Международный эндокринологический журнал 2 (42) 2012

В последние годы внимание исследователей привлечено к проблеме дефицита магния и его роли при различных патологических состояниях. Магний относится к числу важнейших минеральных веществ, универсальных регуляторов биохимических и физиологических процессов. Магний активно регулирует кальцийсвязывающую способность большинства биологических мембран, участвуя в управлении трансмембраннім движением кальция, защищая клетку от избыточного захвата его митохондриями. Все это позволяет рассматривать магний в качестве естественного физиологического природного антагониста кальция. Как результат кальцийблокирующего действия, проявляется дозозависимое вазодилатирующее влияние магния вследствие снижения тонуса гладких мышц. Также магний вызывает уменьшение выделения катехоламинов и снижение чувствительности сосудов к этим прессорным агентам; способен усиливать натрийурез, повышая почечный кровоток посредством активизации простациклина [1–3].

Магний оказывает профилактическое действие на развитие атеросклеротических процессов в сосудах, в том числе коронарных. Дефицит магния всегда сопровождается гиперлипидемией, увеличением содержания липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), накоплением триглицеридов (ТГ) [4], поэтому можно говорить и о гиполипидемических возможностях магния при лечении больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

Недостаток магния при сердечной недостаточности свидетельствует о прогрессировании этого заболевания и его осложнений [5].

Кроме того, магний вовлечен в процессы секреции, связывания и активации инсулина. Он является активатором более чем 300 ферментов в организме человека и основным кофактором большинства ферментов углеводного обмена. Установлено, что при сахарном диабете (СД) вне зависимости от уровня секреции инсулина нормальное содержание магния повышает чувствительность тканей к инсулину. Дефицит магния, напротив, способствует усилению резистентности к инсулину, причем даже у здоровых лиц. Помимо этого, клеточный захват Mg²⁺, который обычно стимулируется инсулином, снижается при СД. В целом эти процессы образуют порочный круг, в котором низкий уровень содержания магния формирует резистентность к инсулину, которая, в свою очередь, ослабляет захват магния в тканях [6].

Коррекция магниевого дефицита в ряде случаев требует назначения препаратов магния, которые в адекватных терапевтических дозах могут вызывать диарею. В то же время было показано, что соединение магния с оротовой кислотой повышает абсорбцию ионов магния в кишечнике и не вызывает раздражения слизистой желудочно-кишечного тракта. Таким образом, стало возможным использовать меньшие дозы магния с большим терапевтическим эффектом. Использование оротовой соли магния оправданно в связи с тем, что оротовая кислота нужна для фиксации магния в клетке на АТФ. Оротовая кислота принимает участие в магниевом обмене и обладает самостоятельным метаболическим действием: поступает в организм с пищевыми продуктами, главным образом с молочными, образуется самостоятельно и стимулирует синтез АТФ. В клинических и экспериментальных исследованиях показано, что оротовая кислота является кардиопротектором, ускоряет регенерацию миокарда, повышает устойчивость к ишемии и выживаемость при инфаркте. Она оказывает защитное действие на ЦНС при гипоксии, травме, интоксикации, радиационном поражении, облегчает обучение и обработку информации, восстанавливает нормальный ответ на допамин [15].

В последние годы все чаще клиницисты обращают внимание на «новые-старые» препараты, проверенные длительным клиническим опытом и временем. К таким препаратам относится препарат Магнерот^® (500 мг магния оротата в 1 таблетке) производства немецкой компании «Верваг Фарма».

Цель исследования: оценить влияние магния оротата в виде препарата Магнерот^® на липидный обмен в комплексном лечении больных хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом 2-го типа.

Материалы и методы

Обследовано 98 больных ХСН ишемического генеза, среди которых 68 пациентов с СД 2-го типа. Артериальная гипертензия отмечалась у 98 % больных, 29,6 % больных перенесли инфаркт миокарда. Средний возраст составил 63,7 ± 1,0 года; средний индекс массы тела — 27,9 ± 0,4. Среди всех обследованных 41,8 % мужчин, 58,2 % женщин. В 1-ю группу вошли 38 пациентов с ХСН и СД 2-го типа, получавшие ­Магнерот^®; во 2-ю группу — 30 пациентов с ХСН и СД 2-го типа, не получавшие Магнерот^®; 3-ю группу составили 30 пациентов с ХСН без СД 2-го типа, получавшие Магнерот^®.

