Международный эндокринологический журнал 1 (41) 2012

Введение

Проблема обеспечения и поддержания долгосрочной компенсации сахарного диабета cохраняет актуальность, несмотря на совершенствование методов заместительной терапии, поскольку только жесткая и длительная компенсация обеспечивает предупреждение осложнений заболевания [3, 12]. Несмотря на достаточное количество фактов, которые показывают, что критерием оптимального гликемического контроля является уровень HbA_1с, неопровержимо доказано значение экскурсий гликемии и понятия гликемической памяти [10, 11]. Приведенные данные обосновывают актуальность оценки состояния гомеостаза глюкозы при сахарном диабете с определением влияния различных факторов и использованием методологических подходов, позволяющих выявлять субклинические гипо­ и гипергликемические состояния.

Непрерывный длительный мониторинг гликемии обеспечивает наиболее полную информацию о направлении, величине, продолжительности, частоте и причинах изменений содержания глюкозы в крови в течение суток, позволяет определить продолжительность нормо­, гипо­ и гипергликемии, а также амплитуды колебаний гликемии, что помогает провести интегрированную оценку гликемического контроля по сравнению с оценкой уровня HbA_1с.

С момента публикации результатов Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) [4, 5] широко обсуждается значение вариабельности гликемии как одного из основных факторов риска развития осложнений сахарного диабета. В исследованиях in vitro было показано, что постоянные изменения внеклеточной концентрации глюкозы приводят к ускоренному апоптозу эпителиальных клеток проксимальных канальцев почек и усиленной пролиферации мезангиальных клеток за счет индукции оксидативного стресса [6, 13]. Результаты одного из недавних исследований свидетельствуют о том, что высокая вариабельность гликемии является фактором риска развития периферической нейропатии у пациентов с сахарным диабетом 1­го типа (СД 1) [2]. Доказано, что некоторые показатели вариабельности гликемии (например, Low Blood Glucose Index (LBGI) и Average Daily Risk Range (ADRR)) являются более сильными предикторами выраженной гипогликемии по сравнению с НbА_1с [7, 8].

Цель исследования

Для оценки влияния колебаний уровня глюкозы на развитие субклинических (скрытых) гипогликемических эпизодов нами были проведены последовательный анализ компенсации пациентов с СД 1 в общеклинической практике и оценка возможности использования различных препаратов пролонгированного инсулина для снижения вариабельности гликемии.

Материалы и методы

Для решения первой задачи было обследовано 200 пациентов в возрасте от 18 до 45 лет с СД 1 длительностью более 1 года (155 женщин и 45 мужчин). В исследование не включались пациенты с заболеваниями щитовидной железы, сопровождающимися манифестным нарушением ее функции; почечной и печеночной недостаточностью; активными формами гепатита; беременностью; острыми воспалительными процессами и обострениями хронических на момент обследования; психическими нарушениями.

Для оценки вариабельности тощаковой гликемии при использовании различных препаратов инсулина выделены методом случайной выборки 43 пациента с СД 1 (19 пациентов, получавших в качестве базальной инсулинотерапии пролонгированный аналог инсулина (ПАИ) гларгин, и 24 пациента, получавших 2 инъекции в сутки инсулина НПХ (протафан НМ, протамин ЧР или хумулин Н). Тощаковый период рассматривался как промежуток времени между 23:00 (через 4 часа после ужина) и 7:00.

Исследование вариабельности гликемии проведено с помощью СДМГ (система CGMS System Gold^TM ММТ­7102W компании Medtronic MiniMed, США), состоящей из монитора, сенсора, кабеля Medtronic MiniMed Com — Station (ММТ­7301) и программного обеспечения Solutions^TM Software, MMT 7310, v3.0B.

Для комплексного анализа непрерывной гликемической кривой были применены предложенная B. Kovatchev и соавт. методика проведения симметризации шкалы непрерывной гликемии с последующей оценкой вероятности риска гипо­ и гипергликемии и расчет индексов риска (ИнР) гипо­ и гипергликемии за период исследования (ИнР гипогликемии > 4,5 указывает на высокий риск, а < 2,5 — на низкий риск развития гипогликемии; ИнР гипергликемии > 9,0 указывает на высокий риск, а < 4,5 — на низкий риск развития гипергликемии) и ИнР дисгликемии (разность ИнР гипер­ и гипогликемии) [7, 8].

Для оценки вариабельности тощаковой гликемии использовали следующие показатели: стандартное отклонение (SD), коэффициент вариации (КВ), межквартильный диапазон (МД), суточная лабильность гликемии, рассчитанная с использованием n­часового интервала времени (СЛГчас), и средняя амплитуда колебаний гликемии (CAКГ). Межсуточную вариабельность тощаковой гликемии оценивали с помощью показателя, аналогичного средней разности значений гликемии (СРЗГ), но рассчитанного только на основании значений гликемии за выбранный промежуток времени. Индекс риска развития гипогликемии (ИРгипоI) рассчитывался за 24 часа. При мониторинге уровня глюкозы с помощью CДМГ были определены следующие критерии гликемических параметров: границы эугликемии — от 3,9 до 10,0 ммоль/л; умеренные гипогликемии — 3,8–2,8 ммоль/л; выраженные гипогликемии — < 2,8 ммоль/л.

