Международный эндокринологический журнал 8 (40) 2011

Когда говорят о сахарном диабете 2-го типа, ни у кого не вызывает сомнений, что речь идет о тяжелом и прогрессирующем заболевании, связанном с развитием как микрососудистых, так и макрососудистых осложнений. Развитие осложнений связывают в первую очередь с хронической гипергликемией, что было убедительно доказано в ходе длительных крупномасштабных исследований, в том числе UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study). К значительным факторам риска развития сосудистых осложнений заболевания также относится изменение показателей липидного спектра и уровня артериального давления. Очевидно, что единственным способом предотвратить или отсрочить развитие этих грозных осложнений является поддержание показателей уровней глюкозы крови, максимально приближенных к физиологическим, без повышения риска гипогликемии и без ущерба для качества жизни больных. В настоящее время по рекомендациям Американской диабетической ассоциации основной целью лечения сахарного диабета является снижение гликированного гемоглобина (HbA1c) до уровня < 7 %, а Европейской группой политики в области диабета рекомендован еще более жесткий критерий компенсации сахарного диабета — уровень гликированного гемоглобина < 6,5 %. Однако у большинства пациентов не удается добиться компенсации заболевания [13]. В Российской Федерации 74,8 % больных с сахарным диабетом 2-го типа не достигают целевых значений HbA1c < 7 % (Ю.И. Сунцов, И.И. Дедов, М.В. Шестакова, 2008) и, несмотря на наличие разнообразных групп сахароснижающих препаратов, 57,4 % пациентов с сахарным диабетом 2-го типа имеют уровень гликозилированного гемоглобина > 8 % (Ю.И. Сунцов, И.И. Дедов, 2006) (рис. 1). Поэтому ученые во всем мире занимаются поиском новых лекарственных средств для более эффективного управления этим заболеванием.

В последние годы значительно большее внимание со стороны ученых всего мира уделяется изучению роли гормонов желудочно-кишечного тракта — инкретинов в регуляции секреции инсулина, а следовательно, и в регуляции гомеостаза глюкозы в организме человека.

В настоящее время в научной литературе имеются многочисленные убедительные данные, свидетельствующие о важной роли таких гормонов желудочно-кишечного тракта, как глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, или желудочный ингибирующий пептид (ГИП). Эти гормоны получили название «инкретины». А их действие, приводящее к усилению глюкозозависимой секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы, было названо эффектом инкретина.

Интересно отметить, что эффект инкретина был впервые описан двумя независимыми исследовательскими группами (McIntyre, Elrick) еще в 1964 году и характеризует действие пептидных гормонов, которые секретируются К- и L-клетками кишечника в ответ на прием пищи [4–6]. Известно, что ГИП секретируется энтероэндокринными К-клетками двенадцатиперстной кишки и проксимального отдела тощей кишки, а продукция ГПП-1 осуществляется преимущественно L-клетками подвздошной кишки и толстого кишечника.

Период полужизни циркулирующего биологически активного ГПП-1, к сожалению, меньше, чем 2 минуты. Такой короткий период полужизни ГПП-1 в плазме обусловлен протеазной активностью фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4).

В исследованиях было также установлено, что действие ГПП-1 не ограничивается только усилением экзоцитоза секреторных гранул из b-клеток, содержащих инсулин. ГПП-1 влияет также на a-клетки поджелудочной железы, подавляя секрецию глюкагона, что, в свою очередь, контролирует постпрандиальный уровень гликемии [9–12].

Определенный интерес представляют также данные о том, что эффект действия ГПП-1 проявляется путем мощного усиления, подобно «взрыву», секреции инсулина. Однако введение ГПП-1 не влияет на частоту и амплитуду пульсовой секреции инсулина (W. Porksen, 1998).

