Международный эндокринологический журнал 2 (42) 2012

Вступ

Проблема поєднаної (коморбідної) патології є однією з найбільш актуальних для сучасної клінічної медицини. Вважають, що в теперішній час від 25 до 40 % усіх внутрішніх хвороб перебігає на тлі хронічних патологічних процесів в організмі, які суттєво впливають на патогенетичні ланки та клінічні прояви захворювань за типом синдрому взаємного обтяження [2]. Особливу увагу привертає поєднана патологія, яка включає хронічну хворобу нирок (ХХН), що зустрічається у 14,6 % населення віком понад 20 років, та цукровий діабет (ЦД), через значну поширеність та суттєві темпи росту захворюваності, що дало підстави ВООЗ ви-значити дану патологію як «глобальну неінфекційну епідемію» ХХІ сторіччя [3]. У розвинених європейських країнах поширеність ЦД становить 3–10 % у загальній популяції, переважно у вигляді ЦД 2-го типу [1, 6, 8].

Наявність ЦД спричиняє в організмі низку метаболічних порушень, у першу чергу вуглеводного обміну, а також білкового та ліпідного метаболізму з подальшими змінами імунного статусу. Це формує базис для частих загострень неспецифічних запальних процесів, зокрема верхніх сечовивідних шляхів, а саме пієлонефриту (ПН). Поширеність хронічного ПН за наявності ЦД становить 35 %, що у 7–8 разів вище, ніж у загальній популяції. Проте стан запального процесу в нирках має деякі особливості у хворих, які страждають від поєднання ЦД 2-го типу та хронічного ПН, тому що загострення хронічного ПН, поєднаного з ЦД, супроводжується низкою взаємопов’язаних порушень запального, дисметаболічного та імунного характеру [4, 5, 7].

Мета дослідження — вивчити стан запального процесу в нирках при загостренні хронічного ПН у хворих на ЦД 2-го типу.

Матеріал та методи дослідження

В умовах Луганської міської багатопрофільної лікарні № 5 було обстежено 166 хворих, які були розподілені на рандомізовані групи: групу хворих із коморбідною патологією (132 хворі), які страждали від загострення хронічного ПН, поєднаного з ЦД 2-го типу, віком 45–61 рік (середній вік 56,2 ± 4,8 року), які лікувалися в ендокринологічному відділенні Луганської міської багатопрофільної лікарні № 5 у 2008–2010 рр., та групу порівняння (34 хворі) із загостренням хронічного ПН без поєднаного ЦД 2-го типу віком 40–61 рік (середній вік 55,9 ± 5,8 року), які лікувалися в терапевтичному відділенні Луганської міської багатопрофільної лікарні № 5 у 2009 р. Для визначення референтних значень було обстежено 35 практично здорових осіб — донорів Луганської обласної станції переливання крові (група контролю) без ознак інфекційно-запальних змін сечовидільної системи віком 40–50 років. Зі спостереження було виключено хворих із ХХН вище ІІІ стадії, захворюваннями гломерулярного апарату, неопластичними процесами нирок, ЦД 1-го типу, діабетичною нефропатією, соматичними захворюваннями інших органів у стадії загострення.

Лікування хронічного ПН під час загострення здійснювали згідно з протоколом надання медичної допомоги хворим на пієлонефрит (№ 593, 2004) з урахуванням чутливості до антибактеріальних засобів, а саме: проводилась антибактеріальна терапія препаратом ломефлоксацин (ломадей), 1 таблетка (0,4 г) 1 раз на добу впродовж 10 діб поспіль чи цефтріаксон (лораксон або емсеф) 1,0 г внутрішньом’язово двічі на добу впродовж 10 діб поспіль. Ця схема лікування була прийнята як базисна. У зв’язку з декомпенсацією ЦД хворі одержували відповідну цукрознижувальну терапію згідно з протоколом «Надання медичної допомоги за спеціальністю «Ендокринологія» МОЗ України № 356 (2009 р.). За наявності ЦД 2-го типу в стадії субкомпенсації пацієнти отримували таблетований цукрознижувальний препарат гліквідон (глюренорм) у дозі 45–60 мг на добу в 3 прийоми під час їжі. При ЦД у стадії декомпенсації хворі були переведені на інсулінотерапію із середньою добовою дозою з розрахунку 0,7–0,8 ОД на 1 кг маси тіла.

