Международный эндокринологический журнал 2 (42) 2012

Вступ

Лікування ускладнень цукрового діабету (ЦД), особливо периферичної ангіопатії, потребує багатократного призначення препаратів, що впливають на реологію крові, прохідність судин тощо. Тому вивчення ефективності повторного призначення препарату спричинене саме практичними потребами.

У розвитку діабетичної ангіопатії нижніх кінцівок бере участь каскад патологічних процесів: регіонарний ангіоспазм, патологічні зміни реологічних властивостей крові, збільшення її в’язкості, гіперліпідемія, гіперфібриногенемія, патологічна агрегація тромбоцитів. Усі вони сприяють прогресуванню ішемії, розладів периферичного кровообігу та розвитку гнійно-некротичних ускладнень.

Діабетична полінейропатія є найбільш раннім і найчастішим ускладненням ЦД і разом з ангіопатією нижніх кінцівок, пошкодженням цілісності шкіри та м’яких тканин, кісток і суглобів призводить до розвитку синдрому діабетичної стопи (СДС) — формування виразкових дефектів, кістково-суглобових уражень і гнійно-некротичних процесів. Понад 50 % хворих на ЦД мають діабетичну полінейропатію, факторами ризику розвитку якої є тривалість і тип діабету, частота і тривалість гіперглікемії, наявність проблем із мікроциркуляцією, ожиріння, малорухливий спосіб життя, надмірне вживання жирів і вуглеводів, алкогольна інтоксикація, куріння, генетична схильність [4].

Принципи комплексної терапії СДС визначаються етіологією та патогенезом. Головною умовою профілактики та успішного лікування ускладнень є компенсація гіперглікемії. Поруч із цим сучасною тенденцією є включення до комплексної терапії ЦД не лише ефективних цукрознижувальних засобів, але й препаратів, що зменшують оксидативний стрес, інсулінорезистентність і гіпоксію, поліпшують реологічні властивості крові, мають фібринолітичну активність, забезпечують організм необхідними мікроелементами, амінокислотами, гліколіпідами [6, 8, 9, 11]. До таких засобів належить Актовегін [10]. Актовегін впливає на процеси внутрішньоклітинного метаболізму. Під дією Актовегіну поліпшуються транспорт глюкози та поглинання тканинами кисню, що призводить до активації процесів аеробного окислення та збільшення енергетичного потенціалу клітини. У клітинах підвищується обмін фосфатів, збільшується лізосомальна активність, прискорюється синтез вуглеводів і білків, зростає надходження калію, внаслідок чого активуються калій-залежні ферменти, прискорюється розпад продуктів ­анаеробного гліколізу. Актовегін справляє інсуліноподібну дію, але не впливає на рецептори інсуліну у клітинах. Активується ліполіз за рахунок модуляції внутрішньої активності носіїв глюкози. Крім того, Актовегін сприяє відновленню кровопостачання у зоні ішемії, що пов’язано з прискоренням васкуляризації та розвитком колатерального кровообігу, зменшенням вторинної негативної дії кисневої недостатності на стінку судин, надто на ендотелій. За умов гіпоксії тканин цей препарат сприяє відновленню капілярної сітки за рахунок новоутворених судин [7]. Після введення Актовегіну активується місцевий фібриноліз, підвищуються лужні резерви крові, внаслідок чого зменшується її щільність. Крім того, Актовегін стимулює еритропоез, транспортну функцію еритроцитів, сприяє збільшенню тривалості їх життя.

Матеріал і методи

До дослідження загалом було залучено 50 пацієнтів, хворих на ЦД 2-го типу. Базове лікування в усіх складалося з нормалізації рівня глюкози у крові — 29 хворих в усіх групах отримували інсулін відповідно до призначень ендокринологів, інші — пероральні цукрознижувальні препарати. Дослідна група (39 пацієнтів) як патогенетичну терапію повторно отримувала Актовегін (через 8–13 міс. після першого призначення), група конт-ролю (КГ), 11 пацієнтів, — базове лікування без застосування Актовегіну. Усі пацієнти були стратифіковані відповідно до класифікації PEDIS [5], а саме за рівнем парціального тиску кисню у тканинах нижніх кінцівок. Пацієнти групи контролю не мали ознак критичної ішемії: парціальний тиск кисню у тканинах нижньої кінцівки (ТсРО₂) у них був у межах 28–39 мм рт.ст., середній показник становив 34,2 ± 3,7 мм рт.ст. У першій групі дослідження (1ГД) було 39 пацієнтів, у яких вивчали ефективність Актовегіну після первинного призначення, з ознаками ішемії, проте без її критичних показників. ТсРО₂ у них був у межах 27–42 мм рт.ст. (35,21 ± 7,10 мм рт.ст.), середній вік — 53,8 ± 7,49 року. Середня тривалість після виявлення ЦД становила у контрольній групі 6,89 ± 3,44 року, у 1ГД — 6,45 ± 3,57 року; рівень глікованого гемоглобіну (HbA1c) у пацієнтів контрольної групи — 9,20 ± 2,89 %, 1ГД — 9,01 ± 2,96 %. Парціальний тиск кисню у тканинах нижніх кінцівок ви-значали на 8-му, 20-ту, 45-ту добу лікування та через 10 і 20 днів після повторного введення. Друга група дослідження (2ГД) — це ті ж самі хворі, яким було призначено повторний курс Актовегіну через 8–13 міс. Проте ТсРО₂ у них був у межах 24–48 мм рт.ст. (33,33 ± 9,30 мм рт.ст.), рівень HbA1c у пацієнтів 2-ї контрольної групи — 8,87 ± 3,01 %.

