Международный эндокринологический журнал 1 (41) 2012

Введение

В мировой практике интерес к проблеме андрогенной недостаточности и методам, направленным на восстановление нормального уровня тестостерона, растет с каждым днем.

При этом интерес к изучению возрастного снижения секреции андрогенов у мужчин появился после опубликования данных о том, что у каждого мужчины начиная с 30 лет происходит снижение уровня общего тестостерона на 0,4 % в год, а свободного тестостерона — на 1,4 % в год [12]. Так, по данным Массачусетского исследования старения мужчин, уровень биодоступного тестостерона начинает снижаться уже с 30–35 лет со скоростью около 2–3 % в год, а общего — с 50–55 лет на 0,8–1,6 % в год [11].

Поэтому в рамках деятельности ВОЗ было создано Международное общество по изучению проблем старения у мужчин (International Society for Study of Aging Male — ISSAM), которое ежегодно проводит международные конгрессы, посвященные проблемам андрогенного дефицита и его заместительной гормональной терапии.

Распространенность

По данным некоторых авторов, частота классического андрогенного дефицита cоставляет 1 на 200 взрослых мужчин [1, 2].

Распространенность гипогонадизма при исследовании общего тестостерона: < 5 % для мужчин от 20 до 30 лет, 12 % для мужчин в 50 лет, 19 % для мужчин в 60 лет, 28 % для мужчин в 70 лет, 49 % для мужчин > 80 лет [3]. Распространенность андрогенного дефицита, по данным измерения общего тестостерона у мужчин с ишемической болезнью сердца (ИБС), составляет 61 %, а у пациентов с сахарным диабетом 2­го типа — 68,3 % [12].

Этиология андрогенного дефицита

Общие причины классического андродефицита [8]:

1) тeстикулярные нарушения (синдром Клайнфельтера и его варианты (мозаицизм), крипторхизм и дефекты тестикулярного развития, орхиты, орхидэктомия, токсины/травма/перекрут); 2) гипоталамо­гипофизарная дисрегуляция: идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм и его варианты (синдром Кальмана, другие генетические причины), опухоль гипофиза и ее лечение, гемохроматозы, краниофарингиома, синдром Кушинга; 3) системные заболевания; 4) гиперпролактинемия; 5) цирроз; 6) клинически выраженное ожирение; 7) облучение черепа.

Регуляция секреции тестостерона

На рис. 1 представлена известная гипоталамо­гипофизарно­гонадная ось в норме.

Классификация андрогенного дефицита

Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и тестостерона (Т) определяют первичный и вторичный гипогонадизм.

Причины первичного гипогонадизма (¯T, ­ЛГ и ­ФСГ) — патологические (синдром Клайнфельтера, миотоническая дистрофия, нарушения развития, орхиты, кастрация, травма, aнорхия, лекарства (кетокона­зол, спиронолактон); функциональные нарушения, хронические заболевания печени, почек, возраст).

Причины вторичного гипогонадизма (¯T и нормальный или ¯ЛГ и ¯ФСГ) — патологические (синдром Кальмана, генетические нарушения, гемохроматоз, гиперпролактинемия, гипопитуитаризм (опухоль, инфильтрация, деструкция); функциональные (активирующие ЦНС препараты (oпиаты), глюкокортикоиды, эстроген/прогестины, GnRH­A), острые и хронические заболевания, истощение, недостаток пищи, выраженное ожирение, возраст).

С возрастом у мужчин снижается уровень общего тестостерона менее 11,3 нмоль/л (325 нг/дл). Показатель «общий тестостерон/СССГ» (индекс свободного T) меньше 0,153 [3].

Патогенез возрастного андрогенного дефицита

По данным С.Ю. Калинченко, патогенез возрастного андрогенного дефицита (ВАД) гетерогенен в зависимости от возраста: до 50 лет основную роль играет дисфункция гипоталамо­гипофизарной системы, гипогонадизм носит вторичный характер, в 50–70 лет гипогонадизм смешанный, после 70 лет гипогонадизм преимущественно первичный, в связи с чем подходы к терапии также должны быть различны [12]. Независимо от возраста наступления ВАД ведущим клиническим симптомом является нарушение половой функции.

На рис. 2 представлена схема первичного и вторичного гипогонадизма.

Эффекты тестостерона: вторичные мужские половые признаки и фертильность, костная и мышечная масса, мышечная сила, эритропоэз, когнитивные функции, сексуальная функция, хорошее самочувствие.

Физиология тестостерона: oсновное количество (около 98 %) тестостерона в организме мужчины циркулирует в плазме в связанном с белками состоянии с альбумином и глобулином, связывающим половые гормоны (секс­стероидсвязывающим глобулином — СССГ; тестостерон­эстрадиолсвязывающим глобулином — ТЭСГ). Только около 2 % тестостерона находятся в несвязанной, свободной форме. Биологически активными (биодоступными — в англоязычной литературе bioavailable) фракциями тестостерона являются свободная и связанная с альбумином фракции (тем не менее такое подразделение в большей степени основано на опытах на животных, в то время как доступность связанного с СССГ гормона для разных тканей человека выяснена не полностью).