Залежно від способу лікування обстежені групи з коморбідною патологією були розподілені на дві групи: основну, що включала 65 пацієнтів, базисне лікування яких доповнювалося призначенням комбінації канефрону Н по 50 крапель 3 рази на добу внутрішньо незалежно від прийому їжі та тіотриазоліну 2,5% розчину по 2,0 мл внутрішньом’язово 1 раз на добу, щоденно впродовж двох тижнів поспіль, прийом канефрону Н тривав до одного місяця амбулаторно, і групу зіставлення — 67 пацієнтів, які отримували лише базисну та цукрознижувальну терапію.

Окрім стандартних методів для визначення стану запального процесу проведено визначення концентрації фактора некрозу пухлин (TNF-a), інтерлейкінів (ІL-1bта ІL-10) у сироватці крові імуноферментним методом із використанням тест-систем «a-ФНО-ИФА-БЕСТ», «ИЛ-1b-ИФА-БЕСТ» та «ИЛ-10-ИФА-БЕСТ» виробництва ЗАТ «Вектор-Бест» (РФ) та оксиду азоту (NO) у крові хворих, висновок робили за сумарним вмістом нітратів та нітритів у сироватці крові, що визначався методом Грисса (у модифікації О.А. Орлової та співавт., 2001).

Математичну обробку отриманих даних проводили на персональному комп’ютері Core 2 Duo T5750 з використанням пакетів ліцензійних програм Microsoft Office 2003, Microsoft Excel та Statistica, розрахованих на статистичну обробку медичної інформації методом варіаційної статистики з підрахунком коефіцієнтів Стьюдента (t), Манна — Уїтні (U), Фішера (ф), кореляційний аналіз за Спірменом (r). За мінімальну межу вірогідності брали значення р < 0,05.