Имеются доказательства, что ГПП-1 действует как вещество, резко повышающее чувствительность b-клеток к глюкозе. При достижении максимально близких к нормогликемии показателей у больных сахарным диабетом 2-го типа в значительной степени увеличивается риск развития гипогликемий. В связи с этим уместно привести высказывание известного американского диабетолога Филлипа Крейера: «Если бы не разрушительные последствия гипогликемии, лечение сахарного диабета было бы очень легким» (P.E. Cryer, 1999).

В основном считается, что гипогликемия развивается за счет единственного фактора риска — повышения уровня инсулина. Это может наблюдаться при слишком большой дозе инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов, слишком низком потреблении глюкозы с пищей, при повышенной утилизации глюкозы тканями (например, при чрезмерной физической нагрузке), а также при повышенной чувствительности к инсулину. Следует помнить, что гипогликемия сама по себе вызывает долговременные и серьезные проблемы при развитии тяжелых эпизодов, связанные в первую очередь с нарушением познавательной (когнитивной) функции.

Поэтому чрезвычайно клинически важным следствием зависимости эффектов ГПП-1 от концентрации глюкозы в крови, конечно, является то, что ГПП-1 не может вызвать развитие выраженной гипогликемии (кроме случаев одновременного применения с препаратами сульфонилмочевины, что требует просто снижения дозы последней группы препаратов). Это основано на том, что действие инкретинов на секрецию инсулина и глюкагона напрямую зависит от концентрации глюкозы в плазме крови и прекращается при снижении уровня глюкозы менее 3,0 ммоль/л.

Помимо этого, недавно было показано, что ГПП-1 способен ингибировать апоптоз b-клеток. В связи с тем, что нормальное количество b-клеток поддерживается равновесием процессов апоптоза и пролиферации, эти данные представляют огромный интерес и открывают возможность того, что ГПП-1 может оказаться эффективным при патологических состояниях, связанных с усиленной гибелью b-клеток. Все это позволяет предположить, что ГПП-1 может быть способным стимулировать образование новых b-клеток (неогенез) у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и недостаточным количеством функционирующих клеток (хотя к настоящему времени еще не выяснено, насколько этот процесс выражен у человека). Таким образом, не исключено, что новые методы терапии, основанные на действии инкретинов, смогут остановить прогрессирующее снижение массы функционирующих b-клеток при развитии дефицита секреции инсулина, что, в свою очередь, существенно замедлит прогрессирование заболевания.

Особый интерес для практической медицины представляют данные, касающиеся изучения секреции ГИП и ГПП-1 при сахарном диабете 2-го типа.

Так, в исследовании Toft — Nielsen обнаружили, что уровни ГИП натощак у больных сахарным диабетом 2-го типа близки к нормальным значениям. В то же время эти авторы, изучая секрецию ГПП-1 у больных с сахарным диабетом 2-го типа, выявили существенные нарушения этого энтерогормона при данном заболевании.

При сравнении секреции инсулина в ответ на пер­оральную и внутривенную нагрузку глюкозой при условии одинаковой концентрации глюкозы оказалось, что повышение секреции инсулина в ответ на пероральное введение у здоровых лиц достоверно выше, чем при сахарном диабете 2-го типа (Nauck, 1986). Необходимо напомнить, что у здоровых лиц ГПП-1 и ГИП обеспечивают 60–70 % общего инсулинового ответа после приема пищи. Однако при сахарном диабете 2-го типа эффект инкретина присутствует, но значительно снижен по сравнению со здоровыми лицами [9].

Говоря о нарушении эффекта инкретина при сахарном диабете 2-го типа, важно подчеркнуть, что при этом заболевании секреция ГПП-1 снижена на 20–30 % при сохранении в целом его инсулиностимулирующего действия. В то же время следует отметить, что секреция ГИП не меняется, однако установлено снижение его стимулирующего влияния на b-клетки поджелудочной железы [7, 8].

Причины этих нарушений окончательно не установлены, хотя большинство исследователей склоняется к тому, что нарушение секреции ГПП-1, очевидно, является следствием сахарного диабета 2-го типа.