Диагноз ХСН устанавливался на основании жалоб больных, данных анамнеза, объективного обследования, лабораторных и инструментальных методов исследования. В исследование включались больные I–III функционального класса (ФК) ХСН. Функциональний класс ХСН определяли согласно классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA, 1997).

По данным ВОЗ (1999), диагностическим критерием СД является повышение концентрации глюкозы в плазме венозной и капиллярной крови натощак ≥ 7,0 ммоль/л (≥ 126 мг%) или в цельной венозной или капиллярной крови ≥ 6,1 ммоль/л (110 мг%); через 2 ч после нагрузки 75 г глюкозы уровень глюкозы в плазме венозной крови ≥ 11,1 ммоль/л (≥ 200 мг%) и в плазме капиллярной крови ≥ 12,2 ммоль/л (≥ 220 мг%); в цельной венозной крови ≥ 10,0 (180 мг%) и в цельной капиллярной крови ≥ 11,1 ммоль/л (200 мг%). Диа-гноз СД 2-го типа устанавливался при определении гликемии натощак 6,1 ммоль/л и выше (при условии предшествующего голодания не менее 8–12 часов) или случайно в течение суток выше 11 ммоль/л (при наличии клинических симптомов заболевания). Для подтверждения результатов анализы проводились неоднократно.

Всем больным проведены электрокардиография, количественная эхокардиография, рентгенография органов грудной клетки, тест с 6-минутной ходьбой и исследование уровня эндотелина-1 и метаболитов азота (NO₂, NO₃), R&D Systems, Total Nitric Oxide Assay, липидов крови, уровня магния в сыворотке крови, Kone LabSystems, уровня гликозилированного гемоглобина в сыворотке крови.

Больные получали базисную терапию согласно стандартам лечения ХСН и СД 2-го типа, а также рекомендациям Европейского общества кардиологов: ингибитор АПФ — рамиприл в виде препарата ­Рамигамма^®, АРА II, ксипамид в виде препарата ­Ксипогамма^®, аспекард, статины, антидиабетическую терапию. Лечение продолжалось в течение 10–12 недель. Пациентам 1-й и 3-й групп при отсутствии противопоказаний назначался дополнительно к стандартной терапии магния оротат 1000 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней, потом по 500 мг 2 раза в сутки. Повторное обследование проводили через 12 недель.

Результаты исследования обработаны с помощью метода вариационной статистики на IBM PC Pentyum-433 с расчетом средней величины М, среднеквадратичного отклонения Q, средней ошибки средней величины m, критерия достоверности t, значения достоверности Р.

Результаты и их обсуждение

В исходном состоянии у всех пациентов было проведено определение количественных показателей магниемии, гликемии и липидов крови в группах больных ХСН с СД и без него. На втором этапе результаты оценивали в динамике лечения магния оротатом.

Сравнительный анализ полученных данных при обследовании пациентов свидетельствует: достоверной разницы уровня магния в крови не установлено (р > 0,05) (рис. 1). Вместе с тем у пациентов 1-й и 3-й групп отмечалась гипомагниемия — 0,71 ± 0,02 ммоль/л и 0,64 ± 3,10 ммоль/л соответственно, а у пациентов 2-й группы содержание магния было в пределах нормы — 0,74 ± 1,20 ммоль/л [7], при этом уровень глюкозы в крови достоверно (р < 0,01) повышался — 7,75 ± 0,33 ммоль/л у больных 1-й группы и 7,02 ± 0,12 ммоль/л у больных 3-й группы, а у пациентов 2-й группы глюкоза крови была в пределах нормы (3,3–5,5 ммоль/л).

Согласно результатам табл. 1, все показатели липидного обмена были достоверно (р < 0,01) выше у пациентов с СД 2-го типа. Так, уровень общего холестерина (ОХС) выше на 27 %, ТГ выше на 34 %, липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) ниже на 47,2 %, ЛПНП выше на 45 % по сравнению с пациентами без СД 2-го типа. Полученные данные согласуются с данными литературы о том, что у больных ХСН ишемического генеза с сопутствующим СД 2-го типа имеются выраженные изменения липидного обмена.

