Международный эндокринологический журнал 8 (40) 2011

В настоящее время метформин рассматривается как один из основных препаратов при лечении сахарного диабета (СД) 2-го типа [1]. Почему?

Во-первых, потому, что метформин обладает достаточной сахароснижающей способностью, сопоставимой с эффективностью основных групп сахароснижающих препаратов. А также потому, что комбинация метформина с другими пероральными сахароснижающими препаратами и/или инсулином значительно расширяет возможности достижения целевых уровней компенсации углеводного обмена у больных СД 2-го типа [2].

Во-вторых, необходимо помнить об уникальном для сахароснижающих препаратов свойстве метформина (Глюкофаж) достоверно снижать частоту развития инфаркта миокарда и нарушений мозгового кровообращения у больных СД 2-го типа, что было показано в UKPDS — основополагающем исследовании для СД 2-го типа [3].

В-третьих, представления об уникальных сердечно-сосудистых свойствах метформина особенно привлекательны на фоне данных о безопасности его применения. Это проявляется, с одной стороны, в практически полном отсутствии опасных гипогликемий при его использовании, а с другой — в том, что такое тяжелое осложнение, как лактат-ацидоз, встречается исключительно редко при применении метформина.

Однако в клинической практике врач каждый раз сталкивается с индивидуальным, конкретным больным. Поэтому, планируя тактику лечения, необходимо каждый раз оценивать приемлемость использования общих рекомендаций при выборе терапии для конкретного пациента. Таким образом, врач сталкивается с необходимостью ответить на несколько простых вопросов, главный из которых — подходит ли этот препарат для этого пациента, окажет ли он (препарат) желаемое действие у этого, конкретного, больного?

Вопросы, которые врач задает себе, назначая лечение больному СД 2-го типа, мы и постараемся сейчас обсудить.

Что лежит в основе сахароснижающего действия метформина?

Действие метформина на углеводный обмен представлено несколькими механизмами, напрямую не влияющими на выделение инсулина бета-клетками [4, 5]. Основное действие метформина можно определить как антигипергликемическое, а не сахароснижающее. Метформин подавляет продукцию глюкозы печенью (преимущественно за счет подавления глюконеогенеза и, в меньшей степени, гликогенолиза). Поскольку печеночный синтез глюкозы у больных с СД 2-го типа усилен примерно в 2–3 раза по сравнению со здоровыми людьми, метформин является единственным пероральным сахароснижающим средством, способствующим нормализации уровня гликемии натощак.

Кроме этого, метформин повышает чувствительность периферических тканей к инсулину. В инсулинчувствительных тканях (печень, мышцы, жировая ткань) препарат улучшает транспорт глюкозы путем повышения активности тирозинкиназы в инсулиновых рецепторах, а также улучшает транспорт глюкозы белками-переносчиками — GLUT-1 в плазматической мембране и GLUT-4 во внутриклеточных мембранах.

Препарат обладает слабым анорексигенным эффектом, обусловленным прямым контактом препарата со слизистой желудочно-кишечного тракта. Снижение аппетита приводит к уменьшению поступления глюкозы с пищей, постепенному снижению веса и в конечном итоге — к уменьшению инсулинорезистентности. Также метформин замедляет скорость всасывания углеводов в кишечнике, что приводит к снижению постпрандиальной гликемии. Считается, что это связано с уменьшением моторики тонкой кишки и скорости опорожнения желудка.

Есть ли дополнительные патогенетические пре­имущества использования метформина в качестве одного из основных препаратов в лечении СД 2-го типа?

