Международный эндокринологический журнал 1 (41) 2012

Основой развития метаболического синдрома (МС) и сахарного диабета 2­го типа (СД 2­го типа) является снижение чувствительности тканей к инсулину — инсулинорезистентность. МС рассматривается как состояние, связанное с повышенным риском развития СД 2­го типа. Вместе с тем уже на этом этапе увеличивается вероятность развития макрососудистых осложнений вследствие атеросклеротических изменений артериального русла. При инсулинорезистентности развивается широкий спектр метаболических нарушений, приводящих к прогрессированию атеросклероза: изменения углеводного, липидного обмена, системы гемостаза, развитие артериальной гипертонии. Методы лечения, направленные на восстановление чувствительности тканей к инсулину, подразделяются на немедикаментозные и медикаментозные. Немедикаментозные методы включают в себя диету, направленную на снижение массы тела, и повышение уровня физической активности. Указанные мероприятия должны быть основой ведения больных с МС и СД 2­го типа с ожирением [1, 2].

В ряде случаев немедикаментозные мероприятия рекомендуется сочетать с лекарственной терапией. При наличии СД 2­го типа, нарушении гликемии натощак препаратом выбора является метформин (Глюкофаж) — пероральный сахароснижающий препарат из группы бигуанидов.

По данным исследования DPP (Diabetes Prevention Program, 2006), у пациентов с высоким риском развития СД 2­го типа на фоне терапии метформином в течение в среднем 2,8 года отмечалось снижение числа новых случаев диабета на 31 % по сравнению с плацебо [2]. По данным исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study, 1998), у больных СД 2­го типа с избыточной массой тела метформин (Глюкофаж) не уступал производным сульфонилмочевины по способности обеспечивать компенсацию углеводного обмена. В то же время только у пациентов, получавших Глюкофаж, было отмечено значимое по сравнению с контрольной группой снижение частоты развития макрососудистых осложнений: уменьшение частоты всех сердечно­сосудистых осложнений на 30 %, в том числе риска развития инфаркта миокарда — на 39 %. Смертность от всех причин в группе лечения Глюкофажем снизилась на 36 % [3]. Данное обстоятельство может быть обусловлено воздействием препарата на широкий спектр метаболических нарушений, связанных с наличием инсулинорезистентности.

Влияние метформина на углеводный обмен

В клинической практике для лечения больных СД 2­го типа метформин применяется с 1957 года, он зарекомендовал себя как эффективный антигипергликемический препарат. Основным механизмом действия метформина является подавление продукции глюкозы печенью. Данный эффект препарата обусловлен повышением чувствительности гепатоцитов к инсулину, в результате чего снижается активность ключевых ферментов глюконеогенеза (пируваткарбоксилазы и фосфоенолпируваткарбоксикиназы). Кроме того, метформин потенцирует влияние инсулина на ферменты обмена гликогена (фосфорилазу и гликогенсинтетазу), что приводит к снижению гликогенолиза и увеличению синтеза гликогена в клетках печени. Таким образом, метформин увеличивает утилизацию и уменьшает продукцию глюкозы печенью, что является важнейшим условием снижения уровня базальной гликемии в течение ночи и натощак.

Кроме того, антигипергликемический эффект метформина (Глюкофаж) частично связан с особенностями его действия в кишечнике. Глюкофаж замедляет транспорт глюкозы в слизистой и серозной оболочках тонкой кишки, а также усиливает процессы анаэробного гликолиза и способствует утилизации некоторого количества глюкозы в стенке кишечника. В результате торможения всасывания глюкозы сглаживаются пики гипергликемии после приемов пищи, что имеет важное значение в достижении компенсации сахарного диабета.

В отличие от производных сульфонилмочевины метформин не оказывает стимулирующего влияния на секрецию инсулина, поэтому лечение метформином не сопровождается риском развития гипогликемических состояний. Напротив, восстановление чувствительности тканей к инсулину приводит к уменьшению компенсаторной гиперфункции островкового аппарата поджелудочной железы, снижению гиперинсулинемии. Поскольку инсулин обладает выраженным липотропным и антилиполитическим действием, снижение гиперинсулинемии способствует стабилизации и даже некоторому снижению массы тела у больных сахарным диабетом с ожирением [2].