Состояние углеводного обмена оценивалось также по уровню глюкозы капиллярной крови, определенному посредством глюкометра Precision PCc^тм, MediSense, Abbot (США), HbA_1с, определяемого референсным методом.

Статистическая обработка данных проведена с использованием компьютерного статистического пакета Microsoft Excel 2000, SPSS Statistics 17.0 и StatSoft Statistica 6.0. В представленной работе использовались методы описательной статистики, оценки достоверности различий средних величин и долей признаков, тесты множественных сравнений, корреляционный анализ. Различия считали существенными при p < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

На первом этапе исследования были выделены 2 группы: группа с адекватным контролем СД 1, HbA_1c ≤ 7,5 % (n = 38), что составило 23 % от общего количества пациентов, и группа с неадекватным конт­ролем, HbA_1c > 7,5 % (n = 124), соответственно 77 % (р < 0,05). В табл. 1 приведены данные показателей гликемии по данным СДМГ в зависимости от адекватности контроля СД 1 (табл. 2).

В группе пациентов с адекватным контролем СД 1 у 82 % больных зарегистрированы гипогликемические эпизоды. По результатам анализа данных по группе с неадекватным контролем СД 1 сделано заключение, что декомпенсация обусловлена постгипогликемической гипергликемией (ИнР гипогликемии 5,00 [1,60; 9,20], ИнР гипергликемии 16,24 [10,45; 20,60]). При этом независимо от адекватности контроля СД 1 ИнР гипогликемии превышал 4,5, что определяет высокий риск гипогликемических эпизодов.

Далее исходя из наличия гипогликемических эпизодов из общего количества обследованных были выделены следующие группы: группа I — с гипогликемическими эпизодами (n = 99; 61 %) и группа II — без гипогликемических эпизодов (n = 63; 39 %). Клинико­лабораторные характеристики групп представлены в табл. 2.

Приведенные результаты свидетельствуют о наличии различий по дозе инсулина продленного действия, вводимого перед завтраком (в I группе — 14,00 МЕ [12,00; 16,00], во II группе — 12,00 МЕ [10,00; 14,00]) (р = 0,034).

С целью уточнения особенностей клинико­лабораторной характеристики I группы пациентов с зарегистрированными гипогликемическими реакциями были выделены подгруппа с наличием скрытых гипогликемических эпизодов (СГЭ) — n = 67, подгруппа с явными гипогликемиями (ЯГЭ) — n = 32 (рис. 1). Зарегистрировано превалирование скрытых гипогликемических эпизодов над явными (р < 0,01).

В I группе (лица с гипогликемическими реакциями) основная часть зарегистрированных эпизодов пришлась на скрытые дневные гипогликемические эпизоды (50 % случаев против 21 % явных дневных гипогликемий (р < 0,05)). Скрытые ночные гипогликемические эпизоды (25 % случаев) превалировали над явными ночными (4 % случаев) (р < 0,05) [9].

Отмечено, что ИнР дисгликемии коррелирует с уровнем HbA_1с (r_s = 0,44; р < 0,001), продолжительностью периодов гипогликемии (r_s = –0,62; р < 0,001) и гипергликемии (r_s = 0,70; р < 0,001), что указывает на потенциальную возможность использования этого параметра в качестве дополнительного критерия риска развития осложнений СД 1.

Для выявления возможных факторов, оказывающих влияние на ИнР гипер­, гипогликемии и дисгликемии, проведен корреляционный анализ методом Спирмена. В результате анализа получена статистически значимая прямая связь ИнР гипер­ и дисгликемии с продолжительностью периода гипергликемии (r_s = 0,71; р < 0,001 и r_s = 0,70; р < 0,001), а также уровнем средней (r_s = 0,75; р < 0,001), минимальной (r_s = 0,26; р = 0,001 и r_s = 0,62; р < 0,001) и максимальной глюкозы в ИСЖ (r_s = 0,69; р < 0,001 и r_s = 0,49; р < 0,001) и обратная взаимо­связь с продолжительностью периода нормогликемии (r_s = –0,75; р < 0,001 и r_s = –0,60; р < 0,001). ИнР гипогликемии напрямую связан с продолжительностью периода гипогликемии (r_s = 0,58; р < 0,001) и обратно связан с продолжительностью периода гипергликемии (r_s = –0,23; р = 0,005) и уровнем средней (r_s = –0,28; р < 0,001) и минимальной глюкозы в ИСЖ (r_s = –0,72; р < 0,001). Полученные корреляции свидетельствуют о том, что чем продолжительнее период гипергликемии и выше уровень средней и минимальной глюкозы в ИСЖ, тем выше показатель ИнР гипергликемии и дисгликемии и ниже ИнР гипогликемии.