Итак, 2 % составляет свободный Т, 44 % — связанный с СССГ и 54 % — связанный с альбумином. Аффинность альбумина в 1000 раз ниже, чем аффинность СССГ. Биологически активный тестостерон — это свободный Т + фракция, связанная с альбумином (рис. 3). При этом индекс свободного тестостерона = общий тестостерон секс­связанный глобулин (ССГ).

Нормальные уровни Т следующие: общий тeстостерон в 20–49 лет равен 240–1200 нг/дл, в > 50 лет — 180–650 нг/дл. Свободный тeстостерон в возрасте от 20 до 49 лет равен 8–27 пг/мл, а у лиц > 50 лет — 5,6–20 пг/мл.

Секс­-связанный глобулин

Уровни содержания определяются условиями:

— ожирение - ССГ, возраст­;

— ССГ - гиперинсулинемия, гипотиреоз, нефротический синдром;

— ­ССГ - эстрогены, гипертиреоз, антикольвунсанты, цирроз печени.

Нормальные уровни у мужчин — 18–50 нмоль/л.

На рис. 3 представлена схема циркулирующего тестостерона.

Распределение содержания половых гормонов у мужчин по возрасту дано в табл. 1 [4].

Распространенность гипогонадизма при измерении биоактивного тестостерона и свободного андрогенного индекса также подвержена возрастным колебаниям и приведена в табл. 2 [5].

Ежедневные колебания в уровнях тестостерона описаны в ряде работ. Так, у гипогонадальных мужчин с начальным T < 300 нг/дл 30 % имеют нормальный T и нуждаются в повторении теста [6]. А у мужчин старшего возраста с начальным T < 250 нг/дл 20 % имели средний T > 300 нг/длболее 6 месяцев. Если средний T в двух пробирках < 250 нг/дл, то у них не было среднего T > 300 нг/дл [7].

Биохимическая характеристика андрогенного дефицита: 1) снижение уровня общего Т (чаще определяется общий T — наиболее доступный метод, у молодых людей приближен к нормальным значениям: < 280–300 нг/дл, вариабелен в зависимости от используемого реактива); 2) уровни T колеблются (утром как минимум 2 измерения); 3) заболевания, лекарства, дефицит пищи приводят к транзиторному снижению T. При этом, по мнению С.Ю. Калинченко, определение уровней гонадотропинов в диагностике ВАД у мужчин не информативно [12].

Клиническая картина

По данным авторов [9], среди симптомов и признаков, характерных для андрогенного дефицита у взрослых мужчин, выделяют: снижение либидо и сексуальной активности, снижение эрекции, гинекомастию, снижение подмышечного и лобкового оволосения, бесплодие, снижение количества спермы, уменьшение яичек, переломы при незначительной травме, снижение мышечной массы и силы, приливы, потливость.

Кроме того, различают симптомы и признаки, менее специфичные для андрогенного дефицита: снижение энергии, мотивации, депрессии, концентрации внимания и памяти, нарушения сна, легкая анемия, повышение жировой массы тела, снижение психической активности.

Диагностика мужского гипогонадизма

1. Симптомы/признаки андрогенного дефицита:

— секс (эрекции);

— мозг (либидо, память, приливы/потливость, настроение);

— тело (мышцы, кости, грудь и волосы).

2. Последовательное снижение уровня T в 2 раза.

3. Свободный или биодоступный T при подозрении на D СССГ:

— излечимые заболевания, препараты, недостаточность питания.

4. ЛГ и ФСГ - первичный или вторичный гипогонадизм.

5. Пальпация — объем и консистенция яичек (орхидометр).

6. Физическое обследование: исследование состояния андрогенизации — рост волос на теле, мускулатура, гинекомастия; пальцевое ректальное обследование у мужчин > 50 лет.

7. Диагностические тесты (T в крови, ЛГ, ФСГ, ССГ, минеральная плотность кости).

Андрогенный дефицит у взрослых мужчин. Связь с клиническими осложнениями [1]

В некоторых исследованиях снижение Т связывают с развитием таких состояний, как метаболический синдром, сахарный диабет, кардиоваскулярные заболевания и смертность, переломы, падения, депрессия, болезнь Альцгеймера, анемия. При этом неизвестно, улучшит или предотвратит ли лечение Т эти исходы.

До недавнего времени изучению содержания тестостерона у больных с ожирением, сахарным диабетом, метаболическим синдромом и другими возрастными заболеваниями уделялось крайне мало внимания, хотя взаимосвязь между ожирением и гипогонадизмом была известна и ранее. Однако в последние годы отмечается возросший интерес к этой проблеме и уже накоплены данные, не только подтверждающие взаимосвязь между избыточной массой тела и снижением уровня тестостерона у мужчин, но и демонстрирующие связь между инсулинорезистентностью и снижением содержания тестостерона у мужчин с ожирением.