Розподіл пацієнтів на підгрупи за класифікацією PEDIS наведено в табл. 1. Розмір виразки визначали за цифровою методикою за запатентованою програмою, з використанням цифрової фотокамери. У нашому варіанті Е1 — розмір виразки до 2 см, Е2 — до 4 см, Е3 — більшого розміру.

Звертає на себе увагу той факт, що в табл. 1 у 2ГД 23 пацієнти. Це пояснюється тим, що тільки у них був виразковий дефект, у 16 хворих — виразки загоїлись на момент повторного введення Актовегіну.

Слід зазначити, що до дослідження не включали пацієнтів з ознаками генералізації інфекційного процесу. Практично в усіх хворих спостерігалися ті або інші ознаки нейропатії. Дослідні групи були порівнянними з контрольною як за віком пацієнтів, рівнем компенсації ЦД, так і за тривалістю і стадійністю процесу.

Черезшкірне визначення парціального тиску кисню в тканинах нижньої кінцівки проводили на апараті ТСМ 400 виробництва датської фірми «Радіометр» за стандартними методиками.

Пацієнтам як контрольної, так і дослідних груп було призначено низькомолекулярні гепарини. 9 пацієнтів із КГ, 25 пацієнтів із ГД отримували антибіотики через наявність інфекційного процесу у виразці. Топічне (місцеве) лікування проводили усім хворим, і полягало воно в етапній некректомії, дренуванні рани та застосуванні протимікробних засобів (немісцева антибіотикотерапія).

Хворим із ГД призначали Актовегін за схемою: внутрішньовенно краплинно 2000 мг 1 раз на день протягом 12 днів із подальшим пероральним прийманням Актовегіну 200 мг (1 таблетка) тричі на день до 45 днів.

Результати та їх обговорення

Результати лікування оцінювали шляхом визначення динаміки парціального тиску кисню у тканинах нижніх кінцівок. Поруч із цим спостерігали динаміку загоєння виразки та лікування інфекційного процесу та визначали можливу непереносимість препарату. 

Важливим є той факт, що на момент повторного введення Актовегіну у 16 пацієнтів були відсутні виразки. Проте і ця цифра потребує пояснення — після першого курсу лікування Актовегіном ми спостерігали загоєння у 19 пацієнтів (48 %), ще у 7 (18 %) спостерігалась активна епітелізація. Таким чином, практичне загоєння відмічалось у 66 % випадків. Перед початком повторного курсу у 6 з 7 хворих з активною епітелізацією на кінець першого курсу лікування не виявлено виразок. З 19 хворих, у яких після першого курсу спостерігалось загоєння, у чотирьох хворих виникли виразки на старому місці, у трьох — нові виразки, у двох випадках — на контралатеральній кінцівці. У 10 хворих із цієї когорти виразок не спостерігалось.

У групі контролю початковий рівень ТсРО₂ становив 35,70 ± 4,31 мм рт.ст. Проте після призначення патогенетичного лікування вже через 8 днів ТсРО₂ зріс до 38,53 ± 5,32 мм рт.ст. Через 20 днів після початку лікування середнє значення парціального тиску було 39,77 ± 8,22 мм рт.ст. У цей проміжок часу практично в усіх хворих було ліквідовано гнійне запалення виразки і спостерігалося її поступове загоєння. Через 45 днів ТсРО₂ у хворих був 38,36 ± 7,43 мм рт.ст. Через 3 місяці ТсРО₂ знизився до 33,67 ± 6,67 мм рт.ст., в одного хворого виник новий виразковий дефект. В одного хворого зафіксоване загоєння, у двох — активна епітелізація. У двох хворих, незважаючи на суб’єктивне покращення, виразки «застигли».