Результати дослідження та їх обговорення

Загостренню хронічного ПН у поєднанні з ЦД 2-го типу були притаманні певні особливості. Встановлено, що хронічний ПН у поєднанні з ЦД 2-го типу в більшості випадків відрізнявся мінімальною кількістю скарг та їх помірною або незначною інтенсивністю. Больовий синдром у хворих при загостренні хронічного ПН, поєднаного з ЦД 2-го типу, зустрічався в 1,8 раза рідше (р_ф < 0,05), ніж за відсутності ЦД. Так, тільки 61 хворий із коморбідною патологією (46,2 %) відчував постійний незначний ниючий біль у поперековій ділянці, 22 хворі (16,7 %) визначали наявність дискомфорту в ділянці попереку, у той же час 49 хворих (37,1%) не спостерігали ніяких неприємних відчуттів, тому не мали відповідних скарг. Проте синдром інтоксикації (переважно у вигляді загальної слабкості, підвищеної стомлюваності, астенії, дифузного головного болю) був виявлений у переважної більшості хворих із коморбідною патологією — 129 осіб (97,7 %), однак підвищення температури тіла до фебрильних значень спостерігалося у 29 хворих (22 %), незначний лейкоцитоз та зсув лейкоцитарної формули вліво — тільки в 32 випадках (24,2 %), а підвищення швидкості зсідання еритроцитів (ШЗЕ) — у 39 хворих (29,5 %), на відміну від пацієнтів із загостренням ПН за відсутності ЦД, серед яких чітко виражений синдром інтоксикації виявлявся у 26 хворих (76,4 %) та у 19 осіб (55,9 %) супроводжувався фебрильною температурою тіла (р_ф < 0,05), зсувом лейкоцитарної формули вліво у 18 хворих (53 %), підвищенням ШЗЕ у 21 пацієнта (61,8 %). Клінічна картина загострення хронічного ПН, поєднаного з ЦД 2-го типу, супроводжувалась вираженим сечовим синдромом. Лейкоцитурія спостерігалась в усіх обстежених хворих за даними загального аналізу сечі і при поєднанні хронічного ПН із ЦД 2-го типу, і без ЦД, за аналізом сечі за Нечипоренком патологічна лейкоцитурія була виявлена у 118 хворих із коморбідною патологією (89,4 %) та у 32 хворих (94,1 %) групи порівняння (р_ф < 0,05). Дещо частіше виявлялася протеїнурія у хворих групи з коморбідною патологією: наявність білка до 1 г/л реєструвалася у 73 хворих цієї групи (55,3 %) і 18 пацієнтів (52,9 %) групи порівняння (р_ф a 0,05); протеїнурія понад 1 г/л — у 9 хворих групи з коморбідною патологією (6,8 %) та у 2 пацієнтів (5,9 %) групи порівняння (р_ф  0,05). Бактеріурія (з кількістю КУО понад 10⁵ в 1 мл сечі): відсутність росту — в 11 хворих групи з коморбідною патологією (8,3 %) та у трьох пацієнтів (8,8 %) групи порівняння (р_ф > 0,05), при цьому в групі з коморбідною патологією значно частіше виявлялася Candida alb. — у 44 хворих (33,3 %), на відміну від групи порівняння, де вона спостерігалася лише у двох осіб (5,9 %), що, на нашу думку, пов’язано зі зниженням захисних систем організму при наявності ЦД. До того ж у хворих групи з коморбідною патологією реєструвалась глюкозурія 76 осіб (57,6 %), а в 21 пацієнта (15,9 %) у сечі був виявлений ацетон (+) або (++), що вказувало на наявність кетозу.

Дизуричні розлади, які спостерігалися у вигляді полакіурії (до 10–15 разів на добу), ніктурії, поєднаної з поліурією, відчуття неспорожненого сечового міхура та ішурії, були наявні в обох групах хворих, проте при поєднаній патології в 5,6 раза (р_ф < 0,01) переважала ніктурія, що виявлялася у 48 хворих (36,4 %), та у 2,2 раза частіше (р_ф < 0,05) відмічалася полакіурія, що виявлялася в 62 пацієнтів (47 %) із поєднаною патологією при порівнянні з хворими з відсутністю ЦД.

Виявлені мінімальні ознаки дисфункції нирок у хворих обох груп, проте ХХН ІІ–ІІІ стадії спостерігалась лише в 16 хворих (12,1 %) групи з коморбідною патологією та у 8 пацієнтів (23,5 %) групи порівняння (р_ф < 0,05). При розрахунках за формулою MDRD рівень ШКФ становив у хворих із поєднаною патологією 73,14 ± 19,62 мл/хв/1,73 м², а в групі порівняння — 62,76 ± 20,35 мл/хв/1,73 м² (р_t > 0,05).

В обох групах хворих при проведенні УЗД зареєстровано зміни у чашково-мисковій системі, зокрема наявність ектазії та деформації структур, крім того, виявлялися ознаки сечокам’яної хвороби та дисметаболічної нефропатії: у групі з коморбідною патологією — у 46 хворих (34,8 %), у групі порівняння — у 6 осіб (17,6 %) (р_ф < 0,01), що, можливо, пов’язано з метаболічними порушеннями у хворих із поєднаною патологією.

Крім того, у більшості пацієнтів із загостренням хронічного ПН, поєднаного з ЦД 2-го типу, реєструвалась декомпенсація або субкомпенсація ЦД 2-го типу, що підтверджувалось підвищенням рівня глікемії натще до 8,7 ± 0,9 ммоль/л (р_t < 0,05), постпрандіальної — до 15,9 ± 2,4 ммоль/л (р_t < 0,05), рівнем глікозильованого гемоглобіну (НbА1с) — 7,80 ± 0,32 % (р_t < 0,05) за наявності глюкозурії у 118 хворих (89,4 %) (р_ф < 0,01) і мінімальної ацетонурії у 21 хворого (15,9 %) (р_ф < 0,01).