Рядом исследований было выявлено, что при дефиците тестостерона у мужчин имеет место инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, а введение препаратов тестостерона вызывало снижение уровня инсулина. В исследовании TELECOM (D. Simon et al., 1997) при обследовании 1292 пациентов была выявлена четкая отрицательная связь между уровнями тестостерона и инсулина, не утратившая своей значимости после поправки с учетом веса, возраста, наличия ожирения, уровня гликемии, потребления алкоголя и курения [12].

В Массачусетском исследовании пожилых мужчин путем проспективного наблюдения за когортой (1156 человек) в возрасте 40–70 лет в течение 7–10 лет была выявлена корреляция между низкими уровнями свободного тестостерона, глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС), и риском развития инсулинорезистентности и сахарного диабета 2­го типа. Риск составлял 1,58 при снижении свободного тестостерона на I стандартное отклонение (3,9 нг/дл) и 1,89 — при снижении ГСПС на I стандартное отклонение (15,8 нмоль/л) (R.K. SteHato et al., 2000). Таким образом, в данном исследовании были наглядно продемонстрированы новые данные о роли возрастных гормональных изменений, а именно — снижении секреции тестостерона в развитии инсулинорезистентности и сахарного диабета.

Отмечается отрицательная корреляция между уровнем тестостерона и липопротеинами низкой плотности, с одной стороны, а с другой — известно, что синтез оксида азота — основного эндогенного вазодилататора — является андрогенозависимым процессом, следовательно, дефицит тестостерона усугубляет течение ИБС.

Некоторые авторы считают, что гипогонадизм — это фундаментальный компонент метаболического синдрома [12]. Поэтому к различным компонентам метаболического синдрома можно добавить еще один: гипогонадизм или ВАД.

Другие авторы указывают, что гипогонадизм связан с ожирением, со 2­м типом сахарного диабета и метаболическим синдромом [10, 13]. Они подчеркивают, что низкие уровни тестостерона предполагают повышение риска метаболического синдрома и сахарного диабета 2­го типа. Терапия тестостероном уменьшает индекс массы тела, жировую массу тела и улучшает липидный профиль.

Дискуссия

Итак, в проблеме андрогенного дефицита наиболее трудными вопросами являются вопросы диагностики и лечения. До сих пор не разработаны четкие диагностические критерии возрастного андрогенного дефицита, нерешенной задачей является лабораторная диагностика. В большинстве случаев для диагностики используют определение общего тестостерона, который является суммой свободного тестостерона, тестостерона, связанного с ГСПС, и тестостерона, связанного с альбумином. С возрастом повышается продукция в печени ГСПС, что, с одной стороны, усугубляет андрогенный дефицит, а с другой — может поддерживать содержание общего тестостерона в нормальных пределах. Для разработки патогенетического подхода к лечению необходимы знания о патогенезе происходящих изменений, лежащих в основе возрастного андрогенного дефицита. Однако до сих пор нет единого взгляда на состояние гипоталамо­гипофизарно­тестикулярной оси у пожилых мужчин и у мужчин репродуктивного возраста, особенно при ожирении. Так, в ряде работ отмечается возрастное повышение гонадотропинов, свидетельствующее о первичном характере возрастного гипогонадизма, однако в других работах продемонстрирован положительный ответ клеток Лейдига на проведение пробы с хорионическим гонадотропином, свидетельствующий о сохранности секреторной функции тестикул.

На сегодняшний день главным критерием постановки диагноза «ожирение» является окружность талии. Каждый мужчина, желающий сохранить здоровье, в том числе мужское здоровье, залогом которого является нормальный уровень тестостерона, должен знать, что если у него окружность талии более 94 см — у него имеется грозный диагноз «ожирение», а если окружность талии более 102 см, то вдобавок к ожирению у него, скорее всего, имеется дефицит тестостерона [13].

Лечение

У мужчин с ВАД при отсутствии повышения уровня ЛГ терапией выбора может быть стимулирующая терапия хорионическим гонадотропином, которая по сравнению с терапией экзогенными андрогенами обладает рядом преимуществ, такими как отсутствие негативного влияния на сперматогенез, отсутствие гипоплазии тестикул [12, 13].

Выводы

У мужчин с ожирением репродуктивного возраста рекомендовано определять уровень нарушений гипоталамо­гипофизарно­гонадной оси для дальнейшего выбора правильной заместительной гормональной терапии.

У мужчин с ВАД (при вторичном гипогонадизме) терапией выбора может быть стимулирующая терапия хорионическим гонадотропином по сравнению с заместительной терапией андрогенами.

У мужчин с первичным гипогонадизмом большинство авторов рекомендуют заместительную терапию андрогенами.

У мужчин с метаболическим синдромом независимо от возраста необходима коррекция дислипидемии и инсулинорезистентности.

У мужчин с метаболическим синдромом имеет место чаще всего вторичный гипогонадизм.