Влияние метформина на липидный обмен

Основными характеристиками дислипидемии при инсулинорезистентности являются: повышение концентрации триглицеридов (ТГ) крови, липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), а также наличие более мелких и плотных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), обладающих высокой степенью атерогенности. Таким образом, для больных с инсулинорезистентностью наиболее характерно наличие дислипидемии IV или IIБ типа.

На фоне лечения метформином отмечается уменьшение нарушений липидного спектра крови, связанных с инсулинорезистентностью. Уровень триглицеридов крови снижается в среднем на 20–30 % [1, 3], главным образом за счет уменьшения содержания в сыворотке крови ЛПОНП. В результате восстановления чувствительности гепатоцитов и их липопротеидлипазы к инсулину продукция ЛПОНП печенью уменьшается, а элиминация — увеличивается. Вы­свобождающиеся из ЛПОНП и ЛПНП под действием липопротеидлипазы апопротеины и фосфолипиды идут на построение ЛПВП. Таким образом, увеличение клиренса ЛПОНП сопровождается повышением образования ЛПВП. Не исключено также, что метформин оказывает прямое влияние на метаболизм ЛПВП в печени путем воздействия на активность печеночной липазы и синтез белка ароА­1.

Некоторое снижение уровня общего холестерина крови (в среднем на 10 %), наблюдающееся на фоне лечения метформином, по­видимому, является вторичным по отношению к снижению уровня ЛПОНП, так как препарат не влияет на синтез холестерина в печени.

Влияние метформина на коагулологические факторы риска

У больных с СД 2­го типа и МС, как правило, отмечается снижение фибринолитической активности крови.

В ряде работ было показано, что метформин уменьшает активность ингибитора тканевого активатора плазминогена 1­го типа и увеличивает фибринолитическую активность крови [5]. Указанные изменения системы фибринолиза, а также влияние метформина на агрегацию тромбоцитов могут способствовать снижению риска тромбообразования и сердечно­сосудистых осложнений.

Артериальная гипертония и метформин

Инсулинорезистентность и возникающая при этом состоянии компенсаторная гиперинсулинемия затрагивают ряд механизмов регуляции артериального давления (АД): повышается тонус симпатоадреналовой системы, увеличивается реабсорбция натрия и воды почками, изменяется мембранный транспорт катионов в гладкомышечных клетках сосудов, нарушается функция эндотелия. Указанные механизмы могут вносить существенный вклад в развитие артериальной гипертонии. Было показано, что для больных с МС и СД 2­го типа характерно нарушение суточного ритма АД и повышение показателей нагрузки давлением во время ночного сна [6, 7]. Считается, что ночная гипертензия у пациентов с инсулинорезистентностью может быть связана с нарушением циркадного ритма симпатической активности под действием гиперинсулинемии и повышенного содержания свободных жирных кислот в плазме крови.

В ряде клинических исследований было отмечено влияние метформина на уровень АД у больных с нарушенной толерантностью к глюкозе [4] и СД 2­го типа [8]. По нашим данным, у больных с абдоминальным ожирением и нарушением толерантности к глюкозе на фоне терапии метформином в дозе 1700 мг/сутв течение 16 недель наряду со снижением массы тела (в среднем на 2,9 кг), улучшением показателей гликемии и липидного обмена отмечалось снижение уровня систолического АД по данным суточного мониторирования как в дневные, так и в ночные часы, а также уменьшение показателей нагрузки давлением в период ночного сна [4].

Метформин и снижение риска онкологических заболеваний

Больные с ожирением и СД 2­го типа имеют повышенный риск развития онкологических заболеваний. На сегодняшний день метформин является единственным противодиабетическим препара­том, на фоне терапии которым было продемонстрировано снижение смертности от онкологических заболеваний. Относительный риск смерти от онкологических заболеваний в группе пациентов, лечившихся производными сульфонилмочевины, был на 30 % выше, а в группе инсулинотерапии — на 90 % выше по сравнению с лечившимися метформином [9, 10]. Один из механизмов антиканцерогенного действия метформина может быть связан со снижением уровня эндогенной гиперинсулинемии. Однако результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что метформин может оказывать непосредственное влияние на внутриклеточные механизмы, препятствующие росту клеток [11].

