Международный эндокринологический журнал 2 (42) 2012

Вступ

Цукровий діабет типу 2 (ЦД-2) у наш час є великою медико-соціальною проблемою, оскільки з ним пов’язана велика кількість смертей та випадків інвалідності, здебільшого спричинених його ускладненнями [1]. Порівняно із загальною популяцією в пацієнтів з ЦД втричі частіше виникають ураження коронарних судин, у 7 разів — хвороби нирок і в 10 — втрата зору [2, 3].

За даними багатьох авторів, значну роль у розвитку серцево-судинних ускладнень ЦД-2 відіграє надмірна маса тіла [4, 5]. Встановлено, що захворюваність на ЦД-2 та серцево-судинні захворювання з ускладненнями (інсульт, інфаркт, ниркова недостатність) збільшується з підвищенням маси тіла. Ризик кардіоваскулярної і загальної смертності збільшується навіть при досягненні верхньої межі нормальної маси тіла. За результатами дослідження здоров’я медичних сестер (Nurses Health Study), у жінок з індексом маси тіла (ІМТ), що наближається до верхньої межі норми (від 23 до 24,9 кг/м²), ризик розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС) був удвічі вищий, ніж в учасниць з ІМТ менше 21 кг/м² [6].

Жирова тканина секретує близько 100 біоактивних пептидів, які отримали назву адипокінів (лептин, резистин, адипонектин, адипсин, фактор некрозу пухлин a, інтерлейкін-6, вісфатин, апелін та інші) [7]. Після відкриття лептину, специфічного адипокіну, що має справжні гормональні ефекти, жирова тканина була визнана ендокринним органом [8, 9]. Лептин є продуктом експресії гену ожиріння, що секретується майже винятково адипоцитами білої жирової тканини. Експресія його рецепторів у клітинах острівців Лангерганса, жировій тканині, печінці, м’язах здійснюється на біологічно значущому рівні [10, 11]. Експериментальні та клінічні дослідження вказують на багатовекторність його впливу й негативні наслідки лептинорезистентності.

Одночасно існують два деякою мірою протилежні погляди на взаємини інсуліну й лептину. Прихильники першого стверджують, що підвищення рівня лептину призводить до зниження виділення інсуліну й ослаблення його дії [12, 13], прихильники другого — що лептин сприяє чутливості тканин до інсуліну [14].

Резистин є багатим на цистеїн пептидом, що вперше був виділений з жирової тканини щурів. Але у людини високий рівень експресії та секреції відзначено у кістковому мозку, периферичних мононуклеарних клітинах, легенях, плаценті та -клітинах підшлункової залози [15]. Вважається, що підвищення його секреції вказує на зменшення чутливості тканин до інсуліну. Однак результати клінічних досліджень щодо ролі резистину у розвитку інсулінорезистентності (ІР) є суперечливими. У деяких дослідженнях було задокументовано позитивний кореляційний зв’язок між рівнем резистину, надмірною масою тіла та ІР [16, 17], однак в інших дослідженнях такий зв’язок був відсутній [18].

Метою даного дослідження було з’ясувати особливості кореляційних зв’язків адипокінів лептину та резистину з показниками вуглеводного обміну та маркерами ІР у хворих на ЦД-2.

Матеріали і методи

Обстежені 102 хворі на ЦД-2 давністю від 1 до 9 років середнього ступеня тяжкості без тяжких діабетичних ускладнень, з яких до першої групи були включені хворі на ЦД-2 з підвищеною масою тіла (ІМТ > 25, n = 83), до другої групи — хворі на ЦД-2 з нормальною масою тіла (ІМТ < 25, n = 19). До контрольної групи були включені практично здорові люди (n = 20). Групи були рівноцінні за віком та статтю.

У хворих визначали такі показники: масу тіла та зріст з наступним розрахунком індексу маси тіла за формулою:

                                                   маса (кг)

                    ІМТ (кг/м²) =         ----------------------------------    .

                                                  зріст (м²)

Тип розподілу жирової тканини визначали як відношення окружності талії до окружності стегон (індекс ОТ/ОС).

Відповідно до мети нашої наукової роботи у хворих визначали такі показники: глюкоза сироватки, імунореактивний інсулін (ІРІ), глікозильований гемоглобін (HbA1c), адипокіни лептин та резистин. Вміст глюкози сироватки визначали глюкозооксидазним методом Сомоджи — Нельсона за стандартною методикою; ІРІ — імуноферментним методом за допомогою набору реактивів ELISA. Рівень HbA1c визначали кінетичним методом за допомогою набору реактивів DAC-Spectro Med. Вміст лептину визначали імуноферментним сендвіч-методом за допомогою набору реактивів ELISA, вміст резистину визначали імуноферментним сендвіч-методом за допомогою набору реактивів BioVendor. Індекс інсулінорезистентності HOMA-IR вираховували за формулою:

HOMA-IR = глюкоза сироватки (ммоль/мл) x інсулін (мкОд/мл)/22,5.

