Международный эндокринологический журнал 8 (40) 2011

Феохромоцитома — опухоль, исходящая из хромаффинных клеток и секретирующая катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин).

Эпидемиология

Распространенность заболевания в популяции составляет 0,5 на 100 000 населения, заболеваемость — 1 на 1,5– 2 млн человек в год. Взрослые мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой, у детей заболевание несколько чаще развивается у мальчиков (в 60 % случаев). На 100 000 ауто-псий феохромоцитома выявляется в 20–150 наблюдениях. Среди больных с артериальной гипертензией (АГ) частота выявления феохромоцитом колеблется от 0,1 до 0,7 %, самая высокая частота феохромоцитомы отмечается у больных АГ в возрасте 30–50 лет (до 1 % случаев).

Классификация

По локализации феохромоцитомы делят:

а) на надпочечниковые (90 % случаев):

— двусторонние (10–15 %): синхронные; метахронные;

— односторонние;

б) вненадпочечниковые:

— в паравертебральных симпатических ганглиях;

— внутри- и внеорганные скопления хромаффинной ткани;

— хемодектомы (glomus carotis, внутреннее ухо).

По морфологии выделяют:

а) доброкачественные феохромоцитомы;

б) злокачественные феохромоцитомы (частота их обнаружения зависит от выбранных критериев злокачественности: по признакам полиморфизма, атипии, капсулярной и сосудистой инвазии распространенность злокачественных феохромоцитом достигает 65 %; по признакам метастазирования и инвазии в окружающие органы их частота не превышает 5 %);

в) мультицентрические феохромоцитомы (являются результатом тотального генетического поражения мозгового слоя надпочечников).

По клиническому течению выделяют три формы феохромоцитомы :

1) бессимптомная:

— «немая» форма (гистологически подтвержденная феохромоцитома при нормальном артериальном давлении (АД) и уровне катехоламинов);

— «скрытая» форма (гистологически подтвержденная феохромоцитома при повышенном уровне катехоламинов и нормальном АД);

2) клинически выраженная форма:

— пароксизмальная (кризовое течение АГ — у взрослых в 50 % случаев);

— персистирующая (постоянная АГ — у взрослых в 50 % случаев, у детей в 90 %);

— смешанная;

3) атипичная форма:

— гипотоническая форма;

— феохромоцитома в сочетании с гиперкортицизмом.

По тяжести течения выделяют феохромоцитомы:

а) легкого течения (бессимптомная форма или феохромоцитома с редкими кризами);

б) средней тяжести (частые кризы, отсутствие осложнений, патогенетически связанных с феохромоцитомой);

в) тяжелого течения (наличие осложнений со стороны сердечно-сосудистой и центральной нервной систем (ЦНС) или почек, а также осложнений сахарного диабета (СД)).

Этиология

В 80 % случаев феохромоцитомы возникают спорадически, в 10–20 % случаев носят семейный характер. При этом феохромоцитомы могут быть проявлением нескольких наследственных заболеваний, передающихся по аутосомно-доминантному типу, в том числе:

— множественной эндокринной неоплазии (МЭН) 2А, или синдрома Сиппла (в сочетании с медуллярным раком щитовидной железы (ЩЖ) и, достаточно редко, с гиперплазией и/или аденомами околощитовидных желез);

— МЭН 2В типа, или синдрома Горлина (в сочетании с медуллярным раком ЩЖ, марфаноподобной внешностью, множественными ганглионевромами слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ));

— болезни фон Реклингхаузена (в сочетании с кожным нейрофиброматозом);

— синдрома фон Хиппеля — Линдау (в сочетании с гемангиоматозом сетчатки, спинномозговыми гемангиомами и гемангиобластомами, реже с раком почки, множественными кистами почек, поджелудочной железы).

Поражение надпочечников при синдромах МЭН 2 носит, как правило, двусторонний характер, опухолей вненадпочечниковой локализации обычно не выявляется. При синдроме фон Хиппеля — Линдау и болезни фон Реклингхаузена в 15 % случаев опухоль из хромаффинных клеток имеет вненадпочечниковую локализацию.