Установлено, что после лечения отмечается снижение показателей ОХС на 37 %, ТГ на 28 %, ЛПНП на 36 % и повышение уровня ЛПВП на 21 % у пациентов с ХСН в сочетании с СД 2-го типа, а у больных ХСН без СД вышеперечисленные показатели снижались в меньшей степени (табл. 2).

Результаты многочисленных проспективных исследований подтверждают, что увеличение содержания ТГ достоверно увеличивает риск ишемической болезни сердца (ИБС) на 14 % у мужчин и на 37 % у женщин [8]; у больных СД 2-го типа уровень ТГ в крови имеет большую прогностическую значимость, чем у лиц без СД 2-го типа. При этом риск возникновения ИБС коррелирует с уровнем ТГ в крови больше, чем с уровнем общего холестерина. У больных СД 2-го типа уровень ТГ ассоциируется с двукратным увеличением числа коронарных событий [9].

Полученные результаты свидетельствуют о положительном влиянии магния оротата на снижение показателей липидного обмена у больных ХСН и СД 2-го типа.

Другим фактором отрицательного влияния показателей липидного спектра на СН является обратная корреляционная зависимость уровня эндотелина-1 и ХС ЛПВП: чем ниже ХС ЛПВП, тем выше уровень эндотелина.

Так, у больных ХСН и СД 2-го типа (n = 26) при уровне эндотелина < 3,7 ХС ЛПВП = 1,55 ± 0,04, а при уровне эндотелина ≥ 3,7 ХС ЛПВП = 1,39 ± 0,04 (достоверность р = 0,0166).

Скорость прогрессирования атеросклероза у больных СД 2-го типа зависит от содержания ОХС [10]. В исследовании MRFIT было установлено, что при одинаковом уровне ОХС смертность больных СД 2-го типа вследствие ИБС была в 3–4 раза выше в сравнении с пациентами без СД 2-го типа. Уровень ХС у них коррелировал с риском сердечно-сосудистой смертности.

При распределении больных в зависимости от функционального класса СН отмечено, что показатели липидного обмена повышаются с увеличением функционального класса СН (табл. 4).

Исходя из вышеизложенного, можно сделать вывод о том, что наличие СД отягощает течение СН, увеличивает риск развития осложнений, повышая риск смертности от СН. Любой из вариантов дислипидемии при СД 2-го типа ухудшает прогноз у этих больных и требует длительной липидоснижающей терапии.

Анализ корреляционных связей позволил выявить прямую корреляцию между уровнем магния в крови и ЛПНП (r = 0,45; P < 0,01) и КА (r = 0,64; P < 0,01).

Перспективы дальнейших исследований

Полученные результаты свидетельствуют о связи между уровнем магниемии, липидемии и гликемии у больных ХСН, что совпадает с данными ряда авторов [11, 12], а высокий уровень ХС ЛПНП имеет четкую связь с повышенным уровнем развития сердечно-сосудистых событий (ССС) и атеросклероза (снижение уровня ХС ЛПНП на каждый 1 ммоль/л снижает риск ССС на 23 %), повышение же уровня ХС ЛПВП на 1 % снижает риск ССС на 3 %. Существует также тесная связь между повышением уровня триглицеридов и развитием ИБС. В течение последних лет было доказано, что именно гипертриглицеридемия играет ключевую роль в атерогенезе [13].

Таким образом, анализ данных литературы [14] и собственные результаты исследования свидетельствуют о том, что у больных ХСН на фоне СД 2-го типа имеется системный дефицит магния, при этом отмечается дислипидемия.

Следовательно, препарат Магнерот^® можно рекомендовать всем больным ХСН, дислипидемией и с повышенным уровнем глюкозы в крови.

Выводы

1. Магнерот^® оказывает положительное влияние на снижение показателей липидного обмена у больных ХСН и СД 2-го типа.

2. Установлена обратная корреляционная зависимость между уровнем эндотелина и ХС ЛПВП.

3. С увеличением функционального класса СН повышаются показатели липидного спектра крови — ОХС, ТГ, КА, ЛПНП и снижается уровень ЛПВП.

4. Комбинированная терапия у больных ХСН с СД 2-го типа на фоне дислипидемии является более эффективной при дополнительном назначении магния оротата.