Кореляційний аналіз проводили між усіма досліджуваними показниками відповідно до закону їх розподілу. Вираховували коефіцієнт кореляції та його вірогідність (р), що відповідним чином позначалося в таблицях. Якщо коефіцієнт лінійної кореляції дорівнював 0, зв’язок вважався відсутнім, у діапазоні 0–0,3 — свідчив про слабку кореляцію, проміжок показника 0,3–0,7 характеризував зв’язок середньої сили, а інтервал 0,7–1,0 вказував на значну кореляційну взаємодію. Коефіцієнт кореляції оцінювали як вірогідний при р < 0,05.

Розрахунки та графічні побудови виконані на персональному комп’ютері Pentium^® Dual-Core CPU 2/10 GHz, 2,0 ГБ ОЗУ з використанням ліцензованої програми Statistica 6,0.

Під час клінічного дослідження дотримувалися передбачених у таких випадках заходів безпеки для здоров’я пацієнта, захисту його прав, людської гідності та морально-етичних норм відповідно до принципів Гельсінської декларації прав людини, Конвенції Ради Європи про права людини та біомедицини, відповідних законів України.

Результати дослідження та їх обговорення

Перевірка відповідності розподілу даних нормальному закону (критерій Шапіро — Уїлка) підтвердила цю відповідність в усіх трьох групах (при довірчій імовірності 95 %) для всіх показників, окрім ІМТ. Тому вірогідність відмінностей середніх значень показників у групах перевіряли методом однофакторного дисперсійного аналізу. Для показника ІМТ використовували непараметричний критерій Краскела — Уолліса.

Результати такого порівняння наведено в табл. 1.

Як видно з табл. 1, групи однорідні за віком. Можна також відзначити рівність середніх показників ІМТ, ОТ/ОС і резистину у другій і контрольній групах.

Вивчення кореляційних зв’язків між показниками проводилося відповідно до закону розподілу. Так, для показника ІМТ (закон розподілу ненормальний) використовувався коефіцієнт Спірмена. У табл. 2 наведено тільки значущі (р < 0,05) коефіцієнти кореляції.

Як ілюстрацію можна навести графіки розсіювання для показників лептину і резистину (рис. 1 і 2 відповідно).

Значущі (р < 0,05) кореляційні залежності між показниками з нормальним законом розподілу (коефіцієнт кореляції Пірсона) наведено в табл. 3.

З табл. 3 випливає, що ІРІ не може використовуватися у множинній регресії для резистину за критерієм мультиколінеарності, оскільки для резистину коефіцієнт кореляції понад 0,7.

Для аналізу зв’язків використовували модель множинної лінійної регресії. Застосовували кілька методів: стандартний з одночасним включенням усіх показників у модель, покроковий із включенням і покроковий з виключенням. Для показника «лептин» розглядали модель шматочно-лінійної моделі. При цьому використовували квазіньютонівський метод мінімізації помилки. Функцію втрат оцінювали за методом найменших квадратів. Однак адекватність моделі виявилася незадовільною. Тому розглядали ділянку тільки з ІМТ < 38 кг/м², що дозволило істотно поліпшити модель. У цьому випадку рівняння регресії мало такий вигляд:

«Лептин» = –16,1 + 0,34 «ІМТ» + 0,5«Імунореактивний інсулін» + 0,7«Резистин» – 0,36 «НОМА-IR» + 0,37«Глікозильований гемоглобін» + 0,066«Об’єм талії».

При цьому коефіцієнт детермінації, що показує частку пояснюваної моделлю дисперсії, рівний R² = 0,83, що відповідає дуже добрій адекватності моделі. Припущення про незалежність залишків перевіряли за зовнішнім виглядом залишків. Чисельну перевірку незалежності залишків проводили на основі тесту Durbin — Watson. У нашому випадку статистика Дарбіна — Уотсона дорівнює –0,16, що свідчить про незалежність залишків у моделі. Покроковий аналіз регресійної моделі показує значущість показників у множинній регресії в такому порядку: ІМТ (1), ІРІ (2), резистин (3), індекс HOMA (4), HbA1c (5), ОТ (6).

Графік розсіювання передбачених і спостережуваних значень лептину (рис. 3) також показує добру адекватність регресійної моделі.

У випадку прогнозування резистину була отримана менш добра модель, оскільки коефіцієнт детермінації становив R² = 0,64, що є задовільним показником. Рівняння регресії в цьому випадку має такий вигляд:

«Резистин» = 4,12 + 0,21«ІМТ» + 0,15«Глікозильований гемоглобін» + 0,03«Лептин».

Частка впливу показників у регресійній моделі в даному випадку відповідає: ІМТ (1), лептин (2), HbA1c (3). Перевірка залишків свідчить про їх незалежність і нормальність. Передбачені і спостережувані значення резистину (рис. 4) показують достатньо добру адекватність регресійної моделі.

Висновки

1. В обстежених хворих на ЦД-2 виявлений значущий вірогідний зв’язок між ІМТ і такими показниками, як лептин і резистин.

2. Зі збільшенням маси тіла вірогідно зростає рівень лептину, однак при ІМТ > 38 кг/м² рівень лептину має тенденцію до насичення.

3. Високозначущий кореляційний зв’язок між лептином і резистином вказує на зв’язок підвищеної маси тіла і запальних процесів, що дозволяє розглядати ожиріння як уповільнений запальний процес.

4. Високозначущий кореляційний зв’язок між резистином і імунореактивним інсуліном свідчить на користь того, що резистин, можливо, бере участь у розвитку інсулінорезистентності.