На основании полученных данных корреляционного анализа для прогнозирования ИнР гипер­ и гипогликемии были построены уравнения линейной регрессии, позволяющие оценить ИнР:

ИнР гипергликемии = 4,064 + 0,225 ´ продолжительность периода гипергликемии, р < 0,05;

ИнР гипогликемии = 0,584 + 0,438 ´ продолжительность периода гипогликемии, р < 0,05 [1].

Для выявления основных предикторов гипогликемических эпизодов проведена статистическая обработка данных с использованием метода логистической регрессии (табл. 3) с пошаговым отбором значимых коэффициентов для включения в модель. Статистически значимыми (р < 0,05) факторами риска гипогликемических реакций у лиц молодого возраста являются уровень средней глюкозы в ИСЖ в течение суток менее 13 ммоль/л, продолжительность периода нормогликемии более 50 % и продолжительность периода гипергликемии менее 50 %.

В качестве факторов риска скрытых гипогликемических реакций у лиц молодого возраста определены уровень HbA_1с менее 7 % (ОШ = 0,71; 95% ДИ: 0,55–0,90), ИнР гипогликемии более 2,5 (ОШ = 1,42; 95% ДИ: 1,09–1,86), ИнР гипергликемии менее 9,0 (ОШ = 0,90; 95% ДИ: 0,84–0,97).

На втором этапе исследования был проведен анализ вариабельности тощакового уровня глюкозы ИСЖ в зависимости от применяемого препарата пролонгированного инсулина. В табл. 4 приведена характеристика пациентов, включенных в исследование.

Группы пациентов, включенных в исследование, были сопоставимы по возрасту, стажу диабета, ИМТ, уровню HbA_1c, средним значениям тощаковой и суточной гликемии (табл. 4). Значения гликемии перед ужином, через 2 и 4 часа после ужина также не имели значимых различий между группами. Корреляций между значениями гликемии в вышеуказанных точках и показателями вариабельности гликемии выявлено не было.

В группе пациентов, получающих гларгин, не было зафиксировано эпизодов снижения тощаковой гликемии менее 2,8 ммоль/л, тогда как во второй группе относительная продолжительность периода выраженной ночной гипогликемии составила 15,41 ± 23,12 %. Полученные данные позволяют оценить риск развития гипогликемии как низкий в I группе (LBGI 2,42 ± 1,26) и соответственно высокий (LBGI 9,18 ± 8,21) — во II группе.

Далее была проведена оценка вариабельности тощаковой гликемии на протяжении суток.

В группе пациентов, получавших гларгин (I группа), достоверно ниже оказались как показатели, характеризующие размах колебаний тощаковой гликемии (SD, VC, МД, амплитуда колебаний), так и показатели, характеризующие динамику изменения уровня глюкозы крови (СЛГчас) (табл. 5). При проведении корреляционного и регрессионного анализов достоверных связей между рассчитанными показателями вариабельности и некоторыми клинико­лабораторными характеристиками пациентов (возраст, пол, индекс массы тела (ИМТ), стаж диабета (продолжительность инсулинотерапии), продолжительность лечения гларгином (для I группы), HbA_1c) выявлено не было.

Более высокую вариабельность тощаковой гликемии во II группе можно объяснить частыми непродолжительными (менее 1 ч) ночными гипогликемиями со снижением уровня глюкозы крови менее 2,8 ммоль/л (табл. 6). Частые гипогликемии обусловлены особенностями фармакокинетики НПХ инсулинов и сложностью титрации дозы (особенно при сочетании высокой чувствительности к инсулину периферических тканей и нарушением активации контринсулярных механизмов).

Таким образом, использование препарата гларгин приводит к значительному снижению показателей суточной вариабельности тощаковой (ночной) гликемии, минимизирует риск развития гипогликемических реакций и обеспечивает больший резерв в повышении дозы для достижения целевых значений компенсации диабета по сравнению с пролонгированными инсулинами НПХ. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности использования гларгина у пациентов с частыми гипогликемиями, высокой вариабельностью гликемии и лабильным течением сахарного диабета, что позволит стабилизировать течение заболевания и улучшить качество жизни пациентов.

Выводы

1. Метод СДМГ позволяет идентифицировать периоды спонтанной постпрандиальной гипергликемии и скрытой гипогликемии, что в сопоставлении с почасовым дневником пациента обеспечивает информацию о направлении, величине, продолжительности, частоте и причинах изменений глюкозы в крови, позволяя адекватно контролировать течение болезни и лечение пациентов.

2. Частота выявления скрытых гипогликемических эпизодов у пациентов с компенсированным СД 1 свидетельствует о необходимости проведения СДМГ при наличии случаев тяжелых гипогликемических эпизодов в анамнезе, несоответствия показателей НbА_1с данным самоконтроля.

3. Использование инсулина гларгин позволяет снизить вариабельность тощаковой гликемии и риск развития ночных гипогликемических эпизодов, что позволяет рекомендовать его использование у пациентов с высоким риском гипогликемических эпизодов и нестабильным течением СД.