У хворих обох груп було відзначено суттєве підвищення концентрації у крові TNF-a та ІL-1b та помірне збільшення рівня ІL-10. Так, у групі з коморбідною патологією TNF-a перевищував норму в 2,86 раза (р_t < 0,01) і становив у середньому 6,270 ± 0,065 пг/мл, а в групі порівняння — в 3,2 раза (р_t < 0,01) і становив у середньому 7,06 ± 0,18 пг/мл. Рівень ІL-1b був збільшений відносно значень референтної норми в групі з коморбідною патологією в 5,28 раза (р_t < 0,01) і в середньому склав 30,73 ± 0,62 пг/мл, а в групі порівняння — в 6,1 раза, у середньому 35,26 ± 1,23 пг/мл (р_t < 0,01). Вміст ІL-10 також був збільшений відносно референтних значень: у групі з коморбідною патологією — в 1,3 раза (р_t < 0,05), у середньому становив 23,6 ± 3,3 пг/мл, а в групі порівняння — вдвічі, у середньому 35,8 ± 3,1 пг/мл (р_t < 0,01). Коефіцієнти, які відображають співвідношення у крові вмісту ЦК із прозапальною та протизапальною активністю, були підвищеними в групі з коморбідною патологією: ІL-1b/ІL-10 — в 4,06 раза, TNF-a/ІL-10 — у 2,25 раза, а в групі порівняння ІL-1b/ІL-10 — у 2,8 раза, TNF-a/ІL-10 — в 1,67 раза. Отже, у хворих із коморбідною патологією відмічається більш суттєве переважання прозапальних властивостей крові над протизапальними, що корелює з невираженістю температурної реакції і тенденцією до превалювання нормальних показників ШЗЕ і кількості лейкоцитів та пов’язано з пригніченням імунної реактивності.

При проведенні кореляційного аналізу у хворих групи з коморбідною патологією між рівнем глікемії (як маркера компенсації ЦД) та вмістом ІL-1b (як маркера запального процесу в нирках) виявлено вірогідну пряму кореляційну залежність високого ступеня (r = +0,85, р = 0,37) та дуже слабкого ступеня (r = +0,045, р = 0,34) у хворих групи порівняння, яка вказує на взаємозв’язок між загостренням хронічного ПН та декомпенсацією ЦД 2-го типу, що підтверджує наявність синдрому взаємообтяження.

В обох групах пацієнтів уміст метаболітів NO перевищував норму (р_t < 0,05). Так, у сироватці крові хворих із поєднаною патологією вміст NO₂ у середньому становив 7,45 ± 0,09 мкг/мл, NO₃ — 11,37 ± 0,08 мкг/мл, що вірогідно перевищувало показники контрольної групи у 1,84 раза (р_t < 0,05) та у 2,15 раза (р_t < 0,05) відповідно. У групі із загостренням хронічного ПН без ЦД кількість NO₂ становила в середньому 8,98 ± 0,10 мкг/мл, NO₃ — 12,18 ± 0,10 мкг/мл, що вірогідно перевищує показники контрольної групи відповідно в 2,21 та 2,30 раза. Водночас у групі хворих із відсутністю ЦД середня кількість NO була вищою в 1,20 раза (р_t < 0,05), ніж у хворих із поєднанням хронічного ПН та ЦД 2-го типу. Отримані дані показують зниження активності запалення у хворих із коморбідною патологією, що, у свою чергу, вказує на перевантаженість системи імунного захисту і, як наслідок, недосконалість імунної відповіді, яка, можливо, пов’язана з метаболічними розладами у хворих із поєднанням ЦД та ПН.