Влияние метформина на развитие осложнений СД и смертность можно объяснить его патогенетическим действием, и прежде всего снижением лежащей в основе развития СД инсулинорезистентности, т.е. причины нарушений углеводного обмена, дислипидемии, АГ и сосудистых осложнений заболевания. В отношении данного препарата имеются неоспоримые лабораторные и клинические результаты по доказанной сердечно-сосудистой протекции. Так, проводимые еще с 60-х гг. ХХ века работы, направленные на изучение эффектов метформина в отношении экспериментального атеросклероза, выявили, что введение метформина лабораторным животным предотвращало поражение сосудов, типичное для развивающегося СД. Также отмечено снижение риска развития и прогрессирования микроангиопатий при добавлении препарата мышам с инсулинорезистентностью или нарушением толерантности к углеводам. В дополнение к вышеуказанным эффектам показано, что метформин у лабораторных животных усиливает расслабление сосудов, потенцируя эффекты веществ, действующих через NO. Выявлено, что, влияя на инсулинорезистентность и снижая уровни атерогенных липидов, метформин ослабляет включение липидов в сосудистую стенку и пролиферацию гладкомышечных клеток [6]. Метформин улучшает фибринолиз за счет уменьшения объема висцерального жира и инсулинорезистентности, снижая активность и выработку ингибитора активатора плазминогена 1. Выявлено также, что метформин тормозит активность фактора свертывания XIII, уменьшая формирование тромбов [7].

Какими клиническими преимуществами обладает метформин?

Как отмечалось выше, гипергликемия и лежащая в основе развития СД 2-го типа инсулинорезистентность являются мощнейшими и независимыми факторами, приводящими к развитию макро- и микрососудистой патологии, нарушению неврологической регуляции. Все это приводит к снижению продолжительности жизни и периода трудоспособности у лиц с сахарным диабетом. Большинство больных с СД 2-го типа погибают от сердечно-сосудистой патологии. Вместе с тем накоплено достаточно данных, показывающих необходимость влияния и на артериальную гипертензию, и на липиды крови при СД или начальных нарушениях углеводного обмена. Это связано с тем, что СД 2-го типа, являясь компонентом метаболического синдрома, требует не только нормализации гликемии, но и устранения факторов, влияющих на формирование или прогресс атеросклероза. В исследовании UKPDS метформин существенно лучше влиял на снижение смертности или частоту сосудистых осложнений в сравнении с инсулином или производными сульфонилмочевины при сходных значениях HbA1c [2, 3]. Кардиопротективное действие метформина сегодня можно объяснить массой дополнительных эффектов, направленных на улучшение состояния эндотелия, реологии крови, капиллярного кровотока и т.п. [7–10]. Эти данные позволяют рекомендовать метформин как для лечения гипергликемии, так и для улучшения прогноза у больных СД в отношении сосудистых осложнений.

Как начинать лечение метформином?

Стартовая доза препарата должна быть 500–850 мг во время или после еды (лучше в вечернее время) с постепенным увеличением на 500–850 мг еженедельно. Среднеэффективной дозой в США считается 2000–2500 мг, в Европе — 3000 мг метформина в сутки. Первой контрольной точкой эффективности терапии является нормализация гликемии натощак. Вместе с тем метформин оказывает хорошее влияние в течение всех суток, так как, помимо снижения продукции глюкозы печенью в ночное время, препарат улучшает чувствительность тканей к инсулину на протяжении всех суток.

Немаловажной является возможность сочетания метформина с другими пероральными сахароснижающими средствами или инсулином без потери его сахароснижающей эффективности. Так, монотерапия метформином снижает HbA1с на 1–1,5 %, а комбинированное назначение метформина и препаратов сульфонилмочевины у пациентов, субкомпенсированных на фоне диеты и физических нагрузок, позволяет вдвое увеличить эффективность лечения (снижение уровня HbA1с на 1,5–2,5 % от исходного).

Каковы основные побочные эффекты применения метформина? Как их уменьшить?

Метформин в целом хорошо переносится, не обладая серьезными побочными эффектами. Основной проблемой переносимости метформина являются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, которые наблюдаются у 20–30 % пациентов. Несмотря на то что эти побочные эффекты обычно проходят в течение 2 недель лечения или при снижении дозы метформина, у некоторых больных они могут быть серьезным барьером для успешной терапии. Частота возникающих побочных эффектов имеет дозозависимый характер и чаще встречается в диапазоне от 1000 до 2000 мг препарата в сутки.

Вторым моментом, несколько ограничивающим применение метформина, является необходимость его использования несколько раз в день. Лекарственная форма метформина, которую было бы возможно принимать однократно в сутки, была бы более удобной и для врачей, и для пациентов, особенно на фоне того, что препараты, которые принимаются раз в день, становятся общепринятой нормой. Специально для решения этих задач был разработан Глюкофаж XR.

Таблетка Глюкофажа XR состоит из уникальной двухслойной гелевой системы GelShield®. Поверхностный сплошной слой не содержит метформин и окружает внутренние частицы, состоящие из другого полимера, содержащие метформина гидрохлорид в дозе 500 мг в каждой таблетке. Улучшение терапевтического профиля Глюкофажа XR, возможно, связано с использованием в таблетках диффузионной системы GelShield®. Для Глюкофажа XR характерно постепенное высвобождение действующего вещества из таблетки, что предотвращает пиковые колебания концентрации метформина в плазме крови, свойственные препаратам метформина быстрого высвобождения. Считается, что предотвращение колебаний концентрации метформина в плазме крови является причиной улучшения переносимости препарата и уменьшения диспептических проявлений.

Кроме того, такие свойства Глюкофажа, как отсутствие набора веса и благоприятное влияние на липидный обмен, в равной степени присущи и Глюкофажу XR. Глюкофаж XR обладает такой же антигипергликемической активностью, как обычная форма метформина, а пролонгированная форма высвобождения позволяет улучшить профиль его переносимости, что делает терапию ­Глюкофажем XR более удобной как для врачей, так и для пациентов.

Безопасность применения метформина. Как часто встречается лактат-ацидоз при приеме препарата?

Многочисленные данные свидетельствуют о низком риске развития лактат-ацидоза на фоне терапии метформином, что составляет менее 3 случев на 100 тыс. больных. Таким образом, риск развития указанного осложнения практически минимален при четком соблюдении рекомендаций относительно имеющихся противопоказаний, особенно касающихся нарушений функции почек и состояний, сопровождающихся гипоксией.

Каковы противопоказания к назначению метформина?

Наиболее серьезным противопоказанием к применению метформина является риск развития лактат-ацидоза.

С точки зрения клиники наиболее важными противопоказаниями к назначению метформина являются следующие показатели:

— недостаточность функции почек. Назначение метформина противопоказано при клиренсе креатинина < 60 мл/мин. Учитывая то, что в 80–90 % случаев лактат-ацидоз развивается при почечной недостаточности, — это одно из самых важных противопоказаний;

— хроническое нарушение функции легких. Метформин противопоказан, если имеются симптомы, подтверждающие нарушение функции внешнего дыхания, выраженные рентгенологические признаки патологии бронхолегочной системы;

— острый инфаркт миокарда. Метформин противопоказан в первые 21–28 дней после перенесенного острого инфаркта миокарда. В дальнейшем при отсутствии развития сердечной недостаточности возможно назначение метформина либо продолжение терапии, если метформин был назначен и применялся ранее;

— сердечная недостаточность. Фракция выброса левого желудочка менее 40 % является противопоказанием к лечению метформином;

— хроническое нарушение функции печени. Повышение более чем в 3 раза уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы, декомпенсированный цирроз печени;

— алкоголизм;

— острые инфекции, травмы, операции под общей анестезией;

— введение йодированных рентгеноконтрастных средств больным с почечной недостаточностью может привести к острому функциональному ухудшению функции почек. Если больной при этом страдает диабетом и принимает метформин, велик риск развития лактат-ацидоза. Поэтому прием метформина приостанавливается за 48 часов и может быть возобновлен через 2 дня после проведения рентгеноконтрастного исследования, если функция почек/клиренс креатинина остаются нормальными.

Есть ли дополнительные (не антигипергликемические) эффекты метформина?

Наряду с сахароснижающим действием метформин обладает рядом других метаболических эффектов, включая и влияние на жировой обмен. Метформин обладает способностью снижать на 10–30 % окисление свободных жирных кислот (СЖК). Снижая концентрацию СЖК, он не только улучшает чувствительность к инсулину, но и способствует коррекции нарушенной секреции инсулина, уменьшая липотоксичность. Лечение метформином сопровождается снижением концентрации триглицеридов (на 10–20 %) и, как следствие, снижением печеночного синтеза, повышением клиренса липопротеинов очень низкой плотности. Кроме того, метформин способствует увеличению концентрации антиатерогенных липопротеинов высокой плотности. Известно также, что метформин обладает собственными дополнительными кардиопротективными механизмами действия, среди которых выделяют улучшение функции эндотелия, влияние на гемостаз, окислительный стресс, гликозилирование белков и другие клеточные процессы, лежащие в основе прогрессирования атеросклероза [4].

Метформин вне лечения  СД 2-го типа

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является проблемой 5–10 % женщин репродуктивного возраста и одной из наиболее частых причин бесплодия. Кроме того, СПКЯ ассоциируется с риском кардиоваскулярных осложнений в силу выраженной инсулинорезистентности. Согласно данным исследований, при применении метформина у этой категории пациенток отмечается снижение уровня тестостерона, андростендиона, дигидроэпиандростеронсульфата в сыворотке крови в сравнении с плацебо. В настоящее время метформин не входит в международные стандарты оказания медицинской помощи при данном заболевании из-за все еще недостаточной и неоднозначной доказательной базы, однако убедительные результаты ряда проведенных клинических исследований привели к тому, что в отдельных странах Европы и в США в последние годы появились собственные рекомендации по назначению метформина пациенткам с СПКЯ, особенно женщинам с ожирением и клиническими проявлениями инсулинорезистентности.

Одним из распространенных патологических состояний в настоящее время, также ассоциирующихся с инсулинорезистентностью и сопутствующим риском кардиоваскулярных осложнений, является неалкогольный стеатогепатоз. Есть данные о достоверном снижении за 6 месяцев лечения индекса массы тела, уровней инсулина плазмы и С-пептида, инсулинорезистентности, а также нормализации уровней АЛТ и АСТ на фоне применения метформина в сравнении с плацебо.

Применение метформина  у детей и подростков

Говоря о распространении СД 2-го типа в мире, нельзя забывать о том, что неуклонно растет доля пациентов детского и подросткового возраста. В США по недавним данным насчитывается около 0,2–0,4 % подростков в возрасте 12–19 лет, страдающих СД 2-го типа. Очевидно, что у данной категории лиц нормализация углеводного обмена должна быть произведена как можно быстрее с целью уменьшения вероятности развития поздних осложнений заболевания в еще молодом возрасте. Кроме того, дополнительным неблагоприятным фактором, вносящим вклад в развитие СД 2-го типа у детей и подростков, наряду с классическими (высококалорийное питание, ожирение, низкая физическая активность, генетические факторы и т.п.), является собственно физиологическая (пубертатная) инсулинорезистентность. И в данной ситуации метформин нашел свое применение как препарат, основным механизмом действия которого является снижение инсулинорезистентности. В настоящее время препарат рекомендован для использования у подростков и детей старше 10 лет с СД 2-го типа в Европе и США в качестве монотерапии или в комбинации с инсулином; максимальная доза составляет 2000 мг/сутки.

Суммируя, хотелось бы подчеркнуть следующие особенности метформина, позволившие ему занять лидирующее место в лечении СД 2-го типа:

— хорошее снижение гликемии (–1,5 % HbA1c);

— хорошая переносимость;

— отсутствие гипогликемий при монотерапии;

— несмотря на влияние на всасывание витамина В12, длительная терапия метформином практически не приводит к анемиям;

— нейтральность в отношении прибавки массы тела или мягкое ее снижение;

— данные UKPDS в отношении снижения сердечно-сосудистых нарушений при СД 2-го типа;

— высокая безопасность в плане риска развития лактат-ацидоза.