В последнее десятилетие благодаря фундаментальным и клиническим исследованиям развилось новое перспективное направление в лечении сахарного диабета 2-го типа, основанное на использовании эффекта инкретина. Поскольку период полужизни ГПП-1 очень короткий, в клинической практике его невозможно использовать в качестве натурального препарата. В связи с этим было предложено ингибирование фермента ДПП-4, разрушающего естественные инкретины организма.

Первым ингибитором, который был создан, явился ситаглиптин (Янувия). Его действие основано на подавлении активности ДПП-4 с высокой степенью специфичности и повышении уровня собственного ГПП-1 за счет блокады его разрушения указанным ферментом. Причем ингибирование активности ДПП-4 проявляется достаточно быстро и отмечается уже через 30 минут после перорального применения, а продолжительность действия составляет около 24 часов. Поскольку действие инкретинов является глюкозозависимым, то и действие ситаглиптина (Янувии) является глюкозозависимым, т.е. препарат действует только при повышенном уровне глюкозы в крови.

В настоящее время Янувия зарегистрирована в Российской Федерации и рекомендована для лечения пациентов с сахарным диабетом 2-го типа как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами.

Эффективность ситаглиптина при его использовании в качестве монотерапии определена в целом ряде работ. В 12-недельном исследовании, в котором приняли участие пациенты с неудовлетворительным контролем диабета, отмечалось снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), исходно равного 7,8 %, по отношению к плацебо на 0,77 % [12]. Таким образом, у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с неудовлетворительной компенсацией монотерапия Янувией приводила практически к целевым уровням HbA1c.

Помимо этого, эффективность ситаглиптина в комбинированной терапии с другими пероральными сахароснижающими препаратами была наиболее детально изучена в ряде крупных международных исследований.

Известно, что сахарный диабет 2-го типа характеризуется нарушением регуляции гомеостаза глюкозы в системе «печень — периферические ткани — b-клетки поджелудочной железы». Основываясь на том, что комбинированная терапия метформином и ситаглиптином способна оказывать положительное влияние на все патофизиологические дефекты развития заболевания, на протяжении 2 лет проводилось исследование по изучению эффективности комбинации метформина и ситаглиптина в качестве терапии первой линии [1].

В данном исследовании пациенты получали комбинацию 100 мг ситаглиптина и 2000 мг метформина в сутки. Адекватность контроля гликемии оценивалась по изменению уровня HbA1c относительно исходного через 1 и 2 года терапии. В результате через 1 год терапии среднее снижение уровня HbA1c относительно исходного составило 1,8 %. При продолжении исследования (n = 105; исходный уровень HbA1c в данной группе пациентов — 8,6 %) среднее снижение уровня HbA1c к концу 2-го года терапии составило 1,7 % (рис. 2). Среди пациентов, получавших 100 мг ситаглиптина и 1000 мг метформина в сутки, среднее снижение уровня HbA1c составило 1,4 % (n = 147 через 1 год и n = 96 через 2 года). В то же время необходимо уточнить, что у пациентов, получавших ситаглиптин в монотерапии в дозе 100 мг 1 раз в сутки, среднее снижение уровня HbA1c относительно исходных значений составило 0,8 % в конце 1-го года (n = 106) и 1,2 % в конце 2-го года терапии (n = 50).

Далее при анализе подгруппы пациентов, имевших исходно высокие значения HbA1c, комбинация 100 мг ситаглиптина и 2000 мг метформина в сутки продемонстрировала более выраженное снижение средних значений HbA1c относительно исходного уровня, составивших в конце 1-го года терапии при исходных значениях HbA1c 10 % и более 3,1 %, 9–10 % — 2,2 %, 8–9 % — 1,7 % и менее 8 % — 1,0 %. Через 2 года терапии аналогичный показатель у больных, имевших исходный уровень HbA1c 10 % и более, составил 3,3 %, 9–10 % — 2,5 %, 8–9 % — 1,6 % и менее 8 % — 0,9 % (рис. 3).