Після закінчення курсу стаціонарного лікування відзначено, що у всіх хворих спостерігалася позитивна динаміка. І в основній, і в групі порівняння суттєво покращилось самопочуття, нівелювався больовий синдром, були практично ліквідовані інтоксикаційний, дизуричний, сечовий синдроми, а також істотно змінився стан активності запального процесу, метаболічних та імунних розладів. При цьому в групі хворих, яка отримувала лікування за допомогою розробленого способу, повністю ліквідувався больовий (р_ф > 0,05) та інтоксикаційний синдроми (р_ф < 0,05), значно зменшилась кількість хворих із проявами дизуричних явищ — до 5 осіб (3,6 %) (р_ф > 0,05).

Одночасно на фоні лікування спостерігалася позитивна динаміка в клінічному аналізі крові — у всіх хворих були відсутні лейкоцитоз та підвищення ШЗЕ (р_ф  0,05). Щодо змін сечового синдрому в результаті отриманої терапії, то у хворих основної групи лейкоцитурія, за даними загального аналізу сечі, реєструвалася тільки у 22,2 % у вигляді незначної лейкоцитурії на відміну від групи зіставлення (р_ф < 0,05), де лейкоцитурія зберігалась у 39,2 % хворих (в аналізі за Нечипоренком патологічна лейкоцитурія була відсутня в обох групах хворих). Добова протеїнурія до 1 г/л виявлялась у 5,8 % хворих основної групи (р_ф > 0,05) та у 5,1 % (р_ф > 0,05) групи зіставлення, проте кількість хворих із протеїнурією понад 1 г/л в основній групі була вірогідно меншою: 2,2 та 0,7 % відповідно (р_ф < 0,05). Бактеріурія за даними загального аналізу сечі у хворих основної групи не визначалася на відміну від групи порівняння, у якій бактеріурія реєструвалась у 1,5 % (р_ф < 0,05) хворих; за даними бактеріологічного дослідження сечі ріст колоній у хворих основної групи зустрічався в 1,6 раза рідше і становив 11,8 % (р_ф < 0,05).

Простежувалась також тенденція до покращення вуглеводного обміну. Відмічалась позитивна динаміка глікемії натще та постпрандіальної глікемії, ліквідовано глюкозурію та кетонурію.

Аналіз динаміки прозапальних цитокінів на фоні проведеного лікування хворих обох груп свідчить про вірогідне зниження концентрації TNF-a та ІL-1b, переважно в групі хворих, яка отримувала терапію з додатковим призначенням канефрону Н та тіотриазоліну. Так, в основній групі концентрація TNF-a знизилась у 2,4 раза і становила 2,62 ± 0,13 пг/мл (р_t < 0,05), але перевищувала значення референтної норми в 1,2 раза (р_t < 0,05), а в групі порівняння концентрація TNF-a знизилась лише в 1,65 раза і становила в середньому 4,30 ± 0,25 пг/мл (р_t < 0,05), але була в 1,91 раза вищою за референтну норму. Показники кількості ІL-1b в основній групі знизились у 4 рази і становили 7,10 ± 0,36 пг/мл (р_t < 0,05), але перевищували контроль в 1,2 раза (р_t < 0,05), а в групі порівняння — у 2,8 раза і складали в середньому 11,65 ± 0,60 пг/мл (р_t < 0,05), але перевищували контроль вдвічі. Концентрація TNF-a у хворих основної групи знизилась відносно початкового рівня в 1,50 раза більше, ніж у хворих групи зіставлення (р_u < 0,05), а ІL-1b — в 1,4 раза (р_u < 0,05). Концентрація ІL-10 у хворих основної групи підвищилась на 2 % і становила 24,22 ± 1,70 пг/мл (р_t < 0,05), а в групі зіставлення концентрація ІL-10 знизилась на 20,7 % і складала в середньому 19,30 ± 1,90 пг/мл (р_t < 0,05).

