переносимость комбинации. В одном из исследований изучали действие препарата Глибомет у пациентов, ранее получавших препарат сульфонилмочевины [7]. Больных с неудовлетворительным контролем уровня гликемии (HbA1c > 8 %), принимавших глибенкламид 10 мг, или гликлазид 160 мг/сутки, или другой препарат сульфонилмочевины в эквивалентной дозе, переводили на лечение Глибометом в средней дозе 2,2 ± 0,7 таблетки в день. Гликометаболический контроль значительно улучшился уже спустя три месяца; данный эффект отмечался в течение следующих 6 месяцев лечения. Таким образом, комбинированное лечение Глибометом (глибенкламид 25 мг и метформин 400 мг) позволяет существенно улучшить контроль гликемии у больных, у которых ранее это не удавалось.

Применение комбинированного  лечения позволяет уменьшить  дозировку

В исследовании с перекрестным дизайном изучалась эффективность комбинированного лечения по сравнению с монотерапией глибенкламидом. Было показано, что назначение Глибомета способствует лучшему контролю базального уровня гликемии и HbA1c и достижению практически нормальных показателей уже спустя 4 месяца терапии по сравнению с монотерапией глибенкламидом [8]. В последующих исследованиях было доказано предположение, что лечение комбинированным препаратом позволяет уменьшить дозу каждого отдельного компонента: доза глибенкламида может быть снижена на 42 %, при этом сохраняется влияние на уровень глюкозы плазмы натощак [9]. Такие положительные результаты были отмечены и в исследовании, проведенном Tosi и соавт. [10]. Восемьдесят восемь больных сахарным диабетом 2-го типа были распределены в группы приема метформина, глибенкламида и их комбинации. Лечение пациенты получали на протяжении 6 месяцев. Затем группам меняли лечение еще на 6 месяцев. Таким образом, участники исследования получали метформин или глибенкламид, а затем комбинированную терапию. Титрацию дозы проводили до достижения уровня HbA1c ≤ 6 % и глюкозы плазмы натощак < 7,8 ммоль/л.

В целом было доказано, что лечение комбинированным препаратом достоверно эффективнее снижает показатель HbA1c и глюкозы плазмы натощак у большего количества пациентов по сравнению с монотерапией. Кроме того, средняя суточная доза каждого препарата была ниже при комбинированном лечении, чем при монотерапии.

Гибкость дозирования

Лечение необходимо начинать с 2 таблеток во время основных приемов пищи. Дозу можно увеличить в зависимости от ответа на лечение и переносимости. Как правило, Глибомет, содержащий в своем составе 2,5 мг глибенкламида и 400 мг метформина, принимают по одной таблетке в сутки утром. Если не достигнуты необходимые показатели гликемии, дозу можно увеличить до 2 таблеток в день (одна таб-летка — утром, одна — в обед). В дальнейшем доза может быть повышена до 2 таблеток утром и 1 вечером, при этом доза глибенкламида будет составлять 7,5 мг, а метформина — 1200 мг. Следует отметить, что вечерний прием глибенкламида должен быть  ограничен ввиду потенциальной угрозы развития гипогликемии. Кроме того, суточная доза данного препарата не должна превышать 10 мг/сут во избежание гипогликемического состояния.

Важно отметить, что при назначении препаратов сульфонилмочевины следует тщательно взвесить пре- имущества и риски, связанные с их применением, в частности возможность развития гипогликемии. Поскольку последняя ассоциируется с повышенным риском кардиоваскулярных заболеваний и сердечно-сосудистой смерти, при назначении препаратов сульфонилмочевины врач должен в деталях проинструктировать пациента, акцентировав внимание на симптомах данного состояния и способах его избежания, что особенно касается лиц старшего возраста. Больной должен помнить, что увеличение физической активности и снижение потребления углеводов во время приема препаратов сульфонилмочевины могут привести к развитию гипогликемического состояния.

Глибомет компании «Берлин-Хеми» — противодиабетический препарат, содержащий глибенкламид и метформин в эффективном соотношении, что позволяет гибко титровать дозу до оптимальной. Он подходит для всех пациентов, не имеющих противопоказаний к метформину и глибенкламиду, особенно для тех, кто плохо переносит максимальную дозу любого из указанных средств и кому необходима корректировка дозы противодиабетического препарата. В завершение следует отметить, что Глибомет улучшает функционирование b-клеток [10] и уменьшает инсулинорезистентность [10]. Оба эти механизма действия важны для борьбы с гипергликемией. Именно по этим причинам применение современной фиксированной комбинации — препарата Глибомет — это легкий и безопасный путь поддержания хорошего гликемического контроля.

Перевод Елены ЕВДОКИМОВОЙ