У першій дослідній групі (після першого курсу лікування) показники ТсРО₂ змінювалися найбільш однорідно: після 8 днів лікування рівень ТсРО₂ зріс із 35,58 ± 6,91 мм рт.ст. до 46,77 ± 5,58 мм рт.ст. Середні показники через 20 і 45 днів були 42,37 ± 6,22 мм рт.ст. і 41,85 ± 7,96 мм рт.ст. відповідно (на 45-й день лікування було обстежено 14 пацієнтів). У всіх хворих спостерігався позитивний ефект лікування — відзначено стійку динаміку загоєння виразок із нормалізацією загального стану кінцівки: зникнення набряку, нормалізація кольору та вологості, відчуття потепління тощо. На 45-й день у 16 хворих виразки загоїлись, в інших — активно епітелізувалися. Через 3 місяці після початку лікування середній рівень ТсРО₂ становив 38,75 ± 5,43 мм рт.ст., що було порівнянним із показником перед початком лікування, проте повне загоєння відбулося у 19 випадках, в інших 7 — активна епітелізація. Жодних нових виразок на нижніх кінцівках у хворих не було зафіксовано. Через 6 місяців середній рівень ТсРО₂ становив 34,36 ± 7,21 мм рт.ст. В одного хворого розвинулася повторна виразка на старому місці, в одного — поверхневий дефект на контралатеральній стопі, який мав перетворитися на виразку, але цьому запобігли.

У другій дослідній групі (після другого курсу лікування) показники ТсРО₂ були аналогічні за динамікою, як і при першому призначенні препарату. Тобто показники з 36,28 ± 5,23 мм рт.ст. зросли після 8 днів лікування до 47,11 ± 6,21 мм рт.ст. Середні показники через 20 і 45 днів становили 44,12 ± 5,96 мм рт.ст. і 39,23 ± 8,13 мм рт.ст. відповідно. Жодних нових виразок у хворих не виникло. Через 3 місяці після початку повторного лікування середній рівень ТсРО₂ становив 36,87 ± 8,13 мм рт.ст. у 23 хворих із виразками, загоєння на 45-й день спостерігалось у 8 (35 %), активна епітелізація — у 6 (26 %) хворих. Тобто якщо враховувати, що стійке загоєння після першого курсу лікування спостерігалось у 19 (49 %) пацієнтів, то подальше загоєння після другого курсу та активна епітелізація складає позитивний ефект у 33 пацієнтів (84,6 %). Отримані результати свідчать про необхідність підбору схеми лікування пацієнтів із СДС відповідно до його стадії. Незважаючи на незначне, на перший погляд, зростання парціального тиску кисню у тканинах нижньої кінцівки, спостерігалися суттєве суб’єктивне поліпшення стану та позитивний ефект у вигляді помірно швидкого загоєння виразки. Зазначені дані є результатом як покращення засвоєння кисню тканинами нижніх кінцівок, так і впливу Актовегіну на нейропатію. Це проявлялося відновленням кровопостачання в зоні ішемії, що пов’язано з прискоренням васкуляризації та розвитком колатерального кровообігу, зменшенням вторинної негативної дії кисневої недостатності на стінку судин, надто на ендотелій. За умов гіпоксії тканин Актовегін, можливо, сприяє відновленню капілярної сітки за рахунок стимуляції новоутворення судин. Як уже зазначалося, після введення препарату активується місцевий фібриноліз, підвищуються лужні резерви крові, внаслідок чого зменшується її щільність. З цим фактом, мабуть, пов’язаний пролонгований ефект щодо загоєння виразок. Незважаючи на відсутність вірогідної різниці у парціальному тиску через 6 міс., спостерігається ефективне загоєння ран і виражене вірогідне зменшення частоти рецидивів виразкових процесів.

Жодних проявів гіперчутливості до препарату серед пацієнтів не було зафіксовано.

Висновки

1. Лікування Актовегіном показало свою ефективність у хворих із синдромом діабетичної стопи із некритичною ішемією нижніх кінцівок: вірогідно збільшився парціальний тиск кисню у тканинах нижніх кінцівок як при першому, так і при другому курсі лікування: з 35,7 ± 4,31 мм рт.ст. до 39,77 ± 8,22 мм рт.ст. у групі контролю; з 35,58 ± ± 6,91 мм рт.ст. до 42,37 ± 6,22 мм рт.ст. після першого курсу лікування та з 36,28 ± 5,23 мм рт.ст. до 47,11 ± 6,21 мм рт.ст. після другого курсу, що, у свою чергу, призвело до швидшого загоєння виразок порівняно з групою контролю.

2. Повторний курс Актовегіну значно збільшив кількість загоєних виразок у пацієнтів (після першого курсу стійке загоєння спостерігалось у 19 (48,7 %) хворих, після другого курсу виразки загоїлись ще у 8 хворих, а активна епітелізація була у 6 хворих, тобто 27 (69,2 %) хворих були вилікувані від виразки, а у 15,4 % хворих відбувалось активне загоєння, таким чином, ефект повторного курсу стосовно загоєння становить 84,6 %.

3. Навіть після зменшення рівня парціального тиску кисню у тканинах у групі, де застосовувався Актовегін, зберігався його позитивний ефект щодо загоєння рани із меншою кількістю рецидивів.