Возможные побочные эффекты метформина и их профилактика

Самым опасным побочным эффектом бигуанидов является лактацидоз. Однако риск развития лактацидоза на фоне терапии метформином в 20 раз ниже, чем на фоне приема других бигуанидов, что обусловлено различиями в фармакокинетике бигуанидов. Фенформин и буформин накапливаются преимущественно в мышечной ткани, связываются с мембранами митохондрий и подавляют процессы окислительного фосфорилирования, в результате чего происходит переключение аэробного пути метаболизма глюкозы в миоцитах на анаэробный и увеличивается продукция лактата. Кроме того, подавляя процессы глюконеогенеза, бигуаниды замедляют утилизацию лактата в печени. В результате значительно возрастает риск развития спонтанного, т.е. не связанного с гипоксией, лактацидоза. Метформин накапливается преимущественно в тонком кишечнике и в слюнных железах, но не в мышцах, слабо связывается с мембранами митохондрий и в меньшей степени подавляет их электронно­транспортные системы. Метформин выводится почками, тогда как фенформин — преимущественно печенью, поэтому при сохраненной функции почек метформин не аккумулируется в организме. Фенформин и буформин в настоящее время не применяются, и единственным бигуанидом, нашедшим широкое применение, является метформин. В крупномасштабном исследовании диабета UKPDS среди 342 больных, принимавших метформин (Глюкофаж) в суточной дозе 1700–2550 мг/сут в течение в среднем 10,7 года, ни одного случая развития лактацидоза зарегистрировано не было [3].

Однако необходим строгий учет противопоказаний к назначению метформина. Метформин противопоказан пациентам с хронической почечной недостаточностью: при этом происходит накопление препарата в организме, снижается клиренс лактата и резко увеличивается риск развития лактацидоза. Гипоксические состояния также увеличивают риск лактацидоза, процессы анаэробного гликолиза с образованием молочной кислоты усиливаются, а скорость окисления лактата снижается. По этой причине метформин противопоказан пациентам с сердечно­сосудистой, дыхательной недостаточностью, анемией различного генеза и инфекционными заболеваниями. Метформин также противопоказан больным с нарушением функции печени и при злоупотреблении алкоголем. По данным Food and Drug Administration (США), среди больных, у которых лактацидоз развился на фоне лечения метформином, 64 % имели застойную сердечную недостаточность, 28 % — хроническую почечную недостаточность, 6 % — хроническую легочную патологию, сопровождавшуюся гипоксией, и 17 % были старше 80 лет.

Среди других побочных эффектов метформина следует отметить диспептические явления (диарея, тошнота, металлический вкус во рту, боли в животе, метеоризм). Клинически значимые диарея и тошнота у больных СД 2­го типа на фоне лечения метформином в дозе 2550 мг/сут наблюдались в 8 и 4 % случаев соответственно. Чтобы предотвратить появление жалоб со стороны желудочно­кишечного тракта, увеличение дозы метформина следует осуществлять постепенно. Переносимость препарата улучшается, если принимать его во время еды.

Метформин является препаратом первого выбора при СД 2­го типа и МС с преимущественными нарушениями углеводного обмена [1]. На сегодняшний день имеются доказательства положительного влияния метформина (Глюкофаж) на прогноз: у больных СД 2­го типа было отмечено снижение риска развития не только микрососудистых, но и макрососудистых осложнений, а также смертности от онкологических заболеваний.

Таким образом, в результате многолетнего клинического применения метформин (Глюкофаж) зарекомендовал себя как эффективный препарат, оказывающий воздействие на различные звенья синдрома инсулинорезистентности, что способствует эффективной терапии сахарного диабета 2­го типа.

В Украине зарегистрирован Глюкофаж XR — метформин пролонгированного действия, который:

— принимается 1 раз в сутки¹;

— вызывает меньше диспепсий, чем обычная форма метформина².

1 Инструкция по медицинскому применению препарата.
2 Blonde L., Dailey G.E., Jabbour S.A., Reasner C.A., Mills D.J. Gastrointestinal tolerability of extended-release metformin tablets compared to immediate-release metformin tablets — results of a retrospective cohort study // Curr. Med. Res. Opin. — 2004. — 20. — 565-72.

Впервые опубликовано

в «Русском медицинском журнале», 2010, т. 18, № 2