При повторному проведенні імунологічного обстеження після завершення лікування було встановлено, що в основній групі, яка додатково до загальноприйнятної терапії отримувала комбінацію канефрону Н та тіотриазоліну, мала місце чітка позитивна динаміка проаналізованих показників цитокінового профілю крові (ЦПК), що характеризувалася зниженням концентрації прозапальних ЦК (ІL-1b та TNF-a) на фоні помірного зменшення вмісту протизапального ЦК (ІL-10), у зв’язку з чим коефіцієнти ІL-1b/ІL-10 та TNF-a/ІL-10 зменшувалися до верхньої межі норми. Зниження індексів ІL-1b/ІL-10 та TNF-a/ІL-10 свідчило про нормалізацію співвідношення між прозапальними та протизапальними ЦК у основній групі хворих. Коефіцієнт ІL-1b/ІL-10 в осіб групи зіставлення на момент завершення лікування був в 1,78 раза (р_t < 0,05) та TNF-a/ІL-10 — в 1,83 раза вище за норму (р_t < 0,05). Отже, після завершення курсу лікування за допомогою комбінації канефрону Н та тіотриазоліну в основній групі відмічається практично повна нормалізація ЦПК.

Динаміка метаболітів NO, за результатами проведення досліджень, в обох групах хворих після завершення лікування виявила вірогідне зменшення концентрації як NO₂, так і NO₃, при цьому кінцеві значення в основній групі свідчать про більш позитивний вплив запропонованого лікування на дані параметри, тобто в основній групі відбулося зниження концентрації NO₂– у 1,6 раза (р_u < 0,05), складаючи в середньому 4,86 ± 0,12 мкг/мл, і NO₃ — у 1,8 раза (р_u < 0,05), складаючи в середньому  6,45 ± 0,13 мкг/мл, а також зазначені результати максимально наблизились до норми порівняно з результатами групи порівняння (р_u < 0,05).

Таким чином, встановлено, що стан запального процесу в нирках при загостренні хронічного ПН у хворих на ЦД 2-го типу має істотні відмінності від загострення ПН у хворих без ЦД, що необхідно враховувати при призначенні лікування цій категорії пацієнтів.

Висновки

1. Стан запального процесу у хворих на загострення хронічного ПН, поєднаного з ЦД 2-го типу, супрово-джувався зростанням вмісту прозапальних ЦК у крові (рівень TNF-a перевищував норму в 2,9 раза, концентрація ІL-1b — в 5,3 раза, рівень ІL-10 — в 1,3 раза) та концентрації метаболітів оксиду азоту (рівень NO₂ перевищував референтні значення в 1,9 раза, рівень NO₃ — у 2,2 раза). Коефіцієнти, які відображають співвідношення ЦК у крові з прозапальною та протизапальною активністю, були більш підвищеними в групі з коморбідною патологією, що вказує на суттєве переважання прозапальних властивостей крові над протизапальними.

2. Визначено вірогідну пряму кореляційну залежність високого ступеня (r = +0,85, р = 0,37) у пацієнтів із поєднаною патологією між рівнем глікемії (як маркера ступеня компенсації ЦД) та ІL-1b (як маркера запального процесу в нирках), яка вказує на взаємозв’язок між загостренням хронічного ПН та декомпенсацією ЦД 2-го типу, що підтверджує наявність в таких хворих синдрому взаємообтяження.

3. Використання комбінації канефрону Н та тіотриазоліну у комплексній терапії хворих при загостренні хронічного ПН у поєднанні з ЦД 2-го типу сприяло нівелюванню клінічних розладів. Водночас спостерігалось вірогідне зменшення вмісту у крові прозапальних ЦК (TNF-a, ІL-1b) та підвищення протизапального ЦК (ІL-10), метаболітів NO та досягнення компенсації ЦД 2-го типу (зменшення глікемії натще та постпрандіальної глікемії, ліквідації глюкозурії та ацетонурії).