Проведено также рандомизированное двойное слепое исследование по оценке эффективности ситаглиптина (Янувия) в дополнение к метформину и/или препаратам сульфонилмочевины. В нем в течение 24 недель изучалась эффективность и безопасность добавления ситаглиптина у 441 пациента с сахарным диабетом 2-го типа в стадии декомпенсации (HbA1c от 7,5 до 10,5 %) либо к терапии комбинацией препарата сульфонилмочевины (глимепирид) и метформина, либо к монотерапии препаратом сульфонилмочевины (глимепирид). При анализе работы отмечалось статистически достоверное снижение уровня HbA1c по сравнению с плацебо — на 0,9 % при дополнительном назначении с глимепиридом и метформином и на 0,6 % — при дополнительном назначении с глимепиридом (рис. 4). Однако необходимо отметить, что в данном исследовании общая частота побочных эффектов при применении ситаглиптина была выше по сравнению с группой плацебо, в том числе чаще отмечались случаи развития эпизодов гипогликемии (12,2 % в группе приема ситаглиптина по сравнению с 1,8 % в группе плацебо). Эпизоды гипогликемии развивались при комбинированном применении с препаратами сульфонилмочевины. Поэтому для снижения риска развития гипогликемии может потребоваться уменьшение дозы препаратов сульфонилмочевины.

Учитывая данные проведенных исследований, необходимо отметить, что терапия ситаглиптином у большинства больных хорошо переносится. В целом частота развития эпизодов гипогликемии была сопоставимой либо существенно ниже по сравнению с контрольными группами. Среди наиболее часто встречающихся побочных эффектов отмечались заложенность носа, сухость во рту, головные боли, инфекционные заболевания верхних дыхательных путей и мочевыделительной системы (по сравнению с плацебо разница в среднем составляет от 0,1 до 1,5 %). Следует также отметить, что к преимуществам сахароснижающей терапии ситаглиптином относится нейтральное влияние на массу тела и возможность использования препарата в пероральной форме в отличие от инсулинотерапии и аналогов ГПП-1 [10].

Назначение ситаглиптина (Янувии) можно рекомендовать следующим пациентам с сахарным диабетом 2-го типа:

— пациенты с уровнем HbA1c выше 7 % (или гликемии натощак выше 6,1 ммоль/л), получающие метформин, или сульфонилмочевину, или комбинацию этих препаратов;

— пациенты с впервые выявленным сахарным диабетом 2-го типа — в виде монотерапии или стартовой терапии в комбинации с метформином;

— пациенты, по возможности, в ранней фазе заболевания, при которой количество b-клеток снижено еще незначительно, с целью защиты b-клеток;

— пациенты с проблемами веса:

а) с избыточным весом;

б) с нормальным весом, но со значительной прибавкой веса (более 2 кг за первый год) на фоне приема других пероральных сахароснижающих препаратов;

— пациенты с более высокой опасностью развития гипогликемии на фоне приема сульфонилмочевины:

а) пациенты, которые нерегулярно питаются;

б) худые; одинокие; пожилые пациенты;

в) водители автотранспорта;

г) пациенты, работающие с механизмами.

Таким образом, есть надежда, что в недалеком будущем мы сможем обеспечить лучший гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, снижая уровень гликированного гемоглобина, уменьшая суточные колебания глюкозы, снижая риск развития гипогликемий и, наконец, действительно обеспечивая достойное качество жизни больных, реально управляя этим тяжелым и пока неизлечимым заболеванием с помощью ситаглиптина (Янувии) — первого представителя новой группы сахароснижающих препаратов, ингибиторов ДПП-4.

Впервые опубликовано в «Русском медицинском журнале», 2008, т. 16, № 28