Патогенез

В клетках феохромоцитомы происходит синтез и накопление катехоламинов, как и в нормальных клетках мозгового вещества надпочечников. Выброс катехоламинов может провоцироваться изменениями кровотока, некрозом в ткани опухоли и другими причинами. Кроме того, феохромоцитомы накапливают и секретируют большое число пептидов, в том числе эндогенные опиоиды, адреномедуллин, эндотелин, эритропоэтин, нейропептид Y (вазоконстриктор) и др.

Основные патофизиологические изменения, происходящие в организме при феохромоцитоме, связаны с высокой концентрацией катехоламинов в крови.

Разнообразие адренергического рецепторного аппарата, большое количество органов, в которых он представлен, возможность смешанной опухолевой секреции — это факторы, объясняющие, почему клинические проявления феохромоцитомы, в основе которых лежат столь различные патофизиологические механизмы, чрезвычайно разнообразны.

Изменение чувствительности адренорецепторов, нарушение механизмов инактивации катехоламинов и энергетическое истощение сосудистых миоцитов на фоне повышенного содержания катехоламинов в сосудистом русле может приводить к развитию катехоламинового шока, для которого характерно резко повышенное АД в центральных сосудах (вазоконстрикторный статус) и значительное снижение АД на периферии.

Парадоксальная артериальная гипотония при феохромоцитоме может быть обусловлена прекапиллярным шунтированием, профузной потливостью, хроническими запорами, а также кровоизлиянием в опухоль, левожелудочковой недостаточностью, изолированным влиянием адреналина на b2-адренорецепторы или развитием катехоламинового шока (в результате изменения чувствительности адренорецепторов, нарушения механизмов инактивации катехоламинов и энергетического истощения сосудистых миоцитов).

Клинические признаки и симптомы

Главным симптомом феохромоцитомы служит повышение АД (пароксизмальное или постоянное).

К дополнительным симптомам относятся:

— ортостатическая гипотония;

— потливость;

— постоянные головные боли;

— ощущение внутренней дрожи, беспокойство;

— общая слабость, снижение трудоспособности.

О классическом течении феохромоцитомы говорят при наличии у больных гипертонических кризов с внезапным повышением прежде всего систолического АД, которое может достигать 300 мм рт.ст. Кризы могут провоцироваться незначительной физической нагрузкой, пальпацией живота, иногда приемом b-адреноблокаторов, а при локализации феохромоцитомы в стенке мочевого пузыря — мочеиспусканием; сопровождаются учащенным сердцебиением (до 180/мин), аритмиями и/или изменениями на электрокардиограмме (ЭКГ) по типу острой коронарной ишемии (обычно не связанными с нарушением коронарного кровообращения, а обусловленными прямым токсическим действием катехоламинов). Также во время приступа нередко отмечают тремор, шум в ушах, беспокойство или страх, бледность кожных покровов, особенно кистей и стоп (возможен синдром Рейно), расширенные зрачки, потливость, боли в груди или животе, тошноту или рвоту. Могут выявляться гипергликемия и глюкозурия, лейкоцитоз. Продолжительность приступа может быть от нескольких минут (как правило) до нескольких часов (значительно реже). Приступ заканчивается обычно внезапно.

Клинические проявления адренорецепторной активности представлены в табл. 1.

Осложнения феохромоцитомы включают:

— сердечную недостаточность;

— аритмии, тахикардию, АГ в рамках шока или остановку кровообращения во время введения в общую анестезию;

— катехоламиновый шок;

— нарушение мозгового кровообращения;

— почечную недостаточность в рамках шока;

— гипертоническую энцефалопатию;

— ишемический колит;

— расслаивающую аневризму аорты;

— у беременных: лихорадку, эклампсию, шок, смерть матери или плода.

Возникновение некрозов миокарда, аритмий, повышение уровня кардиоспецифических ферментов с соответствующими изменениями на ЭКГ и при эхокардиографии (ЭхоКГ) в подавляющем большинстве наблюдений не связаны с изменениями коронарного кровообращения. Причиной изменений является так называемая токсическая катехоламиновая миокардиодистрофия.

Длительная гиперкатехоламинемия за счет повышенной постнагрузки и токсического действия катехоламинов на миокард обусловливает развитие гипертрофии миокарда, прогрессирование кардиосклероза, дилатацию камер сердца с появлением в дальнейшем симптомов хронической левожелудочковой недостаточности. Гиперкатехоламинемия также служит причиной аритмий, в том числе опасных для жизни, и повышенного риска внезапной смерти.

Катехоламиновый шок сопровождается очень высоким АД в центральных сосудах и нарушением микроциркуляции.

При феохромоцитоме возможна декомпенсация не выявленного ранее СД или нарушение толерантности к глюкозе.

Диагностика и рекомендуемые  клинические исследования

Основанием для обязательного обследования с целью исключения или подтверждения диагноза феохромоцитомы являются следующие симптомы (как изолированные, так и выявленные в любой комбинации):

— гипертонические кризы с очень высоким АД, ­обычно проходящие без лечения;

— АГ у детей;

— гипертонические кризы, провоцируемые приемом лекарств, наркозом, физической нагрузкой, мочеиспусканием, дефекацией или иными факторами;

— инциденталома надпочечников;

— множественные ганглионевромы слизистых оболочек ЖКТ, нейрофиброматоз кожи, гемангиоматоз сетчатки;

— феохромоцитома в анамнезе у больного или его родственников.

Диагностика феохромоцитомы включает лабораторные исследования (определение катехоламинов и/или их метаболитов в крови и моче) и топическую диагностику опухоли.

Лабораторная диагностика

Лабораторная диагностика феохромоцитомы включает:

— определение концентрации катехоламинов (адреналина, норадреналина) или их метаболитов (ванилилминдальной и гомованилиновой кислот) в моче, собранной за сутки или за 3 ч, прошедших после начала приступа. Метод недостаточно специфичен: ложноположительные результаты возможны при приеме некоторых лекарственных средств ЛС (препаратов раувольфии, метилдопы), пищи с высоким содержанием ванилина, после физической и эмоциональной нагрузки, а также у больных с почечной недостаточностью. Все вышесказанное делает метод малоспецифичным;

— определение свободных катехоламинов в плазме. Перед забором крови больной должен спокойно лежать на спине не менее 30 мин. Метод недостаточно надежен из-за быстрого разрушения катехоламинов (в течение 10–15 с), а также из-за низкой специфичности (повышение уровня катехоламинов возможно при тревожности, сниженном объеме циркулирующей крови (ОЦК), ацидозе, артериальной гипотонии, гипоксии, физической нагрузке, курении, почечной недостаточности, повышенном внутричерепном давлении, ожирении, а также при приеме леводопы, метилдопы, введении гистамина или глюкагона);

— определение общей концентрации метанефринов (метанефрина и норметанефрина) в плазме и конъюгированных метанефринов в моче. Это самый надежный метод диагностики феохромоцитомы. Даже при невысоком уровне катехоламинов в крови уровень метанефринов в крови при феохромоцитоме всегда повышен. Метанефрины устойчивы в течение 24 ч, поэтому их определение не связано по времени с моментом выброса гормонов опухолью. Метод обладает высокой чувствительностью и специфичностью (достигают 98 %);

— провокационные пробы. Для подтверждения гормональной активности опухоли длительное время использовались провокационные (гистамин, глюкагон, метоклопрамид, физическая нагрузка) и подавляющие (клонидин, фентоламин) тесты. (Например, при пробе с гистамином в/в введение 0,05 мг гистамина больным с феохромоцитомой через 2–3 мин вызывает выраженное повышение АД; при пробе с фентоламином в/в введение 5 мг фентоламина через 5 мин приводит к снижению систолического АД на 35 мм рт.ст. и более, диастолического АД — на 25 мм рт.ст. и более.) Эти пробы сопряжены с большим количеством осложнений, поэтому используются крайне редко.

Топическая диагностика

Локализацию опухоли обычно определяют с помощью ультразвукового исследования (УЗИ), компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ). Чувствительность всех методов достаточно высока, составляет 90—96 %. Для точной топической диагностики феохромоцитомы необходимо подтвердить ее локализацию двумя методами (например, УЗИ и КТ или УЗИ и МРТ).

Для установления вненадпочечниковой локализации опухоли или метастазов злокачественной феохромоцитомы, а также при рецидивах заболевания после оперативного лечения используют сцинтиграфию с мета-131I-бензил-гуанидином или мета-123I-бензилгуанидином.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику феохромоцитомы проводят со следующими заболеваниями и состоя- ниями:

— АГ иной этиологии (особенно при тяжелой почечной недостаточности);

— тревожные состояния, неврозы, психозы;

— пароксизмальные тахикардии;

— тиреотоксикоз;

— СД (при гипергликемии);

— гипогликемия;

— менопауза;

— мигрень, головные боли при болезни Хортона;

— наркомания (прием амфетаминов, кокаина, алкалоидов спорыньи);

— злоупотребление кофеином;

— прием лекарственных средств:

- ЛС, повышающие АД (например, b-адрено-миметики);

- атропин и атропиноподобные ЛС;

- деконгестанты (например, фенилпропаноламина);

- синдром отмены клонидина;

- ингибиторы МАО в сочетании с некоторыми пищевыми продуктами и алкоголем;

— заболевания ЦНС:

- черепно-мозговая травма;

- инсульт, транзиторная ишемическая атака;

- диэнцефальный синдром;

- энцефалит;

- повышенное внутричерепное давление;

- семейная вегетативная дисфункция;

- опухоли (нейробластома, ганглионеврома, ганглионейробластома);

— карциноид;

— мастоцитоз;

— акродиния;

— нейрофиброматоз (болезнь фон Реклингхаузена);

— рак надпочечников, гормонально-неактивные опухоли надпочечников;

— заболевания, сопровождающиеся резкими колебаниями АД:

- порфирия;

- отравление свинцом;

- болевые приступы при спинной сухотке;

- столбняк;

- синдром Гийена — Барре.

Оперативное лечение  и лучевая терапия

Самым эффективным и радикальным методом лечения катехоламинпродуцирующих опухолей является хирургический. Необходимым объемом операции при одностороннем поражении является односторонняя адреналэктомия, при двустороннем — тотальная адреналэктомия. Органосохраняющие операции при одностороннем поражении не имеют смысла, при двустороннем поражении — с высокой вероятностью приводят к рецидиву заболевания.

Применяются эндоскопические методы, однако малоинвазивные вмешательства при феохромоцитоме находятся в фазе освоения методики.

После тотальной (двусторонней) адреналэктомии организм лишается источников эндогенных кортикостероидов, и через 5–10 ч после операции развивается надпочечниковая недостаточность. Такие больные нуждаются в пожизненной заместительной терапии кортикостероидными средствами.

Лучевая терапия опухолей из хромаффинных клеток до последнего времени считалась неэффективной. Все более многочисленными становятся сообщения об успешном лечении метастазов феохромоцитомы с помощью мета-131I-бензилгуанидина.

Предоперационная подготовка

Фармакотерапия изменений, вызванных гиперпродукцией катехоламинов, осуществляется в рамках предоперационной подготовки.

Проведение предоперационной подготовки блокаторами a-адренергических рецепторов показано в группе больных с тяжелой формой феохромоцитомы, то есть при наличии частых гипертонических кризов, выраженных гиповолемических расстройств, сердечно-сосудистых и церебральных осложнений или нарушений функции почек. Применяются разнообразные селективные и неселективные блокаторы как a-, так и b-адренорецепторов с различной продолжительностью действия. Назначение b-блокаторов возможно после достижения a-блокирующего эффекта. При несоблюдении этого условия не исключено парадоксальное повышение АД, что связано с устранением вазодилатирующего эффекта адреналина, связанного с его действием на b2-адренорецепторы.

В рамках подготовки к операции или при невозможности хирургического лечения (в этом случае указанные ЛС принимают постоянно):

— доксазозин внутрь 1 мг 1–2 р/сут, при необходимости (сохранение кризов, АД > 160/90 мм рт.ст.) дозу увеличивают на 1–2 мг каждые 1–2 нед. до максимальной дозы 16 мг/сут, перед операцией или пожизненно, или

празозин внутрь 1 мг 2–3 р/сут, при необходимости (сохранение кризов, АД > 160/90 мм рт.ст.) дозу увеличивают на 1–2 мг 1 р/нед до 3–8 мг 2 р/сут, перед операцией или пожизненно, или

— пророксан внутрь 15–30 мг 2 р/сут, при необходимости (сохранение кризов, АД > 160/90 мм рт.ст.) дозу увеличивают 1 р/нед до максимальной — 180 мг/сут, перед операцией или пожизненно, или

— феноксибензамин внутрь 10 мг 2 р/сут, при необходимости дозу увеличивают до 20–40 мг 2 р/сут, дозируется по гипотензивному эффекту, перед операцией или пожизненно

±

— атенолол внутрь 12,5–100 мг 2 р/сут, перед операцией или пожизненно, или

— бисопролол внутрь 5–10 мг/сут, перед операцией или пожизненно, или

— метопролол внутрь 25–100 мг 2 р/сут, перед операцией или пожизненно, или

— небиволол внутрь 5–10 мг/сут, перед операцией или пожизненно, или

— пропранолол внутрь 20–40 мг 4 р/сут, перед операцией или пожизненно.

Как правило, только при метастазирующей феохромоцитоме:

— метирозин внутрь 250 мг 4 р/сут, при необходимости дозу увеличивают до 4 г/сут, перед операцией (доза регулируется по уровню катехоламинов суточной мочи и гипотензивному эффекту; перед операцией необходимо принимать ЛС не менее 1 нед.)

±

— атенолол внутрь 12,5–100 мг 2 р/сут, перед операцией, или

— бисопролол внутрь 5–10 мг/сут, перед операцией, или

— метопролол внутрь 25–100 мг 2 р/сут, перед операцией, или

— небиволол внутрь 5–10 мг/сут, перед операцией, или

— пропранолол внутрь 20–40 мг 4 р/сут, перед операцией.

Терапия при беременности

Основой лечебной стратегии при сочетании феохромоцитомы и беременности должна быть адекватная a-адренергическая блокада. На фоне правильно проводимого лечения вопрос о прерывании беременности или преждевременном родоразрешении обычно возникает при наличии акушерской или перинатальной патологии. Возможность одномоментного хирургического вмешательства у беременных зависит от стабильности гемодинамических показателей после выполнения кесарева сечения. При выполнении адекватной адренергической блокады пероральными ЛС пролонгированного действия (феноксибензамин, доксазозин), как правило, отмечают неосложненное, благополучное течение беременности. Необходимо учитывать, что терапия b-адреноблокаторами у беременных перед кесаревым сечением увеличивает риск гипотонического маточного кровотечения, в связи с чем широкое применение их непосредственно перед и во время операции не показано. По жизненным показаниям применяют ЛС ультракороткого действия (эсмолол).

Обнаружение феохромоцитомы в первой половине беременности является показанием для прерывания беременности. Наличие феохромоцитомы является абсолютным показанием к проведению кесарева сечения, так как этот способ родоразрешения сопровождается наименьшими перепадами АД и более низкой материнской смертностью.

У беременных при необходимости в добавление к стандартной терапии a-адреноблокаторами b-адреноблокаторов (при тяжелых аритмиях, выраженной тахикардии) в период подготовки к кесареву сечению назначают:

— эсмолол в/в струйно 500 мкг/кг за первую минуту введения, затем в/в капельно 50 мкг/кг/мин в течение последующих 4 мин, после достижения эффекта (коррекция частоты сердечных сокращений, устранение аритмии) продолжают введение со скоростью 25 мкг/кг/мин.

При недостаточно выраженном эффекте к концу 5-й минуты ЛС вводят повторно:

— эсмолол в/в струйно 500 мкг/кг, затем в/в капельно 100 мкг/кг/мин в течение 4 мин (при повторных попытках скорость введения можно повышать до 150 мкг/кг/мин, затем до 200 мкг/кг/мин).

Послеоперационная заместительная терапия

Заместительная терапия после операции двусторонней адреналэктомии:

— гидрокортизон в/в 25—50 мг через каждые 4 ч в 1– 2-е сут. после операции, 25–50 мг каждые 5 ч на 3-и сут., 25–50 мг каждые 6 ч на 4-е сут., 25–50 мг каждые 8 ч на 5-е сут., 25–50 мг каждые 12 ч на 6-е сут. и 25–50 мг  1 р/сут утром на 7-е сут., затем ЛС отменяют

+

— гидрокортизон внутрь 10 мг 3 р/сут с 3–4-х сут. после операции (после восстановления функций ЖКТ), пожизненно

+

— флудрокортизон 100 мг 1 р/сут утром, пожизненно.

Оценка эффективности лечения

Критериями адекватности и продолжительности предоперационной подготовки являются урежение гипертонических приступов (до 1 р/сут и менее при уменьшении амплитуды подъема систолического АД), уменьшение разности систолического АД при ортостатической пробе (простая ортостатическая проба проводится сравнительным измерением АД в горизонтальном и вертикальном положении, считается положительной при разности систолического АД более 20 мм рт.ст.), положительная динамика состояния миокарда по данным ЭКГ и ЭхоКГ (в том числе уменьшение депрессии сегмента ST, урежение аритмий, уменьшение размеров камер сердца, повышение фракции выброса левого желудочка и т.д.).

Осложнения и побочные эффекты лечения

На начальном этапе применения a-адреноблока-торов может быть отмечена значительная постуральная артериальная гипотония.

Следует помнить, что пророксан при феохромоцитоме не только значительно менее эффективен, чем другие a-адреноблокаторы, но и противопоказан при нарушениях коронарного и церебрального кровообращения, при которых его применение сопряжено с высоким риском побочных эффектов.

Ошибки и необоснованные  назначения

Неоправданна отмена пролонгированных a-блока-торов (феноксибензамина, доксазозина) или уменьшение их дозы при развитии в начале применения ортостатической артериальной гипотонии. Этот эффект связан с исходным, патогенетически обусловленным дефицитом ОЦК, а не прямым действием ЛС. В начале приема указанных средств необходимо соблюдение строгого постельного режима в течение 2–3 дней, после чего происходит компенсация явлений гиповолемии. Дозу ЛС необходимо ежедневно постепенно повышать до достижения вышеуказанных критериев эффективности лечения.

Вопреки существующим взглядам на феохромоцитому как на болезнь, проявляющуюся только лишь высокими цифрами АД, наиболее тяжелой категорией больных являются пациенты со стойкой артериальной гипотонией или тенденцией к гипотонии в межприступном периоде. У этих больных пероральные a-адреноблокаторы пролонгированного действия являются средством выбора, которое позволяет избежать состояния «неуправляемой гемодинамики» и катехол-аминового шока. Тем не менее наличие исходной гипотонии зачастую ошибочно считают противопоказанием к применению a-адреноблокаторов. В качестве аргумента фигурирует опасность усугубления гипотензивного эффекта.

При нормальном или умеренно повышенном АД и наличии тахикардии (постоянной или пароксизмальной) типичной ошибкой является назначение b-адреноблокаторов без предварительного (или одномоментного) приема a-адреноблокаторов. В результате возможно парадоксальное увеличение тяжести и частоты гипертонических кризов (за счет устранения действия адреналина на b2-адренорецепторы).

Нередко встречается гипердиагностика ишемических изменений миокарда у больных с катехоламиновой миокардиодистрофией, что приводит к существенной задержке оперативного лечения.

Прогноз

В 30–60 % наблюдений диагноз феохромоцитомы устанавливается посмертно. Больные с нераспознанными опухолями умирают, как правило, от последствий тяжелых сосудистых осложнений в бассейне сердечных или мозговых артерий на фоне злокачественно протекающей АГ.

При хирургическом лечении периоперационная летальность в специализированных учреждениях составляет 1–4 %.

В течение 5 лет после операции выживают обычно более 95 % больных, частота рецидивов не достигает 10 %. Наиболее часто рецидив феохромоцитомы развивается у больных, ранее оперированных по поводу множественных эктопированных опухолей, и при